Új kihívások és megoldások a heterociklusos kémia területén

Átírás

1 Új kihívások és megoldások a heterociklusos kémia területén MTA Kémiai Osztály, felolvasó ülés, december 11. Hajós György MTA TTK Szerves Kémiai Intézet 1

2 Sokféleség a heterociklusos kémiában 1995 és 2007 között az irodalomban előforduló gyűrűvariációk G. HAJÓS and Z. RIEDL In Comprehensive Heterocyclic Chem. Vol. 11, p Ed. A. Katritzky, Elsevier,

3 Tartalom 1. A Pd-katalizált keresztkapcsolások lehetőségének felismerése: új piridazinnal kondenzált gyűrűvázak 2. Kutatások egy szennyező folt mentén: kondenzált pirazolhoz vezető új út felismerése és értelmezése 3. Egy gyűrűtranszformációs átalakítás lehetőségének felismerése és alkalmazása 4. Újdonságok a fenotiazinok területén: ígéretes rezisztenciagátló molekulák 5. A szerendipitás ajándéka: egy új bórtartalmú gyűrűváz szintézise 6. Új pirroloizokinolin-szintézis 3

4 Tartalom 1. A Pd-katalizált keresztkapcsolások lehetőségének felismerése: új piridazinnal kondenzált gyűrűvázak. KIHÍVÁS: számos nagy teljesítőképességű szintézismódszer kipróbálása új gyűrűrendszerek előállítására. 2. Kutatások egy szennyező folt mentén: kondenzált pirazolhoz vezető új út felismerése és értelmezése 3. Egy gyűrűtranszformációs átalakítás lehetőségének felismerése és alkalmazása 4. Újdonságok a fenotiazinok területén: ígéretes rezisztenciagátló molekulák 5. A szerendipitás ajándéka: egy új bórtartalmú gyűrűváz szintézise 6. Új pirroloizokinolin-szintézis 4

5 obel Laureates, Chemistry, 2010 "for palladium-catalyzed cross couplings in organic synthesis". Richard F. Heck El-ichi egishi Akira Suzuki 5

6 6

7 7

8 Salo GROOWITZ Új gyűrűzárási elv felismerése Palládium-katalizált keresztkapcsolási reakciók felhasználásával 8

9 9

10 Prof. Mátyus Péter, SOTE Prof. Bert Maes University of Antwerpen Riedl Zsuzsanna, Hajós György MTA TTK 10

11 Heterocycles,

12 Tetrahedron,

13 SUZUKI-KAPCSOLÁST KÖVETŐ GYŰRŰZÁRÁS Tetrahedron,

14 Tetrahedron,

15 H O R X Br R R O 2 O Me O O Me H O R O R O O R O O O R O O R O Me O Me O Me 2001 és 2009 között 13 közlemény 15

16 Tartalom 1. A Pd-katalizált keresztkapcsolások lehetőségének felismerése: új piridazinnal kondenzált gyűrűvázak 2. Kutatások egy szennyező folt mentén: kondenzált pirazolhoz vezető új út felismerése és értelmezése. KIHÍVÁS: lehet-e jelentősége a reakció főterméke mellett megjelenő szennyezésnek? 3. Egy gyűrűtranszformációs átalakítás lehetőségének felismerése és alkalmazása 4. Újdonságok a fenotiazinok területén: ígéretes rezisztenciagátló molekulák 5. A szerendipitás ajándéka: egy új bórtartalmú gyűrűváz szintézise 6. Új pirroloizokinolin-szintézis 16

17 RIEDL ZSUZSAA 17

18 Korai (1993) megfigyelés: fluoreszkáló folt 18

19 BÉRES MARIAA 19

20 J. Org. Chem

21 FILÁK LÁSZLÓ 21

22 J. Org. Chem

23 23

24 ROKOB TIBOR ADRÁS 24

25 25

26 26

27 27

28 Tartalom 1. A Pd-katalizált keresztkapcsolások lehetőségének felismerése: új piridazinnal kondenzált gyűrűvázak 2. Kutatások egy szennyező folt mentén: kondenzált pirazolhoz vezető új út felismerése és értelmezése 3. Egy gyűrűtranszformációs átalakítás lehetőségének felismerése és alkalmazása. KIHÍVÁS: lehet-e gyakorlati haszna a reakciómechanizmus megismerésének? 4. Újdonságok a fenotiazinok területén: ígéretes rezisztenciagátló molekulák 5. A szerendipitás ajándéka: egy új bórtartalmú gyűrűváz szintézise. KIHÍVÁS: érdemes-e foglalkozni egy nem kívánt köztitermékkel. 6. Új pirroloizokinolin-szintézis 28

29 O R S Ar O Ph H H O S R Ar H O C Ph DMAD C S R S R H Ar MeOOC H COOMe H Ar C H H H C 29

30 [1,5]Sigmatropic rearrangement H H O S R Ar H O H Ar H O S R H H O Ph Ph J. Org. Chem

31 IDEÁLIS GEOMETRIAI ELREDEZŐDÉS AZ [1,5] SZIGMATRÓP VÁDORLÁSHOZ 31

32 FERECZI-PALKÓ ROBERTA 32

33 R S X C Ph CH 2 Cl 2 Cl Ph X Y Y R S Ph X R S Ph X Y Y R S + CH 2 Cl 2 R S S R + 2 Cl J. Org. Chem

34 34

35 Eur. J. Org. Chem

36 ÚJ TETRAZÓLIUM TRIAZÓLIUM GYŰRŰTRASZFORMÁCIÓ 36

37 Tartalom 1. A Pd-katalizált keresztkapcsolások lehetőségének felismerése: új piridazinnal kondenzált gyűrűvázak 2. Kutatások egy szennyező folt mentén: kondenzált pirazolhoz vezető új út felismerése és értelmezése 3. Egy gyűrűtranszformációs átalakítás lehetőségének felismerése és alkalmazása 4. Újdonságok a fenotiazinok területén: ígéretes rezisztenciagátló molekulák. KIHÍVÁS: heterociklusos kémiai eredmények hogyan állíthatók a gyógyszerkémia szolgálatába? 5. A szerendipitás ajándéka: egy új bórtartalmú gyűrűváz szintézise. KIHÍVÁS: érdemes-e foglalkozni egy nem kívánt köztitermékkel. 6. Új pirroloizokinolin-szintézis 37

38 Multidrog-rezisztenciát gátló fenotiazin származékok S S S CF 3 S CH 3 S CH 3 H 3 C Trifluoperazin CH3 Thiethylperazin CH3 Thioridazin S S S Cl OCH 3 CH 3 CH 3 Chloropromazin CH 3 H 3 C CH 3 Prometazin CH 3 CH 3 CH 3 Levomepromazin 38

39 TAKÁCS DAIELLA PhD. hallgató 39

40 40

41 Bioorg. Med. Chem

42 Rh123 akkumuláció (kontroll %) g 148b 156b verapamil * * koncentráció ( ) Közlés előtt 42

43 Tartalom 1. A Pd-katalizált keresztkapcsolások lehetőségének felismerése: új piridazinnal kondenzált gyűrűvázak 2. Kutatások egy szennyező folt mentén: kondenzált pirazolhoz vezető új út felismerése és értelmezése 3. Egy gyűrűtranszformációs átalakítás lehetőségének felismerése és alkalmazása 4. Újdonságok a fenotiazinok területén: ígéretes rezisztenciagátló molekulák 5. A szerendipitás ajándéka: egy új bórtartalmú gyűrűváz szintézise. KIHÍVÁS: érdemes-e foglalkozni egy nem kívánt köztitermékkel. 6. Új pirroloizokinolin-szintézis 43

44 SEREDIP Ceylon ősi neve 44

45 Horace Walpole ( ) Serendip három hercege: A mese szereplői úton-útfélén olyan dolgokat fedeztek fel véletlenül, amelyeket nem is kerestek Louis Pasteur: A véletlen a felkészült elmét segíti. 45

46 J. Organomet. Chem

47 Röntgen-diffrakciós analízis ORTEP-diagram: Packing diagram: 47

48 48

49 Tartalom 1. A Pd-katalizált keresztkapcsolások lehetőségének felismerése: új piridazinnal kondenzált gyűrűvázak 2. Kutatások egy szennyező folt mentén: kondenzált pirazolhoz vezető új út felismerése és értelmezése 3. Egy gyűrűtranszformációs átalakítás lehetőségének felismerése és alkalmazása 4. Újdonságok a fenotiazinok területén: ígéretes rezisztenciagátló molekulák 5. A szerendipitás ajándéka: egy új bórtartalmú gyűrűváz szintézise. 6. Új pirroloizokinolin-szintézis. Kihívás: egy Indiából érkező ösztöndíjas 3 hónapos szintetikus munkájának megtervezése 49

50 Dr. Bharat Dixit (Vallabh Vidyanagar, India) Budapesten: április-július Balog József PhD. hallgató 50

51 3-Aminoizokinolin átalakítása Buchwald-Hartwig reakcióval 51

52 Megjelent: április 52

53 Kihívásaink: Keresztkapcsolási reakciók felhasználása piridazinnal kondenzált új gyűrűvázak előállítására Izolált, nem várt reakciótermék képződésének értelmezése Reakciómechanizmus ismerete alapján jól járható szintézisút kidolgozása Gyógyászatban potenciálisan hasznosítható vegyületek keresése A véletlen felfedezés lehetőségének kihasználása Külföldi vendégkutató rövid tanulmányútjának megtervezése Megoldásaink: 10 különböző kondenzált piridazin-gyűrűváz szintézisének kidolgozása Preparatív tapasztalatok és elméleti számítások együttes felhasználásával valószínű reakciómechanizmus megfogalmazása Egy piridotetrazol-piridotriazol gyűrűtranszformáció ötletének gyakorlati megvalósítása Új típusú, multidrog-rezisztenciát gátló fenotiazinok felismerése és szintézise Egy azaborinin gyűrűváz első előállítása Sikeres gyűrűzárás pirrolo[3,2-c]izokinolinokhoz 53

54 KÖSZÖETYILVÁÍTÁS A. Múlt Dr. Messmer András ( ) 54

55 Prof. Dr. Günther Snatzke ( ) 55

56 B. Jelen Dr. Riedl Zsuzsanna Dr. Timári Géza Dr. Bátori Sándor Dr. Kotschy András Dr. Soós Tibor Prof. Mátyus Péter Dr. Czugler Mátyás Dr. Bombicz Petra Dr. Egyed Orsolya Dr. Vékey Károly Dr. Drahos László Dr. Szabó Pál Gömöry Ágnes Prof. Molnár József (Szegedi Tudományegyetem) Prof. Jean-Marie Pages (Univ. Marseille) Prof. Leonard Amaral (Univ. Lisbon) $ OTKA EU COST B16, ATES Prof. J. G. Schantl (Univ. Innsbruck) Prof. G. Kollenz (Univ. Graz) Prof. Bert Maes 56

57 C. Jövő A munkában résztvevő post. doc. / doktorandusz munkatársak: Dr. Kövér Péter Dr. Béres Mariann Dr. agy Ildikó Dr. Filák László Dr. Ferenczi-Palkó Roberta Dr. Rokob T. András Vaskó Ágnes Gyöngyvér Takács Daniella Balog József 57

58 58

59 59