Heparánáz inhibitorok szintézise

Méret: px
Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "Heparánáz inhibitorok szintézise"

Átírás

1 BUDAPESTI MŰSZAKI ÉS GAZDASÁGTUDMÁYI EGYETEM Heparánáz inhibitorok szintézise ozil csoporttal védett azacukor akceptorok alkalmazása heparin diszacharid analógok szintézisében Doktori (PhD) értekezés Készítette: Csíki Zsuzsanna Témavezető: Dr. Fügedi Péter Magyar Tudományos Akadémia Kémiai Kutatóközpont Biomolekuláris Kémiai Intézet Szénhidrátkémiai sztály 2010.

2 TARTALMJEGYZÉK RÖVIDITÉSEK JEGYZÉKE 1. BEVEZETÉS 4 2. IRDALMI ÁTTEKITÉS A heparin és a heparán-szulfát szerkezeti felépítése és biológiai szerepe A heparin és a heparán-szulfát szerkezete A heparin és a heparán-szulfát fehérjékkel való kölcsönhatása A heparánáz enzim A heparánáz enzim szerkezeti felépítése A heparánáz enzim inhibitorai Iminocukrok főbb tulajdonságai és előállítási módszerei Szintézis módszerek azacukrok előállítására Iminocukrok szintézise valódi szénhidrátokból CÉLKITŰZÉS SAJÁT KÍSÉRLETEK Szintézis stratégia kidolgozása a pszeudodiszacharidok előállítására Benziloxikarbonillal védett aza-pszeudooligoszacharidok szintézise Az 1,5-didezoxi-1,5-imino-L-iditol glikozil akceptorok szintézise Azido-2-dezoxi-D-glükóz donor előállítása Glikozilezések: benziloxikarbonillal védett diszacharidok szintézise A 2--acetil-2-dezoxi-α-D-glükopiranozil-(1 4)-1,5-didezoxi-1,5-imino-L-iditol szintézise A 2--acetil-2-dezoxi-α-D-glükopiranozil-(1 4)-1,5-didezoxi-1,5-imino-L-iduronitol szintézise_ itro-benzolszulfonillal védett aza-pszeudooligoszacharidok szintézise A nozil mint védőcsoport és alkalmazása Glikozilezések: nozillal védett diszacharidok szintézise A 2--acetil-2-dezoxi-6--szulfonáto-α-D-glükopiranozil-(1 4)-1,5-didezoxi-1,5-imino-L-iduronitol szintézise A 2--szulfonamid-2-dezoxi-6--szulfonáto-α-D-glükopiranozil-(1 4)-1,5-didezoxi-1,5-imino-Liduronitol szintézise rtogonális védőcsoport-stratégia kiterjesztése aza-pszeudodiszacharidok szintézisére Próbareakciók D-glukuronitol glikozil akceptor szintézisére D-glukuronitol glikozil akceptor szintézise Glikozilezés: ortogonálisan védett azadiszacharid szintézise D-Glukuronitol tartalmú heparánáz inhibitor diszacharidok szintézise ÖSSZEFGLALÁS KÍSÉRLETI RÉSZ IRDALMJEGYZÉK FÜGGELÉK A dolgozat alapjául szolgáló közlemények 105 1

3 RÖVIDITÉSEK JEGYZÉKE Ac acetil ATIII antitrombin III Bn benzil Boc terc-butoxikarbonil CA cérium(iv)-ammónium-nitrát Cbz benziloxikarbonil ClAc klóracetil d dublett DDQ 2,3-diklór-5,6-dicián-1,4-benzokinon DMAP 4-dimetilamino-piridin DMF,-dimetil-formamid DMTST dimetil-metiltio-szulfónium-triflát DJ 1-deoxynojirimycin DTBMP di-terc-butil-4-metilpiridin Et etil ekv. ekvivalens ER endoplazmás retikulum GlcpA glükopiranoziluronsav Glcp 2-amino-2-dezoxi-glükopiranóz (glükózamin) H heparin HBD heparin kötő domain HDTC hidrazin-ditiokarbonát HS heparán-szulfát IdopA idopiranoziluronsav LMWH Low Molecular Weight Heparin (Alacsony Molekulasúlyú Heparin) Lev levulinoil m multiplett Me metil MeTf metil-triflát Me 2 S 2 dimetil-diszulfid Ms mezil 1 AP (1-naftil)metil 2 AP (2-naftil)metil 1 aph 1-naftil BS -bróm-szukcinimid MR mágneses magrezonancia s nozil op olvadáspont PDC piridinium-dikromát Ph fenil Piv pivaloil Pyr piridin s szingulett t triplet tbu terc-butil Tf trifluormetánszulfonát Tf 2 trifluormetánszulfonsav-anhidrid 2

4 THF TMSTf Ts UDP VRK tetrahidrofurán trimetilszilil-triflát tozil uridin-difoszfát vékonyréteg-kromatográfia 3

5 1. BEVEZETÉS A szénhidrátok biokémiai szerepét az elmúlt két-három évtizedben alaposan át kellett értékelni. Míg korábban e vegyületcsoportot szinte kizárólag energiaforrásnak, tartaléktápanyagnak (keményítő) vagy vázanyagnak (cellulóz, kitin) tekintették, mára már világossá vált, hogy a nukleinsavakhoz és a fehérjékhez hasonlóan a szénhidrátok is rendkívül változatos és élettani szempontból nélkülözhetetlen biológiai információt hordoznak. 1 A nagyobb polimerizációs fokú szénhidrátláncok, mint az oligo- és poliszacharid szénhidrátláncok komplex vegyületei, a glikokonjugátumok esszenciális szerepet játszanak a legkülönbféle élettani folyamatokban és azok szabályozásában. E rendkívül összetett és bonyolult folyamatokban a glikokonjugátumok más biomolekulákkal (fehérjék, nukleinsavak vagy néha más szénhidrát molekulákkal) való specifikus kölcsönhatásaik révén fejtik ki hatásukat. A specifikus kölcsönhatásban általában nem a glikokonjugátum makromolekula egésze, hanem annak valamilyen kisebb oligoszacharid alegysége vesz részt. A specifikus felismerési folyamatokban szerepet játszó oligoszacharid alegységek azonosítása és kémiai szintézise nélkülözhetetlen az erre irányuló glikobiológiai alapkutatásukhoz, akárcsak a gyógyszerkutatási alkalmazásukhoz. 2 A heparin (H) a gyógyászatban régóta ismert és széles körben alkalmazott véralvadásgátló, 3 amely heterogén szerkezetű poliszacharid. Az 1980-as években biokémiai vizsgálatokból következtettek arra, hogy a heparin antikoaguláns hatásáért nem a poliszacharid lánc egésze, hanem csak egy kisebb szerkezeti eleme, egy meghatározott szerkezetű pentaszacharid a felelős. 4 Ez a heparin pentaszacharid egység képes specifikus kölcsönhatást létesíteni a véralvadási kaszkádban szereplő trombin és antitrombin III (ATIII) fehérjékkel, elősegítve ezzel a kölcsönhatással a két fehérje időben gyorsabb kötődését. A heparin az ATIII mellett több mint száz más fehérjével képes kölcsönhatást létesíteni, 5 melynek következtében a véralvadásgátló hatása mellett számos további fiziológiai aktivitással is rendelkezik, például gyulladásgátló, gátolja a simaizom sejtek osztódását, antiasztmatikus és angiogenézist gátló hatással is bír. A heparin rákos áttétek kialakulását, késleltető hatását csak az elmúlt egy-két évtizedben kezdték vizsgálni, azonban rövidesen kiderült, hogy a tartós heparin kezelés a daganatos betegeknél súlyos mellékhatások (pl. hemorágia) miatt nem lehetséges. A módosított heparin származékok vizsgálata metasztázist gátló céllal ígéretesnek bizonyult, ezért napjainkban is folynak az erre irányuló kutatások. Mihamarabbi megoldást sűrgetnek a WH adatok és becslések a jövőre nézve ig évente mintegy 7,6 millió 4

6 különböző rákos megbetegedésben szenvedő ember halt meg világszerte, és ez a szám rohamosan nő, 2015-re 9 millióra, míg 2030-ra 11,4 millióra becsülik a rákos megbetegedések számát. A heparin és a heparán-szulfát (HS) lebontásában résztvevő heparánáz enzim expressziójának szintje egyértelműen korrelálható volt rákos betegek túlélési idejével, így az enzim gátlása daganatellenes terápia alapját képezheti. A heparánáz enzim endoglikozidáz, így más glikozidáz enzimekhez hasonlóan szubtrátjainak aza-analógjai (gyűrűs nitrogén tartalmú szénhidrát származékok) várhatóan az enzim gátlószerei. Az MTA Kémiai Kutatóközpont Szénhidrátkémiai sztályán daganatos áttétek kialakulását késleltető vagy gátló, módosított heparin származékokat terveztünk és állítottunk elő. A heparánáz enzim szelektív gátlása érdekében olyan azacukor tartalmú pszeudooligoszacharid származékokat készítettünk, amelyek a heparin és a heparán-szulfát szerkezetével mutatnak közeli hasonlóságot. A potenciális heparánáz inhibitorok előállítására olyan szintézismódszert dolgoztunk ki, mellyel egyetlen központi vegyületből több végtermék állítható elő. A tervezett vegyületek szintézise során az azacukrok szintézisében eddig még védőcsoportként nem alkalmazott új csoportokat is bevezettünk (naftilmetilén és nozil). 5

7 2. IRDALMI ÁTTEKITÉS 2.1. A heparin és a heparán-szulfát szerkezeti felépítése és biológiai szerepe A proteoglikánokban különböző vázfehérjékhez -glikozidos kötéssel lineáris, ismétlődő diszacharid egységeket tartalmazó, polianionos jellegű poliszacharid láncok, a glikózaminoglikánok kapcsolódnak. E makromolekulák a szervezetben elsősorban a sejtek felszínén és az extracelluláris mátrixban vannak jelen. A proteoglikánok a kötőszöveti szerkezet kialakítása mellett nagyszámú biológiai folyamatban játszanak nagyon fontos szerepet, így például a véralvadásban, az új véredények kifejlődésében (angiogenézis), a sejtadhézióban, a növekedési faktorok szabályozásában. A proteoglikánok hatásukat általában a glikózaminoglikánok (heparin, heparán-szulfát, dermatán-szulfát, kondroitin-szulfát, keratánszulfát, hialuronsav) fehérjékkel való kölcsönhatása révén fejtik ki. 3;5b A heparin és a heparán-szulfát szerkezete A heparin (H) és a heparán-szulfát (HS) a glikózaminoglikánok családjába tartozó, váltakozó glükózamin és uronsav egységekből felépülő lineáris poliszacharid láncok. Míg a glükózamin egység minden esetben D-glükózamin (D-Glcp), addig az uronsav egység vagy D- glükuronsav (D-GlcpA), vagy annak C-5 epimere, az L-iduronsav (L-IdopA) lehet. A D- glükuronsav β-(1 4), az L-iduronsav α-(1 4) kötéssel kapcsolódik a D-glükózaminhoz, a D- glükózamin és az uronsav között pedig α-(1 4) kötés található. 3;6 A heparin és a heparánszulfát jellemző diszacharid egységeinek (1 és 2) a szerkezetét az 1. ábra mutatja. 6

8 H - 2 C R 4 R 2 R 3 R 1 H - 2 C H R 2 R 3 R 1 H 1 R 4 2 4)-β-D-GlcpA-(1 4)-α-D-Glcp-(1 4)-α-L-IdopA-(1 4)-α-D-Glcp-(1 R 1 = Ac vagy S - 3 vagy H; R 2 = H vagy S - 3 ; R 3 = H vagy S - 3 ; R 4 = H vagy S - 3 ; 1. ábra. A heparin és a heparán-szulfát jellemző diszacharid egységei A H/HS szerkezetére a szénhidrátlánc szubsztitúciójának következtében nagyfokú heterogenitás jellemző. A hidroxil csoportok közül a D-glükózamin -3 és -6, míg az uronsavak -2 poziciói szulfatálva lehetnek. A glükózamin általában -acetilezett vagy - szulfatált formában fordul elő, de az utóbbi években kimutatták, hogy az amino csoport néhány esetben nem tartalmaz helyettesítést. 7 A heparin szénhidrátlánc több szulfát csoportot tartalmaz, átlagosan 2,5 szulfát csoportot diszacharidonként, míg a heparán-szulfát láncban csupán 1 szulfát jut diszacharidonként. A leggyakoribb diszacharid egység a heparinban az -szulfatált, di--szulfatált α-l-idopa2s- (1 4)-α-D-GlcpS6S (3), azonban a heparán-szulfátban jellemzően -acetilezett és -szulfát csoportot nem tartalmazó β-d-glcpa-(1 4)-α-D-GlcpAc (4) formája található meg (2. ábra). 8;6-2 C - S 3-2 C H H H - 3 SH H H H AcH - S ábra. A heparin és a heparán-szulfát leggyakoribb diszacharid egységei A H/HS anionos jellegű polielektrolitoknak tekinthetők a poliszacharid láncban jelen lévő nagyszámú szulfát és karboxil csoport által. Továbbá a heparin a legnagyobb negatív töltéssűrűséggel rendelkező biológiailag aktív makromolekula a már említett nagyszámú szulfát csoport miatt. A jelenlévő nagy mennyiségű negatív töltésű csoport okozza azt is, hogy a H/HS 7

9 poliszacharid láncok konformációja helikális szerkezetű, 9 akárcsak a fehérjéké. Azonban a H/HS polimerek a fehérjékkel ellentétben nem képesek egymással kölcsönhatásba lépni, így tercier szerkezet kialakítására sem képesek. A H/HS oligoszacharidok bioszintézisük során fehérjéhez kapcsoltak, vagyis proteoglikánként szintetizálódnak. 10 A proteoglikán fehérje része a szerglicin, amely nagyszámú szerin és glicin aminosav ismétlődő egységeiből áll. A szerglicin vázfehérje szintézise az endoplazmás retikulumban (ER), míg a glikózaminoglikán lánc szintézise és modifikációja a Golgi-hálózatban történik. Valamennyi proteoglikánban a glikózaminoglikán egy azonos szerkezetű tetraszacharid egységen, a β-d-glcpa-(1 3)-β-D-Galp-(1 3)-β-D-Galp-(1 4)-β- D-Xylp-(1 Ser) tetraszacharidon keresztül kapcsolódik. 5b;8 A bioszintézis következő lépésben a fenti tetraszacharidhoz egy aminocukor kötődik. Amennyiben ez az aminocukor rész D- glükózamin: glükózaminoglikán (heparin, heparán-szulfát) lesz, ha pedig D-galaktózamin: galaktózaminoglikán (kondroitin-szulfát, dermatán-szulfát) szintetizálódik. Az H/HS bioszintézisének részletei nagy részben tisztázottak. 10 Ismert, hogy az első D- glükózaminhoz kapcsolódva D-glükuronsav és D-glükózamin egységek váltakozva hosszabbítják a láncot. Ehhez az építőkövek a megfelelő UDP-cukorról kerülnek a növekvő poliszacharidlánc nem redukáló végére. A glikozil képzést egyetlen enzimfehérje katalizálja, amely kétféle glikozil transzferáz aktivitással (GlcpA-transzferáz és GlcpAc-transzferáz) rendelkezik. Ha teljesen végbemegy a lánchosszabbítási folyamat, akkor megközelítőleg 300 monomeregység beépülése után a szénhidrátlánc elongációja befejeződik. A poliszacharid lánc elongációjával párhuzamosan folyik a már megszintetizált rész modifikációja. A modifikációs folyamat lépéseit mutatja a 3. ábra. A folyamat során először az -acetil csoportok jelentős hányada -szulfát csoportra cserélődik (5 6), amit egy - dezacetiláz/-szulfotranszferáz aktivitással rendelkező enzim katalizál. A további átalakítások nagyrészt az -szulfatált glükózamin, vagy az ahhoz közvetlenül kapcsolódó uronsav egységeken mennek végbe. A C-5 epimeráz hatására számos D-glükuronsav L-iduronsavvá alakul (6 7). Ezt követően az uronsavak -2 (7 8), majd a glükózaminok -6 (8 9) és -3 (9 10) poziciói a megfelelő szulfotranszferáz jelenlétében szulfatálódhatnak. A szulfotranszferáz reakciókban szulfátdonorként 3 -foszfoadenozin-5 -foszfoszulfát szolgál. 8

10 - 2 C H - 2 C - 2 C H H H H H -dezacetiláz/ - 2 C H -szulfotranszferáz H H H H AcH - 3 SH 5 6 H - 3 SH H 2--szulfotranszferáz - 2 C H S 3 - H - 3 SH 7 8 S - 3 S szulfotranszferáz H H - 3 S - 3 SH C 3 SH H C-5 epimeráz 6--szulfotranszferáz S - 3 S ábra. A heparin és a heparán-szulfát bioszintézise A szintetizált proteoglikán molekula a Golgi-aparátusból tovább jut a lizoszómákba. Itt történik a szénhidrátlánc lehasítása a szerglicin vázfehérjéről a különböző proteázok segítségével, majd a β-endoglükuronidázok az akár 100 kda nagyságú szénhidrátláncot kda-os fragmensekre hasítják. A fenti bioszintetikus lépések nem mennek végbe minden diszacharid egységen teljes mértékben. A bioszintézisnek ez a tökéletlensége vezet a heparin nagymértékű heterogenitásához. A heparint 24 különböző diszacharid egység építi fel, 5a amelyek az 1. táblázatban láthatók. 9

11 GlcpA GlcpAc - GlcpA GlcpAc-6-S 3 - GlcpA GlcpS 3 GlcpA GlcpS S 3 GlcpA GlcpS S 3 GlcpA GlcpS ,6-di-S 3 GlcpA-2-S - 3 GlcpAc GlcpA-2-S GlcpAc-6-S 3 GlcpA-2-S GlcpS 3 GlcpA-2-S - 3 GlcpS S 3 GlcpA-2-S - 3 GlcpS S 3 GlcpA-2-S - 3 GlcpS ,6-di-S 3 IdopA GlcpAc - IdopA GlcpAc-6-S 3 - IdopA GlcpS 3 IdopA GlcpS S 3 IdopA GlcpS S 3 IdopA GlcpS ,6-di-S 3 IdopA-2-S - 3 GlcpAc IdopA-2-S GlcpAc-6-S 3 IdopA-2-S GlcpS 3 IdopA-2-S - 3 GlcpS S 3 IdopA-2-S - 3 GlcpS S 3 IdopA-2-S - 3 GlcpS ,6-di- S 3 1. táblázat. A heparint és heparán-szulfátot felépítő diszacharid egységek A 24 diszacharidból tetraszacharid szinten 576, hexaszacharidok esetén különböző szerkezet jöhet létre, így poliszacharid szinten a heparinban előforduló szerkezeti variációk száma csillagászati számokat ér el. A bioszintézis fenti tökéletlensége azonban korántsem véletlen, a képződő heparin szerkezeti diverzitása a bioszintézis során igen jelentős mértékben kontrollált A heparin és a heparán-szulfát fehérjékkel való kölcsönhatása Az elmúlt néhány évtizedben derült ki a heparinról és a heparán-szulfátról, hogy igen nagyszámú biológiailag rendkívül fontos fehérjével képes kölcsönhatásba lépni. A jelenleg ismert heparin kötő fehérjék száma meghaladja a 100 darabot és ez a szám rohamosan növekszik. 5a;8 A sejtek felületén vagy az extracelluláris mátrixban elhelyezkedő H/HS láncok különböző fiziológiai szerepet ellátó fehérjékkel lépnek kölcsönhatásba, mely kölcsönhatások eredménye a fehérjék biológiai aktivitásában és azok szabályozásában jelentkezik. A heparin kötő fehérjék nagyon különbözőek nemcsak szerkezetükben, hanem a biológiai folyamatokban betöltött szerepük is rendkívül változatos. A H/HS biológiai szerepét mutatja be a 4. ábra különböző fontos fiziológiai folyamatokban. 5b 10

12 Gyulladásos folyamatok Sejtnövekedés és differenciálódás Véralvadási folyamat Heparin és Heparán-szulfát Védekezés és virális fertőző folyamatok Lipid transzport és ürítés / metabolizmus Sejt - sejt, sejt - mátrix kölcsönhatások 4. ábra. A heparin és a heparán-szulfát biológiai szerepe Általánosan elfogadott elmélet, miszerint az egyes fehérjék a H/HS poliszacharid láncok különböző szerkezetű oligoszacharid egységeihez képesek kötődni és számos esetben ezen kölcsönhatások rendkívül specifikusak. Így a H/HS biológiai hatásának sokféleségét és azok specifikusságát illetően a H/HS olyan kulcscsomónak tekinthető, ami számos zárat nyit. 8 A H/HS-fehérje kapcsolatban elsősorban ionos kölcsönhatások alakulnak ki a H/HS negatív töltésű szulfát és karboxil csoportjai, valamint a fehérje pozitív töltésű aminosav láncai között. 12 Esetenként azonban előfordulnak nemcsak ionos kölcsönhatások, hanem hidrogénkötések, 13 vagy e rendkívül poláros vegyületektől nem várt apoláros kötőerők is. 14 A H/HS-fehérje kölcsönhatás kialakulásához nemcsak a szénhidrát lánc negatív töltésű funkciós csoportjainak megfelelő orientációja szükséges, hanem a poliszacharid láncon belül található egységek konformációs flexibilitása is. Közismert, hogy a szénhidrát lánc nem merev, továbbá a negatív töltésű szubsztitúciós csoportok miatt helikális szerkezetet képes felvenni. Míg a D-glükózamin és a D-glükuronsav a 4 C 1 konformációt preferálja, addig az L-iduronát gyűrű kitüntetett konformerei a 4 C 1, 1 C 4 és a 2 S 0, melyek az 5. ábrán láthatók. 11

13 H H H C - 2 S - 3 H H - 2 C H S C H H S - 3 H 11a 4 C 1 11b 1 C c S 0 5. ábra. Az L-iduronsav 2--szulfát kitüntetett konformerei Az aktuális konformációja az L-iduronsavnak erősen függ a saját karboxil csoportjától, valamint a szomszédos szénhidrát egységek szulfát szubsztituenseitől. A három konformer ( 4 C 1, 1 C 4 és 2 S 0 ) közül az 1 C 4 és a 2 S 0 az energetikailag kedvezményezett A heparánáz enzim A heparin és heparán-szulfát poliszacharid láncok a bioszintézisük végén akár 100 kda nagyságúak is lehetnek, melyeket a lizoszómákba a különböző hasító enzimek kisebb, kda nagyságú fragmensekre bontanak. Különbséget kell tennünk a H/HS szintézisét követő, a poliszacharid láncot megfelelő egységekre hasító enzimek és a sejtmembránba valamint az extracelluláris mátrixba már beépült HS oligoszacharid láncok lebontását, degradációját végző enzim között. Ez utóbbi főleg humán szervezetből izolált HS bontó enzim, a heparánáz, amely egy β-endoglikozidáz. A humán heparánáz enzimet elsősorban rosszindulatú rákos sejtekből izolált készítményekből azonosították és karakterizálták. 16 Jelenlegi tudásunk szerint a heparánáz az egyetlen olyan enzim, amely a már beépült HS oligoszacharid lánc lebontását, degradációját végzi a humán szervezetben A heparánáz enzim szerkezeti felépítése A HS bontó endoglükozidáz enzim létéről normál, egészséges sejtekben először ben Hook és munkatársai írtak. 17 A heparánáz expressziójának magas szintje normál sejtekben nagyon ritka, azonban tumoros sejtekben igen magas értékeket mértek. Számos kutató csoport számolt be az 1980-as években a rákos sejtekből kimutatott heparánáz enzimről. 18; ben akajima és munkatársai megállapították, hogy a tumoros sejtekből izolált HS bontó endoglükozidáz teljesen más mechanizmus szerint működik, mint a korábban már ismert H/HS hasítást végző liázok, és ők javasolták a heparánáz nevet is

14 Az 1990-es években derült fény arra, hogy a humán egészséges sejtek közül csak a vérlemezkékben és a leukocitákban található meg a heparánáz enzim, viszont a rosszindulatú rákos sejtek igen nagy mennyiségben tartalmazzák. 16 McKenzie és munkatársai írták le a heparánáz enzim meglétét különböző humán mellrákos, vastagbélrákos, tüdőrákos, prosztatarákos, petefészekrákos és hasnyálmirigyrákos sejtekben. 21 Továbbá azt is megállapították, hogy a heparánáz enzim expressziójának szintje egyértelműen korrelál a daganatos betegek túlélési idejével. Közel húsz évig tartott mire sikerült a humán heparánáz enzim fehérje megfelelő tisztítására eljárást kidolgozni és a cds-ét előállítani, klónozni a pontos szerkezetének meghatározása miatt. 16;22 Azért okozott ilyen nehézséget az enzim tisztítása, mert a sejtek környezetében számtalan proteáz enzim van, viszont úgy tűnik a daganatos sejtek szinte kizárólag a heparánázt használják a heparán-szulfát proteoglikánok (HSPG) degradációjára. 23 A humán heparánáz enzim 543 aminosavból álló prekurzor fehérjeként szintetizálódik (6. ábra), 24 majd az endoplazmás retikulumban lehasad róla a szignál fehérje rész (SP, Met 1 - Ala 35 ). Tovább jutva a Golgi-hálózatban hat darab -glikozilezhető ( jellel jelölve) hely alakul ki a szekvencián, bár az enzim aktivitásához nem szükséges glikozilezés, jelenlétük vagy hiányuk nincs befolyással a heparánáz aktivitására. Vlodavsky és munkatársai 25 végeztek olyan kísérleteket, ahol ezeket a csoportokat eltávolították, és azt állapították meg, hogy ez a módosítás semmilyen befolyással nem volt az enzim aktivitására. Gyakorlati jelentőségük csupán az intracelluláris transzportban van. 26 Helyileg szintén a Golgi-hálózatban történik a 6 kda-os linker domain (Ser 110 -Gln 157, narancssárgával jelölve) eltávolítása. em is olyan régen, 2003-ban publikálta McKenzie és munkatársai, 27 hogy a linker domain gátolja a heparánáz aktivitását, ezért az maradéktalanul le kell hasadjon a szekvenciáról. Egy 50 kda (Lys 158 -Ile 543, szürke színnel jelölt) és egy 8 kda (Gln 36 -Glu 109, sárga színnel jelölt) nagyságú alegységre bomlik a heparánáz szekvencia, tehát egy heterodimerről beszélünk, 22 amelyben az 50 kda és 8 kda-os egység között nincs kovalens kötés. A nagyobb alegységen található az enzim aktív része (piros színnel jelölve) és még nem igazolt, hogy a kisebb alegység tulajdonképpen szükséges vagy sem a heparánáz aktivitásához. A heparin kötő domainek (HBD1 és HBD2) egészen közel az aktív helyhez találhatók kékkel és zölddel jelölve. 13

15 6. ábra. A heparánáz enzim fehérje heterodimer szerkezete és háromdimenziós képe A humán heparánáz aktivitása erősen ph függő. Az enzim ph függését Toyoshima és munkatársai mérték meg. 16 Arra a megállapításra jutottak, hogy az enzim optimális ph tartománya 4,2-6,5 között van, de a maximális aktivitást 5,0-6,5 között éri el. Ez utóbbi ph tartomány a sejtmembránra és az extracelluláris térre jellemző, míg az alacsonyabb 4,2-4,5 ph a lizoszómákban található. Ezzel igazolták, hogy a heparánáz enzim alapvetően az extracelluláris térben és a perinukleáris granulónumokban lokalizált. 28 Fiziológiás körülmények között vagy azon felül (ph 8) ugyan kötődik a HS oligoszacharid lánchoz, de hasítani már nem képes. A heparánáz (endoglükozidáz) enzimet az a b CAZy (Carbohydrate-Active EnZymes) glikozil hidrolázok családjába (Clan: GH-A) sorolták. 29 A glikozidázokra jellemző hidrolízis mechanizmusa pontosan ismert. 30 A glikozil hidroláz enzimeket két csoportra lehet osztani aszerint, hogy a glikozidos kötés anomer konfigurációja a hidrolízis következtében megfordul (inverting) vagy az eredeti állapotban marad (retaining). 31;32 Azt feltételezik, hogy a heparánáz az utóbbi csoportba tartozik, vagyis az anomer konfiguráció nem változik. 33 A glikozidázokra jellemző, eredeti anomer konfigurációt megtartó hidrolízis mechanizmusát mutatom be a 7. ábrán. Első lépésként a szubsztrát piranóz gyűrűje az enzim aktív centrumában deformálódik, majd az egyes pozicióban lévő anomer, glikozidos oxigén protonálódik az enzim aktív centrumában lévő két karboxil funkciós csoport egyike által. Ennek eredményeképpen hasítódik a glikozidos kötés és a létrejövő oxo-karbénium kation átmeneti komplex stabilizálódik a másik 14

16 karboxil csoport által. Egy víz molekula nukleofil támadása következtében keletkezik a szabad hemiacetál és az enzim karboxil csoportja is protonálódik. 34 H H H R=Fru H R + H - H H H - H H R H H H - H - + H R H H H + H - - H H H + - H H H - H - + H-R + H H H H H 7. ábra. A glikozidáz enzimek hidrolízis mechanizmusa A heparánáz enzim a természetes szubsztrátján, a HS láncon különböző szubsztitúciós csoportok segítségével ismeri fel a hidrolízis pontos helyét. 35;36 Az eddigi irodalmi adatok alapján az a szekvencia, melyet a leginkább kedvel a heparánáz enzim a 8. ábrán látható. A szekvencia egy triszacharid, melynek a nem redukáló végén diszacharid, míg a redukáló végén monoszacharid található. H R 1 H S C H H R 1 = S 3 -, Ac, H R 2 = S 3 - R 2 R 2-3 SH 8. ábra. A heparánáz szubsztrát felismerő szekvenciája 15

17 A szekvencián három nélkülözhetetlen csoport (piros színnel jelölve) van: az első glükózamin egységen lévő 6--szulfonát, a glükuronsav rész karboxil csoportja és a 2--szulfát a másik glükózamin részen. A kék színnel jelölt csoportok pedig növelhetik az enzim szubsztráthoz való affinitását. Az első glükózamin kettes poziciójában lévő csoport ha - szulfatált vagy -acetilezett, nem találtak szignifikáns különbséget az enzim aktivitásában, azonban ha szubsztituálatlan volt teljesen leromlott a heparánáz aktivitása. 37 A HS és a HSPG-ok a sejtmembránok bonyolult hálózatának és az extracelluláris mátrixnak igen fontos alkotóelemei. A sejt felszíni HSPG-ok mint receptorok különböző növekedési faktorokat, citokineket kötnek a sejthez. 19 Védő burokként pozitív töltésű molekuláktól, makromolekuláktól védik a sejtet és nem utolsó sorban a sejtmembránon át történő transzport folyamatokban is szerepet játszanak. Védik továbbá a sejt mátrix komponenseit (kollagén IV, fibronektin, laminin) a különböző proteázoktól. A heparánáz enzim a sejtmembránban és az extracelluláris mátrixban jelen lévő HS oligoszacharid láncokon belül a glükuronsav és az -acetil-glükózamin egységek közti glikozidos kötést hasítja. A heparánszulfát láncnak a heparánáz enzim általi lebontása kulcsszerepet játszik a rosszindulatú tumorok sejtmembránokon keresztül történő elterjedésében. A HS hidrolízisével a különböző növekedési faktorok és a citokinek felszabadulnak a sejt felszíni HSPG-ból, ezáltal képes a tumoros sejt növekedni és vándorolni. Az extracelluláris mátrixból az úgynevezett angiogenikus faktorokat szabadítja fel, és ezzel indukálja az angiogenézis folyamatát. Ráadásul az elhidrolizált HS fragmensek az immunrendszeri T-sejtek működését rontják, ezért a heparánáz expressziója immunszupressziót vált ki, mely szintén a metasztázis folyamatának kedvez. 24 Klinikai vizsgálatok igazolják, hogy szignifikáns különbség mutatkozik a heparánáz gén expressziójának szintjében a rákos megbetegedés különböző fázisában. Tehát a heparánáz enzim megjelenése a humán szervezetben nem csupán a rákos megbetegedés egyik első jele, hanem mennyiségéből prognosztizálható a betegség előrehaladása, stádiuma is. Mivel az enzim expressziójának szintje egyértelműen korrelált a daganatos betegek túlélési idejével, ezért a heparánáz enzim gátlása a daganatellenes terápiák alapját képezheti A heparánáz enzim inhibitorai A glikózaminoglikánok családjába tartozó heparin rokon vegyülete a heparánszulfátnak, amely a heparánáz enzim természetes szubtrátja. Mivel a heparint már évtizedek óta használják a gyógyászatban, mint véralvadást gátló hatóanyagot, nem meglepő, hogy elsőként az alacsony molekulasúlyú heparint (LMWH, Low Molecular Weight Heparin) és módosított 16

18 származékait kezdték el vizsgálni, mint heparánáz inhibitort. Az utóbbi években végzett kísérletek igazolják, hogy nem csupán a véralvadás gátlásban van fontos szerepe a heparinnak és a heparán-szulfátnak. 5b Például vizsgálták az LMWH hatását rákos betegek vénás tromboembóliájának kezelésére. A betegek egy részét LMWH-val, míg másik részét nem frakcionált, nagy molekulasúlyú heparinnal kezelték és azt a meglepő eredményt kapták, hogy az LMWH-val kezelt rákos betegek túlélési ideje 3-5 hónappal nőtt. A heparin a tumoros betegség különböző fázisaiban fejtheti ki hatását. Lassíthatja a sejtosztódást, megakadályozhatja a tumoros sejtek vaskulárius endotéliumhoz tapadását, erősítheti az immunrendszert és gátolhatja az angiogenézis folyamatát, de mindenekelőtt az áttétek kialakulását lassítja. Rákos betegek gyógyítására mégsem használják a kereskedelmi forgalomban kapható heparin készítményeket, mert elsődlegesen antikoaguláns hatással bírnak és a túlzott, tartós heparin kezelés következménye hemorágia. A fenti eredmények alapján logikusnak tűnik módosított heparin származékoknak, mint potenciális heparánáz inhibitoroknak a fejlesztése. A heparinra hasonlító polianionos polimerek (heparinoidok) három csoportra oszthatók: szulfatált poliszacharidok, módosított oligodezoxinukleotidok (PS Ds) és a nem szénhidrát jellegű polimerek. 38 A szulfatált poliszacharidok közül a λ-karagenán, fukoidán, poliszulfatált pentozán és a szulfatált dextrán mutatott inhibíciós aktivitást, azonban a hialuronsav, a kondroitin-4-szulfát és a kondroitin-6- szulfátnak nem volt gátló hatása a heparánázra. 39 Az inhibíciós tesztekben pozitív eredményt adó vegyületek azért nem alkalmazhatók humán szervezetben, mert már az egyszerűbb rákos sejtvonalon végzett kísérletekben is a heparinnál (IC 50 = 2,5-3 μg/ml) jóval nagyobb koncentrációban (IC 50 = μg/ml) volt hatásuk. Az oligodezoxinukleotidokkal végzett kísérletekből az derült ki, hogy a relatíve hosszabb (30 nukleotidból álló) és guaninban valamint timinben gazdagabb láncok a hatékonyabb inhibitorok. A főként adenozin és citozin tartalmú láncok kisebb hatékonyságot mutattak. Azonban valamennyi oligodezoxinukleotid típusú tesztelt vegyületre igaz volt az, hogy válogatás nélkül inhibiáltak számos enzimet, például foszfolipázokat és protein kinázokat egyaránt. 40 A lineáris nem szénhidrát jellegű polianionos polimerek általában karbonsav funkcióval ellátott fenolok, 41 melyek közül számos bizonyult hatékony heparánáz inhibitornak a tumoros sejtvonalon végzett kísérletekben. Humán terápiás alkalmazásuk a heparinoidoknak mégsem lehetséges, mivel ezek gyakran heterogén, nehezen azonosítható vegyületek, és nem utolsó sorban rengeteg nem kontrollálható mellékhatásuk van. 17

19 A következő nagyobb potenciális heparánáz inhibitor család a heparinoidoknál kisebb méretű szulfatált oligoszacharidok. Fügedi és munkatársai diszacharidoktól heptaszacharidokig terjedő szulfatált maltooligoszacharidokat készítettek (9. ábra) és vizsgálták heparánáz gátló hatásukat. 42 R R R R 12 n = 2 13 n = 5 14 n = 0 15 n = 4 R R R R n R R R R = S 3 a vagy H 9. ábra. Szulfatált maltooligoszacharidok szerkezete Bebizonyosodott, hogy az inhibíciós hatékonyság függ a molekula lánchosszától és szulfatáltsági fokától. A szulfatált maltotetróz (12) (IC 50 = 9,0 μg/ml) a heparinhoz (IC 50 = 4,1 μg/ml) képest kevéssé volt hatékony, míg a maltoheptaóz szulfát (13) ugyanolyan hatékony volt, mint a heparin, viszont a maltóz szulfátnak (14) nem volt semmilyen inhibíciós hatása még 200 μg/ml koncentrációval sem. agyon ígéretes heparánáz inhibitornak gondolták még a poliszulfatált naftilurea suramint is. 43 A klinikai vizsgálatok során derült fény arra, hogy toxikus és nem diszkriminál a különböző enzimek között, tehát nem specifikus a heparánázra nézve. Ugyanez igaz a különböző alkil vagy aril linkerrel összekapcsolt szulfatált oligoszacharidokra 44 és ciklitolokra 44b vagy a glikamino savakra (a glikamino savak C-glikozidok, amelyek az anomer helyen karboxil csoportot tartalmaznak). 45 Parish és munkatársai 46 szintetizáltak különböző szulfatált maltooligoszacharidokat és ciklodextrineket, melyeknek tesztelték a heparánáz gátló hatásukat. Két potenciális vegyületet találtak, amelyek a heparinhoz hasonló eredményt adott in vitro esszékben. 47 Az egyik egy szulfatált maltohexóz (15, 9.ábrán látható) volt, míg a másik a foszfoszulfomannán PI-88 (16), melynek szerkezeti képlete a 10. ábrán látható. 18

20 a 2 3 P R R R 16 n = 0-4 R R R = S 3 a vagy H R R R R n R 10. ábra. A foszfoszulfomannán PI-88 szerkezeti képlete A PI-88 (16) diszacharidtól hexaszacharidig terjedő keverék, amelyben a fő komponens ~60 % pentaszacharid és ~30 % tetraszacharid. In vivo és in vitro vizsgálatokban rendkívül jó inhibíciós hatást mutatott, az angiogenézist gátolta, továbbá a tumoros sejt növekedését és a metasztázisát is. Mivel az állat kísérletekben is jól szerepelt a vegyület, megkezdődtek a humán szervezetben is a klinikai vizsgálatok ezzel a keverék frakcióval. A toxicitása viszonylag alacsony, így rákos és kontroll csoportként nem rákos betegeken is tesztelték. Jelen pillanatban a klinikai vizsgálatok a második fázisban tartanak. Monoterápiásan és kemoterápiával kombinálva is vizsgálják rákos áttétek kialakulását gátló, késleltető hatását, tüdő- és prosztata rákos betegeken. Az eddigi irodalmi adatok alapján érthető gondolatnak tűnt olyan vegyületek izolálása vagy szintetikus előállítása, amelyek a glikozidázok katalitikus reakciójában az átmeneti komplexhez hasonlóak, azaz pozitív töltésű komplexet képesek képezni. ehézséget okoz azonban, hogy a glikozidázok családjába a heparánázhoz hasonló számos más enzim (pl. mannozidázok, galaktozidázok stb.) is tartozik. Talán éppen ezért az eddig előállított vegyületek jelentős része többféle glikozidáz gátlására is alkalmas volt. Ezek az inhibitorok olyan szénhidrát származékok, amelyeknek a gyűrűjében az oxigén helyett nitrogén atom található (pl: 1-dezoxinojirimycin vagy a nojirimycin) vagy az anomer szénatom van nitrogénnel helyettesítve (pl: izofagomin vagy a fagomin) és ráadásul pozitív töltésű deformált konformációjú oxokarbénium kation képzésre is képesek. Miután az 1-dezoxinojirimycin típusú monoszacharidok nem bizonyultak a heparánázra nézve specifikusnak, nagyobb tagszámú származékok tervezése és előállítása tűnt logikus lépésnek. Eddig leírt ilyen módosított heparin analóg, amely specifikusnak bizonyult a heparánázra, egy pszeudodiszacharid (17) (11. ábra). 48 A 17 vegyület ugyan a heparinnál alacsonyabb gátló hatást mutatott, de legalább olyan jól 19

21 inhibiált, mint a korábban már heparánáz inhibítorként közzé tett sziasztatin B (18). A természetből izolált sziasztatin B módosított származékai 49 a 19 és 20 vegyületek szintén nem eléggé heparánáz specifikusak, akárcsak az a pentaszacharid (21), melyet 2005-ben Pearson és munkatársai tettek közzé. 50 Az ide sorolt potenciális inhibitorok nagyon jó biológiai eredményeket adtak és mégsem készítettek újabb analógokat eddig, mert kémiai szintézisük hosszadalmas és bonyolult. S 3 a H H a 2 C AcH H 17 H H H C 2 H H H 18 HAc H C 2 H H H 19 HCCF 3 H 2 H 2 C H H H H HCCF 3 20 a 3 S S 3 a a 2 C H H S 3 a a 3 SH S 3 a 21 a 2 C H H S 3 a a 2 C a 3 SH H H 11. ábra. Potenciális heparánáz inhibitorok szerkezeti képlete A heparánáz enzim kompetitív inhibitorai a szubsztrát analógjai is lehetnek ben jelent meg az irodalomban Cao és munkatársai által előállított kéntartalmú interglikozidos kötést magába foglaló (S-linked) triszacharid (22), 51 amely egy nem hidrolizálható szubsztrátja a heparánáznak. Az elgondolás, hogy a 22 vegyület (12. ábra) enzimspecifikus kompetitív inhibitor lehet kiválónak tűnik, azonban még nem tették közzé a biológiai hatását igazoló eredményeket. 20

22 H H as 3 H S 3 a a 2 C H H 22 S 3 a S H as 3 H Me 12. ábra. Az S-linked triszacharid szerkezeti képlete Különböző kisméretű aromás vegyületeket, úgy, mint difenil éter -, karbazol és fluorén -, indol - és benz-1,3-azol származékokat egyaránt teszteltek, mint potenciális heparánáz inhibitorokat, azonban toxicitásuk miatt nem váltak alkalmazhatóvá. 52 A kémiai szintézissel előállított vegyületeken túlmenően végeztek kísérleteket biológiai eredetű anyagokkal is, mint például argininben gazdag kationos fehérjékkel (Major Basic Protein, MBP) 53 és antitestekkel, de minden esetben meglehetősen szerény eredményre jutottak. apjainkban folynak olyan jellegű kutatások, melyek célja a heparánáz enzim expressziójának gátlása. Ezek a kutatások jövőbe mutatóak és ígéretesek ugyan, de még meglehetősen kezdeti fázisban vannak. A fenti példákból látható, hogy sokféle alapanyagból kiinduló szintézis utat dolgozott ki számos kutatócsoport az elmúlt években és nagyon változatos célvegyülettár keletkezett ennek következtében, azonban a többségük végül nem bizonyult alkalmasnak klinikai kísérletekre mint heparánáz inhibitor. Jelen pillanatban egy vegyületen végeznek klinikai vizsgálatokat, a PI 88-on (16), de a téma jelentőssége vitán felüli. A kevéssé sikeres molekulák mégis hasznosnak tűnnek olyan szempontból, hogy ma már predesztinált egy konkrétabb irány, melyben több lehetőség kínálkozik. Ez az irány a gyűrűs nitrogén tartalmú szénhidrát származékokat tartalmazó módosított heparin származékok szintézisére irányítja a figyelmet. Az iminocukrok szintézise több szempontból is fontosnak bizonyul, különösen mióta fény derült glikozidáz gátló hatásukra. Az inhibició következtében alkalmasnak tünnek a rákos megbetegedések vagy például cukorbetegség gyógyítására is. Jelen pillanatban két azacukor származék van kereskedelmi forgalomban (13. ábra), a Miglitol (Glyset TM ) 54 mint diabétesz elleni gyógyszer, és az -Butyl 1-deoxynojirimycin (-Bu DJ, Zavesca TM ), 55 a Gaucher betegség kezelésére. Mindebből az látszik, hogy az azacukrok tervezése és szintézise szükséges és indokolt. 21

23 Miglitol TM Zavesca TM H H H H H H H H 13. ábra H 2.3. Iminocukrok főbb tulajdonságai és előállítási módszerei Az első tudományos eredményeket, melyek szerint a glikozidáz enzimeket bázikus szénhidrát származékokkal inhibiálni lehet 40 évvel ezelőtt írták le, amikor is sikerült izolálni és szintetikusan is előállítani a nojirimycint (23) és az 1-deoxynojirimycint (24), melyek szerkezeti képlete a 14. ábrán látható. 56 H H H H H H H H H H H H H H 25 H H H ábra. A nojirimycin, az 1-deoxynojirimycin és glikozilamin szerkezeti képlete Öt évvel később Lai és Axelrod tették közzé kutatási eredményeiket, miszerint egy újabb glikozidáz inhibitor családot sikerült előállítaniuk. 57 Ez a vegyület az α-és β-glikozidázok inhibíciójára egyaránt képes glikozilamin (25) volt. Ezen vegyületekkel végzett kísérletek során született az a nagyon fontos felfedezés is, hogy a nitrogén tartalmú szénhidrát származékok tulajdonképpen kompetitív inhibítorai a glikozidázoknak. Úgy fejtik ki gátló hatásukat, hogy az enzim aktív centrumát mintegy lekötik azáltal, hogy az aktív centrum karboxil csoportja és az inhibítor H csoportja között létrejövő kölcsönhatás erősebb, mint a nem nitrogén tartalmú szénhidrogén származékok (például a természetes szubsztrátjukkal való kölcsönhatás) esetén. A feltételezett inhibíciós mechanizmus sémája a 15. ábrán látható

24 H H H H H H H H H + H H H H H H H H H 15. ábra. Glikozidázok inhibíciós mechanizmusa A potenciális glikozidáz inhibitorok tervezéséhez szükséges néhány fizikai és kémiai paraméter ismerete, úgy, mint a bázikus (kation) rész pontos helye a gyűrűben vagy azon kívül és az anomer atom bázikussága. A nitrogén atom optimális helyéről a következő megállapítások születtek. Beigazolódott, hogy a glikozilaminok (25) sokkal gyengébb glikozidáz inhibitorok, mint a 23-as és 24-es gyűrűs nitrogén tartalmú szénhidrát származékok. Az 1990-es években Bols és munkatársai készítettek olyan bázikus cukor analógokat, amelyekben az anomer szénatom van Hcsoportra cserélve (izofagomin, 26, 16. ábra). 58 Az izofagomint az 1-deoxynojirimycinnel (24) összehasonlítva azt az eredményt kapták, hogy az α-glikozidázokat kevéssé, míg a mandulából izolált β-glikozidázokat sokkal jobban gátolta. A megnövekedett inhibíciós hatást az Hcsoport áthelyezése okozta, de azért is meglepő az eredmény, mert a C-2 pozicióból hiányzik a H-csoport. Az utóbbi észrevételt igazolandó a fagomint (27) is vizsgálták az 1- deoxynojirimycinhez képest és megállapították, hogy sokkal erősebb inhibitornak bizonyult a fagomin, tehát a C-2 pozicióból a hidroxil csoport eltávolítása is pozitív hatással van a gátlás folyamatára. H H H H H H H H ábra. Az izofagomin és a fagomin szerkezeti képlete Az azacukrok (gyűrűs nitrogén tartalmú szénhidrát származékok) vagy másnéven iminocukrok és a glikozilaminok bázikussága mérsékelt. A nojirimycinek és a glikozilaminok pk a értéke 5,1 és 5,6 között van, míg az 1-deoxynojirimyciné 6,3 és 7,5 között, az izofagomin 23

25 pk a értéke pedig 8,4. 59 Ahhoz, hogy az inhibitorként szolgáló molekula protonálható legyen az enzim aktív centrumában lévő víz molekula vagy a karboxil csoportok által mérsékelten bázikus kell legyen. Ez azt jelenti, hogy az optimális pk a érték ~4-9 közzé kell, hogy essen. A >9 pk a értékű vegyületek, mint a glikozilmetilaminok (28, 17. ábra), nagyon gyenge inhibitorok. Ugyancsak gyengébb inhibíciós hatást mutattak az azacukrok -oxidált vagy -metilezett származékai (29, 30, 17. ábra) is, mivel a módosítás következtében a pk a értékük 4-4,1 közé csökkent. H H H 28 H H H 2 H H H 29 H + - H H H 30 H - + CH ábra. A glikozilmetilamin, az 1-deoxynojirimycin -metilezett és castanospermine - oxidált származékainak szerkezeti képlete Szintézis módszerek azacukrok előállítására A természetes eredetű cukor analógok, mint a castanospermine (31), swainsomine (32) vagy a deoxynojirimycin (24, 18. ábra), amelyek a gyűrűben oxigén helyett nitrogén atomot tartalmaznak, nagyon fontos biológiai és gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. Szénhidrát bontó enzimek inhibitoraiként szerepelnek, ezáltal különböző betegségek gyógyítására (vírusfertőzés, immunrendszeri szabályozás, rákellenes kezelés, cukorbetegség kezelésére) szánt gyógyszerek hatóanyagai lehetnek. H H H 31 H H HH 32 H H 24 H H H 18. ábra. A castanospermine, swainsomine és az 1-deoxynojirimycin szerkezeti képlete 24

26 Az előzetes biológiai eredmények alapján gondolta úgy számos kutató csoport, hogy érdemes az azacukrok kémiai és kemoenzimatikus előállítására szintézis módszereket kidolgozni. Az elmúlt két évtizedben számos eljárást sikerült is megvalósítani különböző azacukor származékok szintézisére. Ezen vegyületek szintézise során talán a legnehezebb rész a nitrogén tartalmú szénhidrát gyűrű kialakítása. A következő fejezetben a gyűrűs nitrogén tartalmú szénhidrát molekula előállítására kidolgozott legismertebb módszereket szeretném ismertetni Iminocukrok szintézise valódi szénhidrátokból A gyűrűs nitrogén tartalmú szénhidrát származékok kémiai és kemoenzimatikus szintézisére kidolgozott eljárások nagyon változatos, sokféle alapanyagból kiinduló módszerek. A kiindulási anyagok szerint két nagyobb csoportra oszthatók az eljárások, az úgynevezett igazi cukrokat ( true sugars) 60 és a nem szénhidrát jellegű 61 alapanyagokat felhasználó módszerekre. Az utóbbi csoportba sorolhatók a különböző aminosavakból, L-szerinből, 62 L- alaninból, 63 D-szerinből, 64 ciklikus diénekből, 65 polihidroxilezett pirolidinekből vagy piperidinekből kiinduló szintézisek. 66 A legkézenfekvőbb megoldásnak mégis a valódi szénhidrátokat felhasználó szintézisutak bizonyultak, hiszen adott az iminocukrok és az igazi cukrok szerkezete közötti hasonlóság, ráadásul ezek a vegyületek a kereskedelmi forgalomból könnyen beszerezhetők. Az iminocukrok előállítására kidolgozott rendkívül sokféle eljárás közül jelen dolgozatban csak az igazi cukrokból kiinduló szintézisek közül a legfontosabbakat, legáltalánosabban használt módszereket foglalom össze. Minden esetben amikor valódi szénhidrátból lesz azacukor származék, akár a természetben, mint például a 19. ábrán látható mannonojirimycin szintézise során, 67 akár kémiai szintézissel, a kulcslépés az amin csoport bevezetése a molekulába, majd az ezt követő gyűrűzárási reakció. 25

27 CH 2 H CH 2 H H H H H H H CH 2 H CH H 2 H CH 2 H H H H 2 H CH 2 H H H H H H H H H mannonojirimycin CH 2 H CH 19. ábra. A mannonojirimycin feltételezett bioszintézis lépései A gyűrűs nitrogén tartalmú szénhidrát származékok szintéziséhez nélkülözhetetlen vagy a C-5 vagy a C-1 pozicióba amin csoport bevitele, továbbá szükséges valamilyen elektrofil szénatom a C-1 vagy a C-5 pozicióba ahhoz, hogy a gyűrűzárási reakcióban az amin csoport nukleofil támadása révén létrejöjjön a nitrogén tartalmú gyűrű. Ilyen elektrofil szén lehet a karbonil csoport (A, E, F molekulákon látható), mezil, tozil vagy a triflát (C, H, molekulákon látható), mint távozó csoportok vagy a kettős kötés (I, molekulán látható), melyet jód vagy higany sóval lehet aktiválni (20. ábra)

28 R R A R H 2 R H R R F R H 2 R R R E R R R R C R R H R H B H 2 R' R R R H 2 R R LG D R R H R R R R H deoxynojirimycin (R=H) R R R R H R H R G R R R I H ábra. Különböző eljárások azacukrok szintézisére LG R H 2 R H Tehát az iminocukrok előállításához igazi cukrokból minden esetben szükséges amin csoport kialakítása a molekulában, majd az ezt követő gyűrűzárás. Az utóbbi eljárás kétféle képpen valósítható meg. Lehetséges az anomer szénatom aminálása, vagy a C-5 pozició aminálásával az anomer szén reaktivitását lehet kihasználni a gyűrűzárás során. Az anomer pozició könnyen aminálható ammónia jelenlétében vagy primer aminnal reagáltatva keletkezik a glikozilamin (33) (21. ábra). A reakció elegyben a glikozilamin egyensúlyban van a 34 nyílt láncú iminnel. Az imin redukciójával vagy fémorganikus reagenssel történő reakciójával juthatunk a 36 aminoalditolhoz, melynek a gyűrűzárása eredményezi a 37 és a 39 imino szénhidrát származékokat. Egy lehetőség azacukrok szintézisére, hogy a 36-os vegyület szabad hidroxilját, melyet a hemiacetálos kötés eredendően is tartalmaz, valamilyen távozó csoporttal szubsztituálják. A távozó csoport hatására az amin funkciós csoport nukleofil szubsztitúcióra lesz hajlamos és a 27

29 molekula konfigurációjának megváltozásával egyidejűleg a kivánt azacukor származékhoz jutnak (21. ábra, a). Alternatív megoldás (21. ábra, b) az epoxid gyűrű kialakítása, melyet az amin csoport megtámad a ciklizáció során és az eredeti sztereokémia is helyre áll. Harmadik lehetőség (21. ábra, c) egy kettős kötés kialakítása reduktív eliminációval. A kettős kötés elektrofil tulajdonságú vegyületekkel (pl. higany sókkal) aktiválható, melynek eredménye az aminociklizáció. Ebben az esetben a reakció sztereokémiai végkimenetele attól függ, hogy az elektrofil ágens a kettős kötésnek melyik oldalát részesíti előnyben. R R R R'H 2 H R H R 33 R' R 34 R' R 35 HR' R'' b R R H 36 R'' HR' a R''MgX vagy H - R R R' R'' c HR' R R R' R'' 37 R 38 R'' ábra. Különböző gyűrűzárási eljárások Egy konkrét példa az a módszerre Panza és kutató csoportjának munkája. 68 Kiindulási vegyületként 2,3,5-tri--benzil-D-arabinózt használtak (22. ábra), melyet benzilaminnal reagáltatva könnyen jutottak a kivánt glikozilaminhoz (40). Grignard reagenssel sztereoszelektíven kapják a nyílt láncú aminoalkoholt (41). A 41 vegyületből két lehetséges út is adódik a kivánt azacukor származék előállítására. Lehetséges a 41 vegyület szabad hidroxilját triflát könnyen távozó csoporttal szubsztituálni (42) vagy a hidroxil csoport oxidációja is megvalósítható. A második esetben gyűrűzárási reakció során lakton keletkezik, melyet diboránnal redukálnak imino szénhidrát származékká

30 Bn Bn H Bn RH 2 Bn HR R'MgX Bn H Bn HR R' Bn Bn 40 PCC Bn 41 Tf 2, Pyr R Bn R' 1. BH 3 MeS 2 2. TMEDA R Bn R' R Bn R' Bn 44 Bn 43 Bn Bn ábra. A b módszerre példaként 1984-ben Bertonas és Ganem által publikált kutatási eredményeiket választottam. 70 Az általuk használt kiindulási vegyület a 2,3,4-tri--benzil-Dglükopiranóz, melyet glikozilaminná (45) alakítottak (23. ábra) az előző példában már ismertetett módon. A glikozilamin redukcióját követően az amint trifluoracetillel (46) védték, majd a primer hidroxilt is levédték ideiglenesen, hogy a szekunder hidroxil is szelektíven szubsztituálható legyen mezil csoporttal. A primer hidroxil felszabadításával kapták az epoxid gyűrűt (47) a C-5 pozició konfiguráció változásával együtt. Az 47 vegyület redukciója után az aminoepoxid spontán gyűrűzárásra képes, azonban a termék piperidin (48) és azepán (49) forma keveréke (termékarány, 48 : 49 = 45 : 55) lett. H Bn Bn H Bn Bn H Bn Bn H Bn 48 Bn H H BnH 2 Bn Bn H Bn Bn Bn Bn 45 HBn HBn 1. LiAlH 4 2. (CF 3 C) 2 abh 4, EtH H Bn Bn Bn Bn H Bn CCF 3 Bn tbumes 2 SiCl, Imidazol 2. MsCl 3. Bu 4 F-THF; ame, MeH 47 Bn Bn CCF 3 Bn ábra. 29

31 Egy évvel később szintén Bertonas és Ganem szolgáltattak példát a harmadik (c) eljárásra is. 71 A kiindulási vegyületként használt metil 2,3,4-tri--benzil-6-bróm-dezoxi-Dglükopiranozidot n-propanol-víz elegyében cink porral forralták benzilamin és abh 3 C jelenlétében (24. ábra). Ebben a reakcióban a haloéter reduktív eliminálása és a kapott aldehid intermedier reduktív aminálásával közvetlenül telítetlen aminhoz (50) jutottak. Az 50 vegyületet Hg(CCF 3 ) 2 -al kezelve a két lehetséges imino cukor epimerhez (51a, 51b) jutottak. Br Bn Bn Bn CH 3 Zn, PrH-H 2, BnH 2, abh 3 C Bn Bn BnH Bn 50 X Bn Bn Bn Bn 51a : 51b = 6 : 4 X=BrHg---H Bn Bn 51 a Bn X Bn 51 b 24. ábra. Az iminocukrok előállítására kiválóan alkalmasak a kereskedelmi forgalomból könnyen beszerezhető vagy könnyen előállítható aminocukrok is, melyek már eleve tartalmazzák az amin funkciót. A kiindulási vegyület amino csoportja részt vesz a gyűrűzárási reakcióban, melyhez még egy megfelelően funkcionalizált szénatomra is szükség van γ vagy δ pozicióban az eredményes gyűrűzárási reakcióhoz. Egy érdekes példa erre a típusú módszerre az L-fukóz aza analógjának előállítása, amely a 25. ábrán látható. 72 A kiindulási vegyület a D-galaktózamin, melynek amino csoportja gyűrűzár a kiindulási anyag nem redukáló végére, amelyet karbonsavvá oxidáltak. A karbonil csoportot metillé redukálták és ezzel ez lett a végtermék hatos szénatomja. A 56 vegyület a humán L-fukozidáz enzim inhibitora. 30

32 H H H C2 H H C2 H H H 2 H a-c H CbzH Bn 52 d, e H H CbzH 53 SEt SEt f H HH 2 H H 56 i H H H 55 S H g, h H H H 54 H 25. ábra. (a) CbzCl; (b) BnH, CH 3 CCl; (c) Pt, 2, H 2 -EtH; (d) TFA:H 2 = 1:4, 90 C; (e) EtSH, HCl; (f) Raney-i EtH; (g) TMSCl, (TMS) 2 H; (h) Lawesson s reagens, majd CH 3 H-HCl; (i) H 2 H 2, CH 3 H, 0 C. A glikonolaktonok szintén közkedvelt kiindulási vegyületek azacukrok előállítására. A lakton könnyen átalakítható a szükséges amiddá, amely laktámot képezve ciklizálni képes vagy redukcióval aminná is alakítható. Három irodalmi példával szeretném demonstrálni a laktonból kiinduló azacukor szintézisek sokféleségét és eredményességet. Az első szintézis módszer a 26. ábrán látható. 73 A 2,3,5-tri--benzil-D-arabinolaktonból készítették az amid származékot (57). Az amid könnyen konvertálható iminocukorrá (58) mezilezést és borános redukciót követően. Bn Bn BnH 2 Bn Bn 1. MsCl, Et 3 2. BH 3 Me 2 S Bn Bn Bn H H Bn Bn Bn 57 Bn ábra. Pandit és munkatársai 1993-ban publikálták eredményeiket (27. ábra), miszerint a hidroxiamidból (59) képzett ketonban (60) az amino csoport hidrogénje elegendően nukleofil, hogy a karbonil csoporttal reagálni tudjon. 74 Katalitikus hidrogénezés és LiAlH 4 -del történő redukció után jutottak a 61 azacukor származékhoz. 31

IX. Szénhidrátok - (Polihidroxi-aldehidek és ketonok)

IX. Szénhidrátok - (Polihidroxi-aldehidek és ketonok) IX Szénhidrátok - (Polihidroxi-aldehidek és ketonok) A szénhidrátok polihidroxi-aldehidek, polihidroxi-ketonok vagy olyan vegyületek, amelyek hidrolízisekor az előbbi vegyületek keletkeznek Növényi és

Részletesebben

Szénhidrátok I. (Carbohydrates)

Szénhidrátok I. (Carbohydrates) sztályozás: Szénhidrátok I. (arbohydrates) Polihidroxi-aldehidek (aldózok) vagy polihidroxi-ketonok (ketózok) és származékaik. általános képlet: ( ) n / n ( ) m ; n, m 3 (egész számok) monoszacharidok:

Részletesebben

II. Szintézis és biológiai vizsgálatok

II. Szintézis és biológiai vizsgálatok I. Bevezetés A támogatott kutatások célja a biológiai szabályozási és felismerési folyamatokban fontos szerepet játszó, negatív töltésű szénhidrátok szulfonsav-tartalmú analóg vegyületeinek előállítása

Részletesebben

Megemlékezés Lipták András nemzetközileg elismert szénhidrátkémikusról

Megemlékezés Lipták András nemzetközileg elismert szénhidrátkémikusról Magyar Kémiai Folyóirat 39 Megemlékezés Lipták András nemzetközileg elismert szénhidrátkémikusról Antus sándor * Debreceni Egyetem Szerves Kémiai Tanszék, 4010 Debrecen, Pf.20 A szénhidrátkémia nemzetközileg

Részletesebben

Polihidroxi-aldehidek vagy -ketonok, vagy ezek származékai. Monoszacharid: polihidroxi-keton vagy -aldehid

Polihidroxi-aldehidek vagy -ketonok, vagy ezek származékai. Monoszacharid: polihidroxi-keton vagy -aldehid Szénhidrátok Polihidroxi-aldehidek vagy -ketonok, vagy ezek származékai. Általános képletük: ( 2 ) n ahol n 3 Monoszacharid: polihidroxi-keton vagy -aldehid ligoszacharid: 2 10 monoszacharid glikozidkötéssel

Részletesebben

A szénhidrátok az élet szempontjából rendkívül fontos, nélkülözhetetlen vegyületek. A bioszféra szerves anyagainak fő tömegét adó vegyületek.

A szénhidrátok az élet szempontjából rendkívül fontos, nélkülözhetetlen vegyületek. A bioszféra szerves anyagainak fő tömegét adó vegyületek. Szénhidrátok Szerkesztette: Vizkievicz András A szénhidrátok az élet szempontjából rendkívül fontos, nélkülözhetetlen vegyületek. A bioszféra szerves anyagainak fő tömegét adó vegyületek. A szénhidrátok

Részletesebben

1. Bevezetés. Mi az élet, evolúció, információ és energiaáramlás, a szerveződés szintjei

1. Bevezetés. Mi az élet, evolúció, információ és energiaáramlás, a szerveződés szintjei 1. Bevezetés Mi az élet, evolúció, információ és energiaáramlás, a szerveződés szintjei 1.1 Mi az élet? Definíció Alkalmas legyen különbségtételre élő/élettelen közt Ne legyen túl korlátozó (más területen

Részletesebben

Az élő szervezetek felépítése I. Biogén elemek biomolekulák alkotóelemei a természetben előforduló elemek közül 22 fordul elő az élővilágban O; N; C; H; P; és S; - élő anyag 99%-a Biogén elemek sajátosságai:

Részletesebben

2006 1. Nemszinaptikus receptorok és szubmikronos Ca2+ válaszok: A két-foton lézermikroszkópia felhasználása a farmakológiai vizsgálatokra.

2006 1. Nemszinaptikus receptorok és szubmikronos Ca2+ válaszok: A két-foton lézermikroszkópia felhasználása a farmakológiai vizsgálatokra. 2006 1. Nemszinaptikus receptorok és szubmikronos Ca 2+ válaszok: A két-foton lézermikroszkópia felhasználása a farmakológiai vizsgálatokra. A kutatócsoportunkban Közép Európában elsőként bevezetett két-foton

Részletesebben

Tartalomjegyzék. Szénhidrogének... 1

Tartalomjegyzék. Szénhidrogének... 1 Tartalomjegyzék Szénhidrogének... 1 Alkánok (Parafinok)... 1 A gyökök megnevezése... 2 Az elágazó szénláncú alkánok megnevezése... 3 Az alkánok izomériája... 4 Előállítás... 4 1) Szerves magnéziumvegyületekből...

Részletesebben

A sejtek élete. 5. Robotoló törpék és óriások Az aminosavak és fehérjék R C NH 2. C COOH 5.1. A fehérjeépítőaminosavak általános

A sejtek élete. 5. Robotoló törpék és óriások Az aminosavak és fehérjék R C NH 2. C COOH 5.1. A fehérjeépítőaminosavak általános A sejtek élete 5. Robotoló törpék és óriások Az aminosavak és fehérjék e csak nézd! Milyen protonátmenetes reakcióra képes egy aminosav? R 2 5.1. A fehérjeépítőaminosavak általános képlete 5.2. A legegyszerűbb

Részletesebben

Cukor-szulfonsavak előállítása és szerkezetvizsgálata

Cukor-szulfonsavak előállítása és szerkezetvizsgálata Cukor-szulfonsavak előállítása és szerkezetvizsgálata doktori (PhD) értekezés Készítette: Sajtos Ferenc Debreceni Egyetem Természettudományi Kar Debrecen, 2005. Cukor-szulfonsavak előállítása és szerkezetvizsgálata

Részletesebben

3. Sejtalkotó molekulák III.

3. Sejtalkotó molekulák III. 3. Sejtalkotó molekulák III. Fehérjék, fehérjeszintézis (transzkripció, transzláció, posztszintetikus módosítások). Enzimműködés 3.1 Fehérjék A genetikai információ egyik fő manifesztálódása Számos funkció

Részletesebben

Két kevéssé ismert humán ABCG fehérje expressziója és funkcionális vizsgálata: ABCG1 és ABCG4 jellemzése

Két kevéssé ismert humán ABCG fehérje expressziója és funkcionális vizsgálata: ABCG1 és ABCG4 jellemzése Két kevéssé ismert humán ABCG fehérje expressziója és funkcionális vizsgálata: ABCG1 és ABCG4 jellemzése Doktori tézisek Dr. Cserepes Judit Semmelweis Egyetem Molekuláris Orvostudományok Doktori Iskola

Részletesebben

soló szerek gyógyszer

soló szerek gyógyszer A haemostasist és s a vérkv rképzést befolyásol soló szerek gyógyszer gyszerészi szi kémik miája I. Véralvadásgátlók (antikoagulánsok): warfarin, acenokumarol, heparin, komplexképzők II. Trombocita aggregáció

Részletesebben

A proteomika új tudománya és alkalmazása a rákdiagnosztikában

A proteomika új tudománya és alkalmazása a rákdiagnosztikában BIOTECHNOLÓGIAI FEJLESZTÉSI POLITIKA, KUTATÁSI IRÁNYOK A proteomika új tudománya és alkalmazása a rákdiagnosztikában Tárgyszavak: proteom; proteomika; rák; diagnosztika; molekuláris gyógyászat; biomarker;

Részletesebben

A kémiai energia átalakítása a sejtekben

A kémiai energia átalakítása a sejtekben A kémiai energia átalakítása a sejtekben A sejtek olyan mikroszkópikus képződmények amelyek működése egy vegyi gyárhoz hasonlítható. Tehát a sejtek mikroszkópikus vegyi gyárak. Mi mindenben hasonlítanak

Részletesebben

KÉMIA. 10. évfolyamos vizsga

KÉMIA. 10. évfolyamos vizsga 10. évfolyamos vizsga A vizsga leírása: A vizsga csak szóbeli részből áll. A vizsgán két tételt kell húzni. Az A tétel a 9. évfolyam ismeretanyagára, a B tétel a 10. évfolyam ismeretanyagának a vizsga

Részletesebben

Bioaktív peptidek technológiáinak fejlesztése

Bioaktív peptidek technológiáinak fejlesztése Bioaktív peptidek technológiáinak fejlesztése BIOAKTÍV PEPTIDEK A kolosztrum kitűnő fehérjeforrás, melyben az esszenciális aminosavak és más organikus nitrogén-forrásként szolgáló vegyületek rendkívül

Részletesebben

A humán tripszinogén 4 expressziója és eloszlási mintázata az emberi agyban

A humán tripszinogén 4 expressziója és eloszlási mintázata az emberi agyban A humán tripszinogén 4 expressziója és eloszlási mintázata az emberi agyban Doktori (PhD) értekezés Siklódi Erika Rozália Biológia Doktori Iskola Iskolavezető: Prof. Erdei Anna, tanszékvezető egyetemi

Részletesebben

A basidiomycota élesztőgomba, a Filobasidium capsuligenum IFM 40078 törzse egy olyan

A basidiomycota élesztőgomba, a Filobasidium capsuligenum IFM 40078 törzse egy olyan A basidiomycota élesztőgomba, a Filobasidium capsuligenum IFM 40078 törzse egy olyan fehérjét (FC-1 killer toxint) választ ki a tápközegbe, amely elpusztítja az opportunista patogén Cryptococcus neoformans-t.

Részletesebben

ZÁRÓJELENTÉS. Fény hatására végbemenő folyamatok önszerveződő rendszerekben

ZÁRÓJELENTÉS. Fény hatására végbemenő folyamatok önszerveződő rendszerekben ZÁRÓJELENTÉS Fény hatására végbemenő folyamatok önszerveződő rendszerekben Jól megválasztott anyagok elegyítésekor, megfelelő körülmények között másodlagos kötésekkel összetartott szupramolekuláris rendszerek

Részletesebben

TRANSZPORTFOLYAMATOK 1b. Fehérjék. 1b. FEHÉRJÉK TRANSZPORTJA A MEMBRÁNONOKBA ÉS A SEJTSZERVECSKÉK BELSEJÉBE ÁLTALÁNOS

TRANSZPORTFOLYAMATOK 1b. Fehérjék. 1b. FEHÉRJÉK TRANSZPORTJA A MEMBRÁNONOKBA ÉS A SEJTSZERVECSKÉK BELSEJÉBE ÁLTALÁNOS 1b. FEHÉRJÉK TRANSZPORTJA A MEMBRÁNONOKBA ÉS A SEJTSZERVECSKÉK BELSEJÉBE ÁLTALÁNOS DIA 1 Fő fehérje transzport útvonalak Egy tipikus emlős sejt közel 10,000 féle fehérjét tartalmaz (a test pedig összesen

Részletesebben

I. FARMAKOKINETIKA. F + R hatás (farmakon, (receptor) gyógyszer) F + R FR

I. FARMAKOKINETIKA. F + R hatás (farmakon, (receptor) gyógyszer) F + R FR I. FARMAKOKINETIKA Gyógyszerek felszívódása, eloszlása és kiválasztása. Receptorok: csak az a gyógyszermolekula hat ami kötődik specifikus kötőhelyek (szervek, szövetek, sejtek) F + R hatás (farmakon,

Részletesebben

Az ABCG2 multidrog transzporter fehérje szerkezetének és működésének vizsgálata

Az ABCG2 multidrog transzporter fehérje szerkezetének és működésének vizsgálata Az ABCG2 multidrog transzporter fehérje szerkezetének és működésének Kutatási előzmények Az ABC transzporter membránfehérjék az ATP elhasítása (ATPáz aktivitás) révén nyerik az energiát az általuk végzett

Részletesebben

A tananyag felépítése: A BIOLÓGIA ALAPJAI. I. Prokarióták és eukarióták. Az eukarióta sejt. Pécs Miklós: A biológia alapjai

A tananyag felépítése: A BIOLÓGIA ALAPJAI. I. Prokarióták és eukarióták. Az eukarióta sejt. Pécs Miklós: A biológia alapjai A BIOLÓGIA ALAPJAI A tananyag felépítése: Környezetmérnök és műszaki menedzser hallgatók számára Előadó: 2 + 0 + 0 óra, félévközi számonkérés 3 ZH: október 3, november 5, december 5 dr. Pécs Miklós egyetemi

Részletesebben

Általános megjegyzések

Általános megjegyzések ZÁRÓJELENTÉS Általános megjegyzések A T 048713 sz. kutatási pályázat futamideje során az eredeti munkatervhez képest több módosulás / módosítást történt; ezeket túlnyomó részben a külső körülmények előre

Részletesebben

1. SEJT-, ÉS SZÖVETTAN. I. A sejt

1. SEJT-, ÉS SZÖVETTAN. I. A sejt 1. SEJT-, ÉS SZÖVETTAN SZAKMAI INFORMÁCIÓTARTALOM I. A sejt A sejt cellula az élő szervezet alapvető szerkezeti és működési egysége, amely képes az önálló anyag cserefolyamatokra és a szaporodásra. Alapvetően

Részletesebben

1. előadás Membránok felépítése, mebrán raftok, caveolák jellemzője, funkciói

1. előadás Membránok felépítése, mebrán raftok, caveolák jellemzője, funkciói 1. előadás Membránok felépítése, mebrán raftok, caveolák jellemzője, funkciói Plazmamembrán Membrán funkciói: sejt integritásának fenntartása állandó hő, energia, és információcsere biztosítása homeosztázis

Részletesebben

1. Az immunrendszer működése. Sejtfelszíni markerek, antigén receptorok. 2. Az immunrendszer szervei és a leukociták

1. Az immunrendszer működése. Sejtfelszíni markerek, antigén receptorok. 2. Az immunrendszer szervei és a leukociták Sejtfelszíni markerek, antigén receptorok A test őrei 1. Az immunrendszer működése Az individualitás legjobban az immunitásban mutatkozik meg. Feladatai: - a saját és idegen elkülönítése, felismerése -

Részletesebben

Fehérjeszerkezet, és tekeredés. Futó Kinga

Fehérjeszerkezet, és tekeredés. Futó Kinga Fehérjeszerkezet, és tekeredés Futó Kinga Polimerek Polimer: hasonló alegységekből (monomer) felépülő makromolekulák Alegységek száma: tipikusan 10 2-10 4 Titin: 3,435*10 4 aminosav C 132983 H 211861 N

Részletesebben

A fehérjék harmadlagos vagy térszerkezete. Még a globuláris fehérjék térszerkezete is sokféle lehet.

A fehérjék harmadlagos vagy térszerkezete. Még a globuláris fehérjék térszerkezete is sokféle lehet. A fehérjék harmadlagos vagy térszerkezete Még a globuláris fehérjék térszerkezete is sokféle lehet. A ribonukleáz redukciója és denaturálódása Chrisian B. Anfinsen A ribonukleáz renaturálódása 1972 obel-díj

Részletesebben

A fehérjék szerkezete és az azt meghatározó kölcsönhatások

A fehérjék szerkezete és az azt meghatározó kölcsönhatások A fehérjék szerkezete és az azt meghatározó kölcsönhatások 1. A fehérjék szerepe az élõlényekben 2. A fehérjék szerkezetének szintjei 3. A fehérjék konformációs stabilitásáért felelõs kölcsönhatások 4.

Részletesebben

Heparánáz inhibitorok szintézise

Heparánáz inhibitorok szintézise Ph. D. ÉRTEKEZÉS TÉZISEI Csíki Zsuzsanna Heparánáz inhibitorok szintézise ozil csoporttal védett azacukor akceptorok alkalmazása heparin diszacharid analógok szintézisében Témavezető: Dr. Fügedi Péter

Részletesebben

OTKA nyilvántartási szám: K48376 Zárójelentés: 2008. A pályázat adott keretein belül az alábbi eredményeket értük el:

OTKA nyilvántartási szám: K48376 Zárójelentés: 2008. A pályázat adott keretein belül az alábbi eredményeket értük el: Szakmai beszámoló A pályázatban a hemodinamikai erők által aktivált normális és kóros vaszkuláris mechanizmusok feltárását illetve megismerését tűztük ki célul. Az emberi betegségek hátterében igen gyakran

Részletesebben

Hatékony tumorellenes készítmények előállítása target és drug molekulák kombinációjával (Zárójelentés)

Hatékony tumorellenes készítmények előállítása target és drug molekulák kombinációjával (Zárójelentés) Hatékony tumorellenes készítmények előállítása target és drug molekulák kombinációjával (Zárójelentés) Prof. Dr. Mező Gábor tudományos tanácsadó Kutatásunk célja az volt, hogy olyan biokonjugátumokat készítsünk,

Részletesebben

DE Szerves Kémiai Tanszék

DE Szerves Kémiai Tanszék DE Szerves Kémiai Tanszék Patonay Tamás Oxigéntartalmú heterociklusok fémkatalizált nitrilezése. kémia BSc; 1 fő Somsák László Kaszás Tímea Anhidro-aldóz tozilhidrazonok átalakítási lehetőségeinek vizsgálata

Részletesebben

Monoterpénvázas 1,3-diaminok és 3-amino-1,2-diolok sztereoszelektív szintézise és alkalmazásai

Monoterpénvázas 1,3-diaminok és 3-amino-1,2-diolok sztereoszelektív szintézise és alkalmazásai Szegedi Tudományegyetem Gyógyszertudományok Doktori Iskola D program: Programvezető: Intézet: Témavezető: Gyógyszerkémia, gyógyszerkutatás Prof. Dr. Fülöp Ferenc Gyógyszerkémiai Intézet Prof. Dr. Fülöp

Részletesebben

Az Agrármérnöki MSc szak tananyagfejlesztése. TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0010 projekt

Az Agrármérnöki MSc szak tananyagfejlesztése. TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0010 projekt Az Agrármérnöki MSc szak tananyagfejlesztése TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0010 projekt NÖVÉNYÉLETTAN c. TANTÁRGY JEGYZET Debreceni Egyetem Nyugat-magyarországi Egyetem Pannon Egyetem SZERZŐK: Ördög Vince Molnár

Részletesebben

DER (Felületén riboszómák találhatók) Feladata a biológiai fehérjeszintézis Riboszómák. Az endoplazmatikus membránrendszer. A kódszótár.

DER (Felületén riboszómák találhatók) Feladata a biológiai fehérjeszintézis Riboszómák. Az endoplazmatikus membránrendszer. A kódszótár. Az endoplazmatikus membránrendszer Részei: DER /durva (szemcsés) endoplazmatikus retikulum/ SER /sima felszínű endoplazmatikus retikulum/ Golgi készülék Lizoszómák Peroxiszómák Szekréciós granulumok (váladékszemcsék)

Részletesebben

Vírusok Szerk.: Vizkievicz András

Vírusok Szerk.: Vizkievicz András Vírusok Szerk.: Vizkievicz András A vírusok az élő- és az élettelen világ határán állnak. Önmagukban semmilyen életjelenséget nem mutatnak, nincs anyagcseréjük, önálló szaporodásra képtelenek. Paraziták.

Részletesebben

Vakcinák 2011. / 9. Immunológiai és Biotechnológiai Intézet PTE KK

Vakcinák 2011. / 9. Immunológiai és Biotechnológiai Intézet PTE KK Vakcinák 2011. / 9 Immunológiai és Biotechnológiai Intézet PTE KK Bevezetés Fertőzéses megbetegedések elleni küzdelem Himlő, diphteria, tetanus, poliomyelitis, kanyaró, szamárköhögés, mumpsz, rubeola A

Részletesebben

CHO CH 2 H 2 H HO H H O H OH OH OH H

CHO CH 2 H 2 H HO H H O H OH OH OH H 2. Előadás A szénhidrátok kémiai reakciói, szénhidrátszármazékok Áttekintés 1. Redukció 2. xidáció 3. Észter képzés 4. Reakciók a karbonil atomon 4.1. iklusos félacetál képzés 4.2. Reakció N-nukleofillel

Részletesebben

Inzulinutánzó vanádium-, és cinkkomplexek kölcsönhatásának vizsgálata vérszérum fehérjékkel

Inzulinutánzó vanádium-, és cinkkomplexek kölcsönhatásának vizsgálata vérszérum fehérjékkel Inzulinutánzó vanádium-, és cinkkomplexek kölcsönhatásának vizsgálata vérszérum fehérjékkel Mivel a vizsgált komplexek inzulinutánzó hatása összetett és a hatásmechanizmusuk csak részben feltárt az irodalomban,

Részletesebben

A citoplazmában előforduló glikoprotein pentaszacharid szénhidrátrészének szintézise doktori (PhD) értekezés tézisei

A citoplazmában előforduló glikoprotein pentaszacharid szénhidrátrészének szintézise doktori (PhD) értekezés tézisei citoplazmában előforduló glikoprotein pentaszacharid szénhidrátrészének szintézise doktori (Ph) értekezés tézisei Szabó Zoltán (Témavezető: r. Lipták ndrás) Synthesis of the pentasaccharide-segment of

Részletesebben

Fejezet a Gulyás Méhészet által összeállított Méhészeti tudástár mézfogyasztóknak (2015) ismeretanyagból. A méz. összetétele és élettani hatása

Fejezet a Gulyás Méhészet által összeállított Méhészeti tudástár mézfogyasztóknak (2015) ismeretanyagból. A méz. összetétele és élettani hatása A méz összetétele és élettani hatása A méz a növények nektárjából a méhek által előállított termék. A nektár a növények kiválasztási folyamatai során keletkezik, híg cukortartalmú oldat, amely a méheket

Részletesebben

Reumás láz és sztreptokokkusz-fertőzés utáni reaktív artritisz

Reumás láz és sztreptokokkusz-fertőzés utáni reaktív artritisz www.printo.it/pediatric-rheumatology/hu/intro Reumás láz és sztreptokokkusz-fertőzés utáni reaktív artritisz Verzió 2016 1. MI A REUMÁS LÁZ 1.1 Mi ez? A reumás láz nevű betegséget a sztreptokokkusz baktérium

Részletesebben

OZMÓZIS, MEMBRÁNTRANSZPORT

OZMÓZIS, MEMBRÁNTRANSZPORT OZMÓZIS, MEMBRÁNTRANSZPORT Vig Andrea PTE ÁOK Biofizikai Intézet 2014.10.28. ÁTTEKINTÉS DIFFÚZIÓ BROWN-MOZGÁS a részecskék rendezetlen hőmozgása DIFFÚZIÓ a részecskék egyenletlen (inhomogén) eloszlásának

Részletesebben

T 038407 1. Zárójelentés

T 038407 1. Zárójelentés T 038407 1 Zárójelentés OTKA támogatással 1996-ban indítottuk az MTA Pszichológiai Intézetében a Budapesti Családvizsgálatot (BCsV), amelynek fő célja a szülő-gyermek kapcsolat és a gyermekek érzelmi-szociális

Részletesebben

Ortogonális védőcsoport-stratégia heparin és heparán-szulfát oligoszacharidok szintézisére

Ortogonális védőcsoport-stratégia heparin és heparán-szulfát oligoszacharidok szintézisére BUDAPESTI MŰSZAKI ÉS GAZDASÁGTUDMÁNYI EGYETEM rtogonális védőcsoportstratégia heparin és heparánszulfát oligoszacharidok szintézisére Doktori (PhD) értekezés Készítette: Tatai János Témavezető: Dr. Fügedi

Részletesebben

I. melléklet. Az Európai Gyógyszerügynökség által beterjesztett tudományos következtetések, valamint az elutasítás indokolása

I. melléklet. Az Európai Gyógyszerügynökség által beterjesztett tudományos következtetések, valamint az elutasítás indokolása I. melléklet Az Európai Gyógyszerügynökség által beterjesztett tudományos következtetések, valamint az elutasítás indokolása Az Európai Gyógyszerügynökség által beterjesztett tudományos következtetések,

Részletesebben

3. Kombinált, amelynek van helikális és kubikális szakasza, pl. a bakteriofágok és egyes rákkeltő RNS vírusok.

3. Kombinált, amelynek van helikális és kubikális szakasza, pl. a bakteriofágok és egyes rákkeltő RNS vírusok. Vírusok Szerkesztette: Vizkievicz András A XIX. sz. végén Dmitrij Ivanovszkij orosz biológus a dohány mozaikosodásának kórokozóját próbálta kimutatni. A mozaikosodás a levél foltokban jelentkező sárgulása.

Részletesebben

TUMORELLENES ANTIBIOTIKUMOK

TUMORELLENES ANTIBIOTIKUMOK TUMORELLENES ANTIBIOTIKUMOK A rák gyógyszeres kezelése nem megoldott - néhány antibiotikum segíthet átmenetileg. Nincs igazán jó és egyértelmű terápiája, alternatívák: - sebészeti beavatkozás - besugárzás

Részletesebben

A DOHÁNYZÁS OKOZTA DNS KÁROSODÁSOK ÉS JAVÍTÁSUK VIZSGÁLATA EMBERI CUMULUS ÉS GRANULOSA SEJTEKBEN. Sinkó Ildikó PH.D.

A DOHÁNYZÁS OKOZTA DNS KÁROSODÁSOK ÉS JAVÍTÁSUK VIZSGÁLATA EMBERI CUMULUS ÉS GRANULOSA SEJTEKBEN. Sinkó Ildikó PH.D. A DOHÁNYZÁS OKOZTA DNS KÁROSODÁSOK ÉS JAVÍTÁSUK VIZSGÁLATA EMBERI CUMULUS ÉS GRANULOSA SEJTEKBEN Sinkó Ildikó PH.D. ÉRTEKEZÉS TÉZISEI Témavezető: Dr. Raskó István Az értekezés a Szegedi Tudományegyetem

Részletesebben

Immunológiai módszerek a klinikai kutatásban

Immunológiai módszerek a klinikai kutatásban Immunológiai módszerek a klinikai kutatásban 7. előadás Immunizálás. Poliklonális és monoklonális ellenanyag előállítása, tisztítása, alkalmazása Az antigén (haptén + hordozó) sokféle specificitású ellenanyag

Részletesebben

Szerkesztette: Vizkievicz András

Szerkesztette: Vizkievicz András Fehérjék A fehérjék - proteinek - az élő szervezetek számára a legfontosabb vegyületek. Az élet bármilyen megnyilvánulási formája fehérjékkel kapcsolatos. A sejtek szárazanyagának minimum 50 %-át adják.

Részletesebben

Véralvadásgátló hatású pentaszacharidszulfonsav származék szintézise

Véralvadásgátló hatású pentaszacharidszulfonsav származék szintézise Véralvadásgátló hatású pentaszacharidszulfonsav származék szintézise Varga Eszter IV. éves gyógyszerészhallgató DE-GYTK GYÓGYSZERÉSZI KÉMIAI TANSZÉK Témavezető: Dr. Borbás Anikó tanszékvezető, egyetemi

Részletesebben

ANTICANCER RESEARCH [Rákkutatás]

ANTICANCER RESEARCH [Rákkutatás] ANTICANCER RESEARCH [Rákkutatás] Nemzetközi rákkutatási és rákgyógyászati folyóirat Az MGN-3/Biobran rizskorpából kivont módosított arabinoxilán in vitro növeli a metasztatikus emlőráksejtek érzékenységét

Részletesebben

A 2012/12. SZÁM TARTALMA. Sárdi S., Szentpáli-Gavallér K., Bakonyi T., Szenci O., Kutasi O.: Lovak

A 2012/12. SZÁM TARTALMA. Sárdi S., Szentpáli-Gavallér K., Bakonyi T., Szenci O., Kutasi O.: Lovak A 2012/12. SZÁM TARTALMA LÓ Sárdi S., Szentpáli-Gavallér K., Bakonyi T., Szenci O., Kutasi O.: Lovak nyugat-nílusi vírus okozta agy- és gerincvelő-gyulladása. Irodalmi áttekintés / 708 SZARVASMARHA Mee,

Részletesebben

Az enzimek katalitikus aktivitású fehérjék. Jellemzőik: bonyolult szerkezet, nagy molekulatömeg, kolloidális sajátságok, alakváltozás, polaritás.

Az enzimek katalitikus aktivitású fehérjék. Jellemzőik: bonyolult szerkezet, nagy molekulatömeg, kolloidális sajátságok, alakváltozás, polaritás. Enzimek Az enzimek katalitikus aktivitású fehérjék Jellemzőik: bonyolult szerkezet, nagy molekulatömeg, kolloidális sajátságok, alakváltozás, polaritás. Az enzim lehet: csak fehérje: Ribonukleáz A, lizozim,

Részletesebben

H H 2. ábra: A diazometán kötésszerkezete σ-kötések: fekete; π z -kötés: kék, π y -kötés: piros sp-hibrid magányos elektronpár: rózsaszín

H H 2. ábra: A diazometán kötésszerkezete σ-kötések: fekete; π z -kötés: kék, π y -kötés: piros sp-hibrid magányos elektronpár: rózsaszín 3. DIAZ- ÉS DIAZÓIUMSPRTT TARTALMAZÓ VEGYÜLETEK 3.1. A diazometán A diazometán ( 2 2 ) egy erősen mérgező (rákkeltő), robbanékony gázhalmazállapotú anyag. 1. ábra: A diazometán határszerkezetei A diazometán

Részletesebben

A szénhidrátok lebomlása

A szénhidrátok lebomlása A disszimiláció Szerk.: Vizkievicz András A disszimiláció, vagy lebontás az autotróf, ill. a heterotróf élőlényekben lényegében azonos módon zajlik. A disszimilációs - katabolikus - folyamatok mindig valamilyen

Részletesebben

1. Az élő szervezetek felépítése és az életfolyamatok 17

1. Az élő szervezetek felépítése és az életfolyamatok 17 Élődi Pál BIOKÉMIA vomo; Akadémiai Kiadó, Budapest 1980 Tartalom Bevezetés 1. Az élő szervezetek felépítése és az életfolyamatok 17 Mi jellemző az élőre? 17. Biogén elemek 20. Biomolekulák 23. A víz 26.

Részletesebben

BIOLÓGIA VERSENY 10. osztály 2016. február 20.

BIOLÓGIA VERSENY 10. osztály 2016. február 20. BIOLÓGIA VERSENY 10. osztály 2016. február 20. Kód Elérhető pontszám: 100 Elért pontszám: I. Definíció (2x1 = 2 pont): a) Mikroszkopikus méretű szilárd részecskék aktív bekebelezése b) Molekula, a sejt

Részletesebben

SZERKEZET ALAPÚ VIRTUÁLIS SZŰRŐVIZSGÁLATOK A GYÓGYSZERKUTATÁS KORAI FÁZISÁBAN

SZERKEZET ALAPÚ VIRTUÁLIS SZŰRŐVIZSGÁLATOK A GYÓGYSZERKUTATÁS KORAI FÁZISÁBAN Ph.D. ÉRTEKEZÉS TÉZISEI Polgár Tímea SZERKEZET ALAPÚ VIRTUÁLIS SZŰRŐVIZSGÁLATOK A GYÓGYSZERKUTATÁS KORAI FÁZISÁBAN Témavezető: Dr. Keserű György Miklós az MTA doktora Richter Gedeon Rt. 2006. 1. Bevezetés

Részletesebben

AZ EMBERI MIKROBIOM: AZ EGYÉN, MINT SAJÁTOS ÉLETKÖZÖSSÉG Duda Ernő

AZ EMBERI MIKROBIOM: AZ EGYÉN, MINT SAJÁTOS ÉLETKÖZÖSSÉG Duda Ernő AZ EMBERI MIKROBIOM: AZ EGYÉN, MINT SAJÁTOS ÉLETKÖZÖSSÉG Duda Ernő Az NIH, az Egyesült Államok Nemzeti Egészségügyi Hivatala (az orvosi- és biológiai kutatásokat koordináló egyik intézmény) 2007 végén

Részletesebben

KÉMIA HELYI TANTERV A 10. ÉVFOLYAM

KÉMIA HELYI TANTERV A 10. ÉVFOLYAM KÉMIA HELYI TANTERV A 10. ÉVFOLYAM KÉTTANNYELVŰ ÉS NYELVI ELŐKÉSZÍTŐ OSZTÁLY SZÁMÁRA Károlyi Mihály Fővárosi Gyakorló Kéttannyelvű Közgazdasági Szakközépiskola 1 KÉMIA A nevelőtestület határozata alapján

Részletesebben

2011.02.21. Royal Jelly (Méhanya-pempő) Első Magyar Apiterápia Konferencia Budapest. Medicus curat, natura sanat.

2011.02.21. Royal Jelly (Méhanya-pempő) Első Magyar Apiterápia Konferencia Budapest. Medicus curat, natura sanat. Első Magyar Apiterápia Konferencia Budapest A Méhanya-pempő összetevői és azok mézben történő feldolgozásának kérdései Dr. Sebők Péter Dietetikus, méhész Pécs Royal Jelly (Méhanya-pempő) Az anya súlya

Részletesebben

A faanyag kémiai átalakulása / átalakítása

A faanyag kémiai átalakulása / átalakítása A faanyag kémiai átalakulása / átalakítása - Spontán vagy technológiai folyamatok (módosulás / módosítás) 1. A faanyag degradációjának (termikus, fényhatás, enzimatikus) kémiai vizsgálata, kiküszöbölése,

Részletesebben

Egy vörösbor komponens hatása az LPS-indukálta gyulladásos folyamatokra in vivo és in vitro

Egy vörösbor komponens hatása az LPS-indukálta gyulladásos folyamatokra in vivo és in vitro Egy vörösbor komponens hatása az LPS-indukálta gyulladásos folyamatokra in vivo és in vitro PhD tézis Tucsek Zsuzsanna Ph. D. Programvezető: Prof. Dr. Sümegi Balázs, D. Sc. Témavezető: Dr. Veres Balázs,

Részletesebben

Tárgyszavak: táplálkozás; egészség; funkcionális élelmiszer.

Tárgyszavak: táplálkozás; egészség; funkcionális élelmiszer. ÉLELMISZERIPARI BIOTECHNOLÓGIÁK Kritikus szemmel a funkcionális élelmiszerekről Tárgyszavak: táplálkozás; egészség; funkcionális élelmiszer. Az egészség és táplálkozás kapcsolatának tanulmányozása kb.

Részletesebben

Bevezetés. A fejezet felépítése

Bevezetés. A fejezet felépítése II./3.8. fejezet: Szervátültetés kérdése daganatos betegségek esetén Langer Róbert, Végső Gyula, Horkay Ferenc, Fehérvári Imre A fejezet célja, hogy a hallgatók megismerkedjenek a szervátültetés és a daganatos

Részletesebben

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE VPRIV 200 egység por oldatos infúzióhoz. 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Egy injekciós üveg 200 egység* velagluceráz-alfát tartalmaz.

Részletesebben

Ph.D. értekezés tézisei. Dürgő Hajnalka. Témavezető: Dr. Medzihradszky-Fölkl Katalin. Biológia Doktori Iskola. MTA SZBK Biokémiai Intézet SZTE TTIK

Ph.D. értekezés tézisei. Dürgő Hajnalka. Témavezető: Dr. Medzihradszky-Fölkl Katalin. Biológia Doktori Iskola. MTA SZBK Biokémiai Intézet SZTE TTIK Gümő-specifikus NCR peptidek azonosítása, vad és mutáns Medicago truncatula gyökérgümők összehasonlító fehérjeanalízise, és az NCR247 lehetséges bakteriális interakciós partnereinek felderítése Ph.D. értekezés

Részletesebben

Kétfogú N-donor ligandumok által irányított C-H aktiválási reakciók vizsgálata

Kétfogú N-donor ligandumok által irányított C-H aktiválási reakciók vizsgálata Tudományos Diákköri Dolgozat ZWILLINGER MÁRTON Kétfogú N-donor ligandumok által irányított C-H aktiválási reakciók vizsgálata Témavezetők: Dr. Novák Zoltán, egyetemi adjunktus Dr. Kovács Szabolcs, tudományos

Részletesebben

A tremor elektrofiziológiai vizsgálata mozgászavarral járó kórképekben. Doktori tézisek. Dr. Farkas Zsuzsanna

A tremor elektrofiziológiai vizsgálata mozgászavarral járó kórképekben. Doktori tézisek. Dr. Farkas Zsuzsanna A tremor elektrofiziológiai vizsgálata mozgászavarral járó kórképekben Doktori tézisek Dr. Farkas Zsuzsanna Semmelweis Egyetem Szentágothai János Idegtudományi Doktori Iskola Témavezető: Dr. Kamondi Anita

Részletesebben

Lipidek. Lipidek. Viaszok. Lipidek csoportosítása. Csak apoláros oldószerben oldódó anyagok.

Lipidek. Lipidek. Viaszok. Lipidek csoportosítása. Csak apoláros oldószerben oldódó anyagok. Lipidek sak apoláros oldószerben oldódó anyagok. Lipidek (ak és származékaik, valamint olyan vegyületek, amelyek bioszintézisükben vagy biológiai szerepükben összefüggenek velük + szteroidok, zsíroldható

Részletesebben

Dr. Fröhlich Georgina

Dr. Fröhlich Georgina Sugárbiol rbiológia Dr. Fröhlich Georgina Országos Onkológiai Intézet Sugárterápiás Központ Budapest Ionizáló sugárzások a gyógyításban ELTE TTK, Budapest Az ionizáló sugárzás biológiai hatásai - determinisztikus

Részletesebben

A BIZOTTSÁG 2009/120/EK IRÁNYELVE

A BIZOTTSÁG 2009/120/EK IRÁNYELVE 2009.9.15. Az Európai Unió Hivatalos Lapja L 242/3 IRÁNYELVEK A BIZOTTSÁG 2009/120/EK IRÁNYELVE (2009. szeptember 14.) a fejlett terápiás gyógyszerkészítmények tekintetében az emberi felhasználásra szánt

Részletesebben

A KÖRNYEZETI INNOVÁCIÓK MOZGATÓRUGÓI A HAZAI FELDOLGOZÓIPARBAN EGY VÁLLALATI FELMÉRÉS TANULSÁGAI

A KÖRNYEZETI INNOVÁCIÓK MOZGATÓRUGÓI A HAZAI FELDOLGOZÓIPARBAN EGY VÁLLALATI FELMÉRÉS TANULSÁGAI A KÖRNYEZETI INNOVÁCIÓK MOZGATÓRUGÓI A HAZAI FELDOLGOZÓIPARBAN EGY VÁLLALATI FELMÉRÉS TANULSÁGAI Széchy Anna Zilahy Gyula Bevezetés Az innováció, mint versenyképességi tényező a közelmúltban mindinkább

Részletesebben

AMINOKARBONILEZÉS ALKALMAZÁSA ÚJ SZTERÁNVÁZAS VEGYÜLETEK SZINTÉZISÉBEN

AMINOKARBONILEZÉS ALKALMAZÁSA ÚJ SZTERÁNVÁZAS VEGYÜLETEK SZINTÉZISÉBEN AMIKABILEZÉS ALKALMAZÁSA ÚJ SZTEÁVÁZAS VEGYÜLETEK SZITÉZISÉBE A Ph.D. DKTI ÉTEKEZÉS TÉZISEI Készítette: Takács Eszter okleveles vegyészmérnök Témavezető: Skodáné Dr. Földes ita egyetemi docens, az MTA

Részletesebben

mtatk A kistérségi gyerekesély program és az általános iskolai oktatás teljesítményének összefüggése MTA TK Gyerekesély Műhelytanulmányok 2015/3

mtatk A kistérségi gyerekesély program és az általános iskolai oktatás teljesítményének összefüggése MTA TK Gyerekesély Műhelytanulmányok 2015/3 MTA Társadalomtudományi Kutatóközpont mtatk MTA TK Gyerekesély Műhelytanulmányok 2015/3 A kistérségi gyerekesély program és az általános iskolai oktatás teljesítményének összefüggése Nikitscher Péter Széll

Részletesebben

Zárójelentés. Állati rotavírusok összehasonlító genomvizsgálata. c. OTKA kutatási programról. Bányai Krisztián (MTA ATK ÁOTI)

Zárójelentés. Állati rotavírusok összehasonlító genomvizsgálata. c. OTKA kutatási programról. Bányai Krisztián (MTA ATK ÁOTI) Zárójelentés Állati rotavírusok összehasonlító genomvizsgálata c. OTKA kutatási programról Bányai Krisztián (MTA ATK ÁOTI) 2012 1 Az Állati rotavírusok összehasonlító genomvizsgálata c. programban azt

Részletesebben

B17 vitamin rák ellen

B17 vitamin rák ellen B17 vitamin rák ellen B17 vitamin rák ellen A B-17 vitamin (Laetrile, Amigdalina) alternatív rákgyógyszer, injekció és tabletta a rákos sejtek csökkentésére, megszüntetésére, valamint szaporodásuk megállítására

Részletesebben

Bev. 3. ábra Az immunrendszer kétél kard

Bev. 3. ábra Az immunrendszer kétél kard Bev. 3. ábra Az immunrendszer kétél kard Az immunrendszer els dleges feladata: a gazdaszervezet védelme a fert zések/tumorok ellen A betegséget/szöveti károsodást maga az immunválasz okozza: túlérzékenységi

Részletesebben

TÚLÉRZÉKENYSÉGI I. TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓ 2013.04.21. A szenzitizáció folyamata TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓK ÁTTEKINTÉSE TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓK

TÚLÉRZÉKENYSÉGI I. TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓ 2013.04.21. A szenzitizáció folyamata TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓK ÁTTEKINTÉSE TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓK TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓK TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓK Ártalmatlan anyagok bejutása egyes emberekben túlérzékenységi reakciókat válthat ki Nemkívánatos gyulladáshoz, sejtek és szövetek károsodásához vezet Az

Részletesebben

AMINOSAVAK, FEHÉRJÉK

AMINOSAVAK, FEHÉRJÉK AMINOSAVAK, FEHÉRJÉK Az aminosavak olyan szerves vegyületek, amelyek molekulájában aminocsoport (-NH2) és karboxilcsoport (-COOH) egyaránt előfordul. Felosztás A fehérjéket feloszthatjuk aszerint, hogy

Részletesebben

9. Előadás Fehérjék Előzmények Peptidkémia Analitikai kémia Protein kémia 1901 E.Fischer : Gly-Gly 1923 F. Pregl : Mikroanalitika 1952 Stein and Moore : Aminosav analizis 1932 Bergman és Zervas : Benziloxikarbonil

Részletesebben

Kísérletek glikozilidén-spiro-heterociklusok előállítására. Untersuchungen zur Herstellung von Glycosylidenspiro-Heterozyklen

Kísérletek glikozilidén-spiro-heterociklusok előállítására. Untersuchungen zur Herstellung von Glycosylidenspiro-Heterozyklen Egyetemi doktori (Ph.D.) értekezés tézisei Die Thesen der Doktorarbeit (Ph.D) Kísérletek glikozilidén-spiro-heterociklusok előállítására Untersuchungen zur erstellung von Glycosylidenspiro-eterozyklen

Részletesebben

Riboszóma. Golgi. Molekuláris sejtbiológia

Riboszóma. Golgi. Molekuláris sejtbiológia Molekuláris sejtbiológia d-er Riboszóma Golgi Dr. habil KŐHIDAI László egyetemi docens Semmelweis Egyetem, Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet 2005. október 27. Endoplamatikus = sejten belüli; retikulum

Részletesebben

VIBRÁCIÓS MEGBETEGEDÉ S DIAGNOSZTIKAI MÓDSZEREINE K TOVÁBBFEJLESZTÉSE

VIBRÁCIÓS MEGBETEGEDÉ S DIAGNOSZTIKAI MÓDSZEREINE K TOVÁBBFEJLESZTÉSE *9B GERZSENYI KATALIN DR. SKULTÉTY REZSŐ DR. SZÁSZ TIBOR DR. YERBAY JÓZSEF VIBRÁCIÓS MEGBETEGEDÉ S DIAGNOSZTIKAI MÓDSZEREINE K TOVÁBBFEJLESZTÉSE Az 1076 Sü-iij folytatott kutatás során a szerzők olyan

Részletesebben

A polipeptidlánc szabályozott lebontása: mit mondanak a fehérjekristályok? Harmat Veronika ELTE Kémiai Intézet, Szerkezeti Kémia és Biológia Laboratórium MTA-ELTE Fehérjemodellező Kutatócsoport A magyar

Részletesebben

Lendület Napok: mozgásban a hazai tudomány MTA 2013. december 16. és 18.

Lendület Napok: mozgásban a hazai tudomány MTA 2013. december 16. és 18. Buday László Állványfehérjék szerepe a jelátvitelben MTA TTK EI Lendület Jelátviteli Kutatócsoport MTA Természettudományi Kutatóközpont, Enzimológiai Intézet, Lendület jelátviteli munkacsoport, vezetője:

Részletesebben

Transzgénikus növények előállítása

Transzgénikus növények előállítása Transzgénikus növények előállítása Növényi biotechnológia Területei: A növények szaporításának új módszerei Növényi sejt és szövettenyészetek alkalmazása Mikroszaporítás Vírusmentes szaporítóanyag előállítása

Részletesebben

Érzelmi megterhelődés, lelki kiégés az egészségügyi dolgozók körében

Érzelmi megterhelődés, lelki kiégés az egészségügyi dolgozók körében Érzelmi megterhelődés, lelki kiégés az egészségügyi dolgozók körében Doktori értekezés Tandari-Kovács Mariann Semmelweis Egyetem Mentális Egészségtudományok Doktori Iskola Témavezető: Dr. Hegedűs Katalin

Részletesebben

A farnezol és a vörös pálmaolaj szerepe az iszkémiás/reperfúziós károsodás elleni védelemben

A farnezol és a vörös pálmaolaj szerepe az iszkémiás/reperfúziós károsodás elleni védelemben A farnezol és a vörös pálmaolaj szerepe az iszkémiás/reperfúziós károsodás elleni védelemben (PhD tézis rövid magyar nyelvű összefoglalója) Dr. Szűcs Gergő Szegedi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi

Részletesebben

A MITOKONDRIUMOK SZEREPE A SEJT MŰKÖDÉSÉBEN. Somogyi János -- Vér Ágota Első rész

A MITOKONDRIUMOK SZEREPE A SEJT MŰKÖDÉSÉBEN. Somogyi János -- Vér Ágota Első rész A MITOKONDRIUMOK SZEREPE A SEJT MŰKÖDÉSÉBEN Somogyi János -- Vér Ágota Első rész Már több mint 200 éve ismert, hogy szöveteink és sejtjeink zöme oxigént fogyaszt. Hosszú ideig azt hitték azonban, hogy

Részletesebben

Az aminoxidázok és a NADPH-oxidáz szerepe az ér- és neuronkárosodások kialakulásában (patomechanizmus és gyógyszeres befolyásolás)

Az aminoxidázok és a NADPH-oxidáz szerepe az ér- és neuronkárosodások kialakulásában (patomechanizmus és gyógyszeres befolyásolás) Az aminoxidázok és a NADPH-oxidáz szerepe az ér- és neuronkárosodások kialakulásában (patomechanizmus és gyógyszeres befolyásolás) Az aminoxidázok két nagy csoportjának, a monoamin-oxidáznak (MAO), valamint

Részletesebben

5. A talaj szerves anyagai. Dr. Varga Csaba

5. A talaj szerves anyagai. Dr. Varga Csaba 5. A talaj szerves anyagai Dr. Varga Csaba A talaj szerves anyagainak csoportosítása A talaj élőlényei és a talajon élő növények gyökérzete Elhalt növényi és állati maradványok A maradványok bomlása során

Részletesebben

Kutatási beszámoló 2006-2009. A p50gap intracelluláris eloszlásának és sejtélettani szerepének vizsgálata

Kutatási beszámoló 2006-2009. A p50gap intracelluláris eloszlásának és sejtélettani szerepének vizsgálata Kutatási beszámoló 6-9 Kutatásaink alapvetően a pályázathoz benyújtott munkaterv szerint történtek. Először ezen eredményeket foglalom össze. z eredeti tervektől történt eltérést a beszámoló végén összegzem.

Részletesebben