Gyógyszermellékhatások Gyógyszerinterakciók

Átírás

1 Gyógyszermellékhatások Gyógyszerinterakciók Hunyady Béla Somogy Megyei Kaposi Mór Oktató Kórház, Kaposvár Pécsi Tudományegyetem, Pécs

2 GYÓGYSZERMELLÉKHATÁSOK

3 Nemkívánatos gyógyszerhatás Adverse Drug Reaction (ADR) Nem szándékosan előidézett káros gyógyszerválasz, amely egy betegség megelőzésére, diagnózisára, kezelésére vagy az élettani funkciók módosítására használt gyógyszer vagy gyógyszerek szokásos gyógyszeradagolásakor lép fel. Gyógyszermellékhatás Side Effect Nem szándékosan előidézett káros, előnyös vagy közömbös gyógyszerválasz, amely egy betegség megelőzésére, diagnózisára, kezelésére vagy az élettani funkciók módosítására használt gyógyszer vagy gyógyszerek szokásos gyógyszeradagolásakor lép fel.

4 Nemkívánatos esemény klinikai vizsgálatban Adverse Event (AE) Bármely orvosilag kedvezőtlen jelenség, amely olyan betegen vagy vizsgált személyen jelentkezik, aki vizsgálati készítményt vagy gyógyszert kapott, és amely nem áll feltétlenül okozati összefüggésben a kezeléssel. Nemkívánatos esemény lehet tehát minden kedvezőtlen, nem szándékosan előidézett jel (beleértve a normálistól eltérő laboratóriumi eredményeket), tünet vagy betegség, amely a gyógyszer (vizsgálati készítmény) alkalmazásával időben egybeesik, függetlenül attól, hogy a gyógyszer (vizsgálati készítmény) okozta-e. o Halált okoz o Az életet veszélyezteti Súlyos/Serious AE (SAE) o Kórházi bennfekvéses kezelést tesz szükségessé vagy a már folyamatban lévő kórházi bennfekvés meghosszabbodásához vezet o Tartós vagy jelentős rokkantságot/munkaképtelenséget okoz o Fejlődési/veleszületett rendellenességet okoz

5 ADR lehetséges következményei o Gyógyszeradás felfüggesztése o Gyógyszerelés módosítása (mennyiségi és/vagy minőségi) o Kórházi felvétel o Kórházi tartózkodás meghosszabbodása o Kiegészítő vizsgálat/kezelés szükséges o Hátráltatja a diagnózist o Hátráltatja a gyógyulást o Átmeneti vagy tartós egészségkárosodást, rokkantságot vagy halált okoz o Költségforrás

6 Gyógyszermellékhatások kimenetele

7 Gyógyszermellékhatások kimenetele Pulmonológiában használt vegyület nem kívánt mellékhatásának eredménye

8 ADR osztályozása o Dózisfüggő mellékhatás: ismert kedvezőtlen gyógyszerhatás terápiás dózistartományban toxicitás: ismert kedvezőtlen gyógyszerhatás a terápiást meghaladó dózistartományban o Nem-dózisfüggő allergia: megelőző expozíció alapján antigénként azonosított gyógyszermolekulával szembeni immunválasz idiosyncrasia: megjósolhatatlan, a gyógyszer farmakológiai hatásától független kóros szervezeti válaszreakció o ADR támadáspontja Más (hepatotoxitás), vese (nephrotoxicitás), intestinum, bőr, stb. o Súlyossági fokozatok Enyhe, közepesen súlyos, súlyos

9 AE osztályozása Súlyosság o Enyhe o Közepesen súlyos o Súlyos Ok-okozati összefüggés vizsgálati készítménnyel/gyógyszerrel o Kizárható o Nem valószínű o Lehetséges o Valószínű o Bizonyítható

10 ADR (TOXICITÁS) Gyógyszer Fázis I. (P450 CYP) Reaktív metabolit (Alacsony mennyiség) Immun reakció Fehérje Ürülés (Magas mennyiség) Fázis I. (P450 CYP) vagy Fázis II. (conjug.) Nagy méretű kovalens kötés GSH Direkt toxicitás

11 Gyógyszertoxicitás o 4-8. vezető halálok (USA: évente kb haláleset) o Kórházi felvételek 5-10%-ának oka USA: évente sürgősségi ellátást igénylő ADR, 2/3 része túldozírozás o Gyakorisága emelkedik: életkorral:» teljes populáció: 10%» évesek: 15%» 70. év fölöttiek: 20% egyidejűleg szedett gyógyszerek számával:» 1-5 gyógyszer: 4%» 6-10 gyógyszer: 10%» gyógyszer: 30% o Magyarország: nincsenek reprezentatív adatok (aluljelentés)

12 GYÓGYSZERINTERAKCIÓK

13 Gyógyszer-interakció Drug-drug interaction (DDI) Két szer együttes adásakor az egyik befolyásolja a másik hatását.

14 DDI gyakorisága o Harvard Medical Practice Study: ADR 8%-a DDI következménye o US Community Pharmacy Study: betegeknél 4.1% DDI o Australian Study: kórházi kezelést igénylő ADR 4.4%-a DDI DDI típusai o Farmakokinetika interakció Felszívódás (abszorpció) Eloszlás (distribució) Metabolizmus Exkréció o Farmakodinámiás interakció Azonos receptoron ható szerek Hasonló hatást/mellékhatást okozó szerek

15 DDI kockázati tényezői o Sokféle gyógyszer együttes rendelése (polipragmázia) o Több felíró orvos o Több gyógyszertárban vásárolt/kiváltott gyógyszer o Genetikai sajátságok o Veszélyeztetett csoportok Nők, idősek, túlsúlyosok, alultápláltak, kritikus állapotú betegek, transzplantáltak o Farmakokinetikát befolyásoló betegségek Májműködés-zavar, veseműködés-zavar o Alacsony terápiás indexű gyógyszerek cyclosporin, digoxin, inzulin, lithium, antidepresszánsok, warfarin, kumarin

16 DDI lehetséges következményei o Terápiás hatás elvesztése o A vártnál erősebb terápiás hatás o Kedvező terápiás effektus Additív vagy potencirozó szinergizmus Szándékos antagonizmus (antidotum) o Kémiai reakció Inkompatibilitás o Toxicitás Additív hatás : =2 Szinergikus hatás : 1 +1 > 2 Potencírozó hatás : =2 Antagonizmus : 1-1 = 0

17 o Szervezeten kívüli DDI a kölcsönhatás helye alapján ex vivo fizikai/kémiai inkompatibilitások, pl. parenterális készítmények elegyíthetősége o Szervezeten belüli farmakokinetikai (ADME) farmakodinámiás DDI a kölcsönhatásban résztvevők alapján o gyógyszer-gyógyszer gyógyszer-excipiens (gyógyszertechnológiában kihasználják) hatóanyagok közötti o gyógyszer-környezet / életmód o gyógyszer-étel o gyógyszer-gyógynövény/ásványi anyag o gyógyszer-orvosi beavatkozás

18 Telaprevir vérszintje különböző étkezések mellett

19 Gyógyszer-étel interakció o Grapefruit: furanocoumarin komponense CYP3A4 gátló o CYP3A4 metabolizálja: cyclosporin, felodipine, proteáz-gátlók

20 Klinikailag jelentős gyógynövény-warfarin interakciók Herbs (common and Latin name) Cranberry (Vaccinium macrocarpon) St John's wort (Hypericum perforatum) Chamomile (Matricaria recutita) Cannabis (Cannabis sativa L) Ginkgo (Ginkgo biloba) Garlic (Allium sativum) Grapefruit (Citrus paradise) Lycium (Lycium barbarum) Red clover (Trifolium pretense) Clinical effects Severity Reliabilities of evidence PK Mechanisms Potentiation Major [55] I F [52, 53, 160] D [40] Inhibition Major [121, 122] I F [41, 118, 119] NA Potentiation Major [44] III F [41, 163, 164] NA Potentiation Major [165] III F [166] NA Potentiation Major [83] III F [75 77] NA Potentiation Major [40] III F [167, 168] A [73, 169] Potentiation Major [94] III F [95] NA Potentiation Major [139] III F [137] NA Potentiation Major [108] IV F [60, 107] NA Notes. (1) As to mechanisms of herb-warfarin interaction, PD factors including the following: A: interference with platelet function; B: altering gut vitamin K synthesis or containing vitamin K; C: interference with vitamin K cycle; D: interference with coagulation cascade. PK factors including the following: E: interference with warfarin absorption; F: interference with metabolizing enzymes of warfarin; G: interference with protein binding of warfarin. PD

21 Gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások okozói o szívglikozidok o antiarrythmiás szerek o antikoagulánsok o vérnyomáscsökkentők o antidiabetikumok o H2-receptor blokkolok o antacidumok o psychiatriai szerek o theophyllin o cytostaticumok o warfarin o NSAIDs o makrolidek o quinolonok o phenytoin o ACE-gátlók o kálium o spironolacton o digoxin o verapamil o theophyllin

22 DDI-t elősegítő tényezők o Idős életkor o Társbetegségek o Több gyógyszer egyidejű adagolása o Tartós adagolás (kumuláció, enzimindukció stb. kapcsán) o Meredek dózis-hatás görbe o Magas hatás-specifitás o Szűk terápiás ablak (különösen kombinált készítményeknél) o Speciális PK tulajdonságok o Különböző orvosok által felírt gyógyszerek o Öngyógyszerelés

23 Farmakokinetikai interakciók

24 Farmakokinetika (AMDE) o Felszívódás o Metabolizáció Fázis I: oxidáció (CYP450), redukció, hidrolízis» CYP3A4 30 %» CYP2D6 20 %» CYP2C9/19 10 % Fázis II: konjugáció» Glukuronidáció 10 %» Acetiláció és egyéb 5 % Genetika: lassú, átlagos és gyors metabolizálók o Megoszlás o Exkréció Veseürülés változatlan formában 25 %

25 o Mechanizmusok: Felszívódási interakciók ph megváltoztatása (pl. ketoconazol)» Savcsökkentők csökkentik a vaskészítmények felszívódását nyálkahártya befedése (pl. savkötők) adszorbensek (pl. gyanták) kelátképzés (kationok, pl. Al+++)» vaskészítmények csökkentik a tetracyclinek hasznosulását» Al/Mg antacidok 85%-kal csökkentik ciprofloxacin hasznosulását bélmotilitást módosítása (pl. altatószerek, metoclopramid)» hashajtó és fogamzásgátló együttes használata bélflóra megváltoztatása» bélflórát elpusztító antibiotikumok növelik a digoxin hasznosulását nyálkahártya károsítása o Megelőzés: adagolás 1-2 órás időeltolódással

26 ABT 450 PK ritonavirral és ritonavir nélkül Menon HepDART 2009

27 Megoszlási interakciók o Mechanizmusok: Kompetíció a szérumfehérje-kötőhelyeken: a gyógyszer leszorítása a szérumfehérjéről növeli a szabad gyógyszerfrakciót, így a farmakológiai hatást» aspirin, sulfonamidok, phenylbutazon leszoríthatják a phenytoint (protein kötődés: 90%), a tolbutamidot (96%), vagy a warfarint (99%)» digitalis és kinidin együttes adása: proarrhythmiás hatás o Interakcióra hajlamosító körülmények: nagymértékben fehérjéhez kötődő molekulák szűk terápiás indexű készítmények kis megoszlási tér + hosszú felezési idő

28 Metabolikus interakciók: enzimindukció o Egyik gyógyszer indukálja a másik gyógyszer metabolizmusában résztvevő enzimet, ezzel csökkenti koncentrációját, hatását Carbamazepin (epilepszia elleni szer) fokozza saját metabolizmusát Phenytoin növeli a theophyllin hepatikus metabolizmusát, ezzel csökkenti koncentrációját és hatását. (Fordítva is igaz.) o N.B.: az enzimindukció fehérje-szintézist involvál, fokozatosan alakul ki, a maximális effektus akár 2-3 hét múlva is jelentkezhet

29 Metabolikus interakciók: enzimgátlás o Egyik gyógyszer gátolja a másik gyógyszer metabolizmusában résztvevő enzimet, ezzel növeli koncentrációját, hatását, toxicitását Erythromycin gátolja antihisztaminok (pl. astemazol és terfenadin) metabolizmusát, növeli koncentrációjukat, kardiotoxycitás t Omeprazol gátolja a diazepam oxidatív metabolizmusát, növeli koncentrációját, toxycitás lehetőségét (légzésleállás) Ritonavir csökkenti több proteáz-gátló metabilzmusát, ezzel növeli koncentrációjukat, megnöveli HIV és HCV elleni szerek t1/2 idejét o A gátlás oka pl. komeptíció a kötőhelyen (a hatás gyors, 24 órán belüli)

30 First-pass metabolizmus megváltoztatása o Egyes per os gyógyszerek jelentős mértékben metabolizálódnak a GI traktusban és a májban. o Enziminduktorok és enzimgátlók megváltoztathatják ezt a first pass effektust. o Rifampicin (EI) növeli a CYP450-en metabolizálódó gyógyszerek (pl. verapamil, antikoncipiensek) metabolizmusát, ezzel csökkenti koncentrációjukat, hatásukat. o Monoaminoxidáz-gátló tyramin interakció ( sajt effektus ) MAO: diétás biogén aminok lebontása first pass lebontása MAO-gátlók: antidepresszánsok Magas tyramin tartalmú étel + MAO-gátló: norepinefrin felszabadulás Eredmény: hipertenzív krízis

31 Eliminációs interakciók o Mechanizmusok: csökkent vese által történő kiválasztás vizelet ph megváltozása: passzív tubuláris visszaszívás során ionizált gyógyszerek kevésbé szívódnak vissza o Példák: probenicid (húgysav csökkentő) gátolja a penicillin és methotrexat tubuláris exretioját a vizelet alkalizálása fokozza a methotrexat kiválasztását Na-bikarbonát növeli a lithium clearance-t, csökkenti a hatását antacidok növelik a szalicilátok clearance-t, csökkenti a hatásukat

32 ph hatása a methamphetamine ürítésre

33 DDI/ADR: Farmakogenetika szerepe

34 ALAPFOGALMAK o Farmakogenetika: a gyógyszerek metabolizmusát, hatását és mellékhatását meghatározó veleszületett genetikai különbségek kutatása o Farmakogenomika: egy egyén teljes genomjának (a polimorfizmusok sokaságának) hatása a gyógyszeres kezelések során, valamint a genom alapján új potenciális gyógyszerek célpontjainak kutatása o Single Nucleotid Polimorphysm (SNP): egyetlen nukleotid megváltozása miatt bekövetkező fehérje (vagy regulátor gén) módosulás

35 Lassú, átlagos, gyors metabolizálók

36 PK extenzív versus lassú metabolizálóknál

37 IL28B genetikai polimorfizmus szerepe a hepatitis C elleni kezelés hatékonyságában

38 Farmakodinámiás interakciók

39 Farmakodinámiás interakciók (I) o Szinergizmus: azonos terápiás hatás additív: azonos hatás összeadódik potencírozó azonos hatás felerősödik Terápiás lehetőség: fix gyógyszerkombinációk o Antagonizmus: ellentétes terápiás hatás Kompetitív: a két gyógyszer azonos kötőhelyért vetélkedik» pl.: acetilkolin atropin Nem-kompetitív: a két gyógyszer különböző kötőhelyen kötődik» papaverin a muscarinerg receptorokon, nagyobb adagban Funkcionális antagonizmus: két agonista azonos szöveti struktúrák eltérő receptorain egymással ellentétes hatást hoz létre» hisztaminerg vs beta2-adrenerg szerek hatása a hörgőizomzatra Élettani antagonizmus: két agonista különböző szöveti struktúrák receptorain egymással ellentétes hatást hoz létre» szívglikozidok indirekt vazopressor vs dihydralazin vazodilatátor hatása Kémiai antagonizmus: egy hatóanyag egy másik hatóanyaggal kémiai reakcióba lép, receptorkötődéstől függetlenül inaktiválja azt.» antidotumok: protamin, chelatképzők, dimercaptol.

40 Farmokodinámiás interakciók (II) o Kedvező farmokodinámiás interakciók (addiktív hatás) Codein + paracetamol fájdalomcsillapító hatás fokozódása Klavulánsan + amoxicillin bakteriális rezisztencia elkerülése o Az adagolt gyógyszerek számával nő a valószínűsége (és a veszélye) o Bevétel/beadás előtti interakció: injekciók összeszívása Thiopenton és suxamethonium Benzylpenicillin és heparin.

41 ADR/DDI elkerülése o Az alkalmazott gyógyszerek farmakológiájának ismerete különösen fontos alacsony terápiás indexű szereknél! o Összes gyógyszer gondos dokumentálása vényköteles, OTC, táplálék-kiegészítők o Egyértelmű terápiás utasítások o A betegek együttműködésének (compliance) javítása o Társbetegségek ismerete, mérlegelése o Polipragmázia kerülése o Fokozott óvatosság a magas kockázatú betegeknél Időskor, ITO betegek, co-morbiditás, vese/májbetegség (ha lehetséges, alacsony kezdődózisok, lassú dózisemelés) o Fontos a gyógyszeres ártalom/interakciók lehetőségének mérlegelése váratlan állapotromláskor

42 ADR kezelése o Súlyos mellékhatás: gyógyszer elhagyása o Antidotum (digoxin túladagolás: digoxin ellenes AT) o Kumarinok, warfarin túladagolása: K vitamin, FFP, afviii o Enyhe/mérsékelt mellékhatás: dózismódosítás elegendő lehet Miconazol növeli warfarin koncentrációját dóziscsökkentés INR szerint

43 Üzenet o Az eredményes és biztonságos gyógyítás feltétele a gyógyszermellékhatások és gyógyszer-interakciók ismerete. o A várható élettartam növekedése és a modern medicina fejlődése növeli lakossági gyógyszerfelhasználást, és ezzel az interakciók és mellékhatások lehetőségét. o Az általános szempontok (polipragmázia kerülése, életkor, comorbiditás, és egyéb kockázati tényezők) figyelembevétele mellett internetes adatbázisok segíthetik az alkalmanként súlyos, vagy akár letális következmények elkerülését (pl.: RP-INFO ingyenes szoftver)

44 Köszönöm a figyelmet!