Szívre, keringésre, vérképzésre ható szerek. 6. Vérképzésre ható szerek, antikoagulánsok

Átírás

1 Szívre, keringésre, vérképzésre ható szerek 1. Kardiotonikumok 2. Antiaritmiás szerek 3. Antianginás szerek 4. Lipidszintcsökkentők 5. Vérnyomáscsökkentők 6. Vérképzésre ható szerek, antikoagulánsok

2 A haemostasist és a vérképzést befolyásoló szerek gyógyszerészi kémiája I. Véralvadásgátlók (antikoagulánsok): kumarinok, heparin, Xa-fator gátlók, trombin-gátlók, komplexképzők II. Trombocita aggregáció gátlók: ASA, adenozin receptor antagonisták, prosztaciklin származékok, III. Trombolítikumok (alvadék oldók): sztreptokináz, urokináz, altepláz, tenektepláz IV. Véralvadás fokozók: desmopressin, aminokapronsav, tranexámsav, K-vitamin V. Vérképzésre ható szerek: erythropoietin, kolónia stimuláló faktorok (G-CSF, GM-CSF) vas, B12 vitamin, folsav

3 I. Véralvadásgátlók (antikoagulánsok)

4 Haemostasis folyamatai-folyamatok érsérülés esetén Helyi reakciók érszűkület Létrejön egy thrombocyta dugó Thrombocyta-adhézió Thrombocyta-aktiváció Thrombocyta-aggregáció Véralvadás kaszkád fibrinképződik Eredeti állapot helyre állítása - fibrinolízis

5 A véralvadás (koaguláció) egyszerűsített folyamata Sérült felszín intrinsic út extrinsic út (Szöveti faktor) Közös szakasz Aktív Protein C Protein S Protein C + trombomodulin Fibrinháló Szükség van: prekurzor protein, Ca 2+, negatív töltésű foszfolipid,

6 Gyógyszeres beavatkozási lehetőségek a véralvadásban

7 Gyógyszeres beavatkozási lehetőségek a véralvadásban II. Antikoagulánsok Szintézisgátló antikoagulánsok=k-vitamin antagonisták: kumarinok Véralvadási faktorokat inaktiváló antikoagulánsok: indirekt faktorinhibitor:heparin (UFH), kis molekulatömegű heparinok (LMWH) direkt trombininhibitor: hirudin,bivaluridin, argatroban, dabigatran Direkt Xa-inhibitorok: rivaroxaban, apixaban Fibrinolitikumok (trombolitikumok): sztreptokináz, urokináz, alteplase Trombocitaaggregáció-gátlók: CX-gátló: ASA ADP receptor gátlók:ticlopidin, clopidrogel

8 K-vitamin antagonisták támadáspontja R NH protrombin prekurzor (K-vitamin függő koagulációs faktorok II, VII IX, X prekurzor) R C 2 2 CH g-glutaminsav karboxiláz R R NH CH CH protrombin H K-vitamin epoxidáz H CH 3 R CH 3 R energiaforrás K-vitamin reduktáz (kumarinok) CH 3 R epoxi-reduktáz (warfarin, kumarinok)

9 K-vitamin antagonisták Felfedezés: a döglött tehenektől Eisenhower-ig H H kumarinsav-lakton, kumarin gomba H C H cisz-2-hidroxi-kumarinsav orvosi somkóró (Melilotus officinalis) H CH 2 H az első orális 4-hidroxikumarin antikoaguláns dikumarol (4-H-kumarin származék)

10 A 4-hidroxikumarin alapvázú K-vitamin antagonisták 1948-ban szabadalmazott patkányirtó szer H 4 3 * CH 3 sikertelen öngyilkosságok (K-vitamin!) 1954-től orvosi használatban (Eisenhower) 1 warfarin mélyvénás trombózis és embólia profilaxis Szerkezet-hatás összefüggés 3-as pozícióban nagy térkitöltésű aromás oldallánc 4-es pozícióban szabad H (nem a hemiketál forma hat) az S enantiomer 5-ször hatásosabb antagonista (racémként van forgalomban)

11 Fizikai-kémia tulajdonságok H CH 3 pka 5 (enol) LogP 3 ldhatóság vízben nem Na+ só jól

12 Warfarin tautomer formái

13 Warfarin a Gyógyszerkönyvben Na CH 3 Na CH 3 CH 3 H warfarin nátrium 2 warfarin nátrium klatrát CH 3

14 Warfarin a Gyógyszerkönyvben Azonosítás IR (CRS-esel összehasonlítva)

15 Warfarin a Gyógyszerkönyvben Azonosítás IR (CRS-essl összehasonlítva propan-2-ol meghatározása GC-vel (Na klatrát esetén 8-8.5%, sima 0,5% alatt) Na+ kémiai azonosítása Tartalmi meghatározás - UV spektrofotometria (l=308 nm) lúgos közegben (0,01 M NaH), gyógyszerkönyv megadja a fajlagos abszorbancia értékét (A1%1cm=431) Abs 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0, λ [nm]

16 A warfarin metabolizmusa H H Az enantiomerek eltérő útvonalon metabolizálódnak: H H CH 3 H * CH 3 H C 6 H 5 keto-redukció R(+) C 6 H 5 R,S(+) warfarin alkohol warfarin aromás hidroxilezés S(-) H H C 6 H 5 CH 3 H S(-) 7-hidroxi-warfarin

17 Királis vegyületek metabolizmusának sztereokémiai vonatkozásai Szubsztrát sztereoszelektivitás az egyik enantiomer gyorsabban metabolizálódik metabolizáló enzimnek preferenciája a az egyik sztereoizomer, mint szubsztrát: A (+)-propranolol gyorsabban metabolizálódik, mint a ( )-propranolol Termék sztereoszelektivitás a kialakuló új kiralitáscentrum csak az egyik enantiomer lesz R,S(+) warfarin alkohol

18 További orális antitrombotikus hatású K-vitamin antagonista H CH 3 hazánkban a legáltalánosabban használt mélyvénás trombózis és embólia profilaxis, szívbillentyű beültetés ill. infarctus után, pitvari fibrillációban acenokumarol (Syncumar ) N 2 kitűnő abszorpció, magas plazmafehérjekötődés, a hatást a szabad forma (1%) fejti ki Fizikai-kémiai tulajdonságok: a savi forma vízben rosszul oldódik, az enoláté nagyságrendekkel jobb enol funkció pk a ~5, logp~3.

19 Vitamin K antagonists Problems with Warfarin Food and drug interactions Genetic variation in metabolism dosage adjustments & freq. monitor with INR narrow therapeutic window slow onset of action overlap with parenteral drugs

20 Megfontolások, mellékhatások az ideális anitkoaguláns szájon át szedhető profilja előre becsülhető, egyformán szabályozza a véralvadást a kezelés kezdetétől a végéig; fix dózisban alkalmazható; nem igényel laboratóriumi monitorozást; a hatás beállása és elmúlása gyors; nincsenek vagy csak csekélyek az étel- és gyógyszer-interakciók.

21

22 A vér Ca 2+ tartalmát csökkentő szerek citromsav és nátrium sói CH 2 C CH 2 CH H CH CH infúziós oldatokban, vérplazma készítményekben plazmaferezisben, transzfúziós zsákokban megköti a Ca 2+ -ionokat (E333) háromértékű savként tirálható fft mellett 3,1 4,8 6,4 pk a értékekkel A vérvételi csövekben található antikoagulánsok nincs adalék ACD: savas citrát dextróz heparin EDTA nátrium-citrát nátrium-fluorid + kálium-oxalát ammónium- és kálium-oxalát

23 Heparin a heparin a természetes antikoaguláns antitrombin III-nak az alvadási kaszkád szerin proteázaival való komplexképződési sebességét növeli meg 3500x, így a már aktív trombin inaktiválódik. A glukózaminoglikánok (mukopoliszaccharidok) diszaccharidegységekből felépülő lineáris poliszaccharidok az építőegységek: (hex)uronsav ill amino-cukrok képviselői: kondroitin-, dermatán-, keratán-, heparán-szulfát, hialuronsav és a heparin

24 A heparin szerkezete - S 3 H NHR C - H H - S 3 - S 3 - NHS 3 C - H S S 3 H NHS 3 - C - H R 1 R 2 H NHR 3 n A diszaccharidegységek D-glukuronsav- vagy L-iduronsav ill. D-glukózamin 1-4 glikozidos kötéssel A polidiszperz és mikroheterogén struktúra H H C - H H H R H H CH 2 R H H H H H NHY R S 3 - H Y S 3 - H CCH 3

25 A heparin bioszintézise

26 Heparin monomerek

27 Honnan származik a heparin?

28 A heparin lebontása I. Enzimatikus degradáció liáz enzimek segítségével Heparináz I

29 Kémiai degradáció A heparin lebontása I.

30 A kémiai degradáció jelentősége A kis molekulatömegű heparinok előállítása és gyógyszerkönyvi szennyezésvizsgálata Név Moltömeg Előállítás Ph.Hg.VIII. szennyezésvizsgálat bemiparin átlagosan 3600 dalteparin enoxaparin nadroparin parnaparin tinzaparin lúgos béta-eliminációval dezaminatív hasítás benzilészteréből, lúgos béta-eliminációval dezaminatív hasítás hidrogén-peroxidos hasítás enzimatikus béta-elimináció nem hivatalos a Ph.Hg.VIII.-ban 1) nitrit (ioncserés kromatográfia) 2) bór (ICP-AES) 1) UV-abszorbancia 2) benzil-alkohol (fordított fázisú HPLC) nitrózamin-csoportok (kemilumineszcenciával) katalizátor szennyezés (Cu 2+ ) (atomabszorbciós spektroszkópiával) UV-abszorbancia

31 Fondaparinux (Arixtra ) Szintetikus heparin analóg pentaszacharid, Xa Faktor inhibitor a heparin minimális kötő szekvenciájának homológja mélyvénás trombózis megelőzésére ortopédiai műtétek után

32 A heparin analitikája HEPARIN NMR MS CE HPLC Új technikák * * * * SZENNYEZŐK as hamisítási botrány (Kína) Kondroitin-szulfát Túlszulfatált kondroitin szulfát C CH 2 R R 4 3 C 3 S CH 2 S 3 R 1 NHCCH 3 S 3 NHCCH 3 R 2 n S 3 n

33 Heparin gyógyszerkönyvben

34 Heparin gyógyszerkönyvben

35 Fehérje alapú hatóanyagok: A trombin gátlószerei rvosi piócából (Hirudo medicinalis) kivont hirudin és rekombináns változata: lepirudin illetve szintetikus analógja: bivalirudin

36 A trombin gátlószerei II. kismolekulás hatóanyagok gatránok : Az argatrobánt és a melagatránt parenterálisan alkalmazzák, az utóbbi pro-drugja, a ximelagatrán, valamint a dabigatrán per os alkalmazhatók, monitorozást nem igényelnek

37 A trombin gátlószerei II.

38 Közvetlen Xa gátlók, a xabánok Képviselőik rivaroxabán, apixabán, betrixabán Rivaroxabán xazolidinon szerkezet Egyaránt gátolja a szabad és a komplexben (alvadékban) lévő Xa-t Linezolid:antibiotikum Nap egyszeri orális adagolás mélyvénás trombózis és tüdőembólia profilaxisában és kezelésében

39 Az ideális antikoaguláns és a rivaroxabán szájon át szedhető (kényelmes mind a kórházi, mind az otthoni, krónikus kezelésben részesülők számára, erre ugyanis a heparinok, LMWH-k nem alkalmasak); profilja előre becsülhető, egyformán szabályozza a véralvadást a kezelés kezdetétől a végéig; fix dózisban alkalmazható; nem igényel laboratóriumi monitorozást; a hatás beállása és elmúlása gyors; nincsenek vagy csak csekélyek az étel- és gyógyszerinterakciók. Az utóbbi négy feltételnek a K-vitamin-antagonisták nem tesznek eleget

40 Fibrinolitikumok

41 II. Trombocita (vérlemezke) aggregáció gátlók

42 A vérlemezke adhézió, aktiváció és aggregáció mechanizmusa The European Society of Cardiology All rights reserved. For Permissions, please Ibanez B et al. Eur Heart J Suppl 2006;8:G3-G9

43 Az acetil-szalicilsav (Aspirin ) Hatásmódja ASA Minor analgetikumok H CH 3 CX ASA Arachidonsav Prosztaglandin H2 (TXA2 prekurzor) Tromboxán A2 vazokonstriktor vérlemezke aggregáló hatású

44 ADP receptor (P2Y 12 ) gátló dihidrotienopiridinek HN S irreverzibilisen gátolják a P2Y 12 receptort isémiás szívbetegségek, cardiogén embólia, perifériás érbetegség, ASA rezisztencia esetén Szerkezet-hatás összefüggés tiofén gyűrű (prodrug!) 7-es pozícióban aromás gyűrű (R 2 ) és észter funkció (R 1 ) Az S enantiomer hatásosabb R 2 R 1 H 7 * N S

45 Dihidrotienopiridinek I. (Ticlopidin) N első generáiós dihidrotienopiridin Cl ticlopidin S a vegyület in vitro hatástalan (prodrug) Az aktív metabolit szerkezete: CYP enzim hatására N H reaktív tiol csoport Cl * S H Cl N S H S Cys ADP_Receptor

46 Dihidrotienopiridinek II. (Ticlopidin) HCl N Ticlopidini hydrochloridum Cl S Tartalmi meghatározás Nemvizes közegű bázismérés jégecetben, perklórsav mérőoldattal potenciometriás végpontjelzés mellett

47 Dihidrotienopiridinek III. (Clopidogrel) CH 3 második generáiós ADP receptor blokkoló H N Cl S Clopidogrel (Plavix ) Prodrug között a 2. legtöbbet forgalmazott gyógyszer Az S enantiomer a hatóanyag isémiás események megelőzésére trombózis megelőzése stent beültetése után

48 Dihidrotienopiridinek IV. (Clopidogrel) CH 3 H Cl H N S Felszívódás a bélből észteráz 85% Cl H N S Clopidogrel 15% Cl CH 3 H N S Citokróm P450 izoenzimek * Cl CH 3 H N * SH H 2-oxo-Clopidogrel (tiolakton) (1. lépés) Aktív metabolit (2. lépés)

49 Dihidrotienopiridinek V. (Prasugrel) F N Prasugrel S C H 3 harmadik generáiós ADP receptor blokkoló gyorsabb és tartósabb hatású aktív formáját az észteráz/p450 alakítja ki racém formája van forgalomban Tiol-csoport meghatározása Ellman reagenssel: DTNB: 5,5'-ditiobisz-2-nitrobenzoesav Aktív metabolit UV (l= 412 nm)