Véralvadásgátló hatású pentaszacharidszulfonsav származék szintézise

Átírás

1 Véralvadásgátló hatású pentaszacharidszulfonsav származék szintézise Varga Eszter IV. éves gyógyszerészhallgató DE-GYTK GYÓGYSZERÉSZI KÉMIAI TANSZÉK Témavezető: Dr. Borbás Anikó tanszékvezető, egyetemi docens Dr. Herczeg Mihály tudományos munkatárs

2 A heparin D-glükózamin és hexuronsav monomerekből felépülő, lineáris, heterogén szerkezetű poliszacharid negatív töltéseket hordoz 1940-es évek óta véralvadásgátló gyógyszer D-glükózamin D-glükózamin (ritka) D-glükózamin (tipikus) D-glükuronsav (ritka) L-iduronsav (tipikus) 2

3 Hogyan hat a heparin? Antitrombin által Aktív gátolt Trombin (irreverzibilis pentaszacharid kölcsönhatás) rész poliszacharid Antitrombin Trombin Poliszacharid - Antitrombin Trombin komplex 3

4 A heparin mint véralvadásgátló gyógyászati alkalmazása: több, mint 500 millió dózis/év enoxaparin (LMWH) a 7. legnagyobb mennyiségben forgalmazott gyógyszer ( , Európa) hátrányok: mellékhatások intravénás alkalmazás aktív pentaszacharid rész azonosítása az 1980-as években: forrás: European Science Foundation: A roadmap for Glycosciense In Europe 4

5 Szintetikus pentaszacharid analóg: fondaparinux szelektív Xa-gátló nagyobb hatékonyság pontosan ismert szerkezet kevesebb mellékhatás, tartósabb hatás Arixtra (2001): szintetikus oligoszacharid gyógyszer 5

6 Nem-glükózaminoglikán típusú analóg: idraparinux legjobb antikoaguláns hatású heparinoid hosszú kiürülési idő nem biztonságos kiindulópont a további gyógyszerfejlesztéshez Cél: jobb farmakokinetikai tulajdonságú, hatásos antikoagulánsok előállítása szintetikus módosításokkal 6

7 Általunk előállított pentaszacharidok Szulfátészter csoport bioizoszter helyettesítése szulfonsavmetil csoport nagyobb stabilitás, nagyobb aktivitás pentaszacharid-diszulfonsav pentaszacharid-triszulfonsav 7

8 Humán plazmában végzett in vitro anti- Xa aktivitás meghatározás Anti-Xa aktivitás (U/mg) fondaparinux (Arixtra ) 1195±189 idraparinux 1911±193 pentaszacharid-diszulfonsav 2153±153 pentaszacharid-triszulfonsav 384±139 M. Herczeg, L. Lázár, Zs. Bereczky, K. E. Kövér, I. Timári, J. Kappelmayer, A. Lipták, S. Antus, A. Borbás, Chem. Eur. J. 2012, 18,

9 Célkitűzés szerkezet-hatás összefüggések vizsgálata: 2 3 lehetőség: 8 lehetséges származék 5 új pentaszacharid szintézise monoszulfonsavszármazékok diszulfonsavszármazékok 9

10 A védett pentaszacharid előállítása Stratégia az eddigi tapasztalatok alapján: [2+3] blokkszintézis (DE + FGH) Mechanizmus: C-2 résztvevő csoport 1,2-transz glikozidos kötés 10

11 Átalakítások a pentaszacharidon-út a céltermékhez 11

12 Védett pentaszacharid átalakítása I. Dezacetilezés, szulfonsavészter csoport eltávolítása: 12

13 Védett pentaszacharid átalakítása II. Metilezés: 13

14 Védett pentaszacharid átalakítása III. NAP védőcsoport eltávolítása: 14

15 Védett pentaszacharid átalakítása IV. Oxidáció: TEMPO BAIB 15

16 Védett pentaszacharid átalakítása V. Karbonsavsó képzés: 16

17 Védett pentaszacharid átalakítása VI. Benzil védőcsoportok eltávolítása (katalitikus hidrogénezés): 17

18 Védett pentaszacharid átalakítása VII. Szulfát csoport bevitel: 18

19 Összefoglalás Kitűzött cél megvalósítása: sikeresen szintetizáltuk a célterméket, megfelelő mennyiség a véralvadásgátló hatás vizsgálatához Tapasztalatok: lassú reakciók, alacsonyabb hozam hosszadalmas, nehézkes tisztítási folyamatok További tervek: Biológiai vizsgálat újragyártás nagyobb mennyiségben Szénhidrát-fehérje kölcsönhatás vizsgálatok Új típusú pentaszacharidok szintézise: L-iduronsav egység helyettesítése egyszerűbben előállítható heparinoidok 19

20 Köszönetnyilvánítás Dr. Borbás Anikó Dr. Herczeg Mihály Mező Erika Eszenyi Dániel Dr. Bakai-Bereczki Ilona Varga Mariann Gyógyszerészi Kémiai Tanszék összes dolgozója A kutatás az Európai Unió és Magyarország támogatásával, az Európai Szociális Alap társfinanszírozásával a TÁMOP A/ azonosító számú Nemzeti Kiválóság Program Hazai hallgatói, illetve kutatói személyi támogatást biztosító rendszer kidolgozása és működtetése országos program című kiemelt projekt keretei között valósult meg. 20

21 Köszönöm a figyelmet! 21

22 Saját szerepem a kutatásban Szintetikus lépések tervezése, kivitelezése Reakciók követése vékonyréteg kromatográfiás módszerrel Tisztítási műveletek végrehajtása különböző oszlopkromatográfiás módszerekkel NMR-, és tömegspektrumok kiértékelése témavezetővel való konzultáció mellett Szakirodalom folyamatos követése 22