Tienamicin-analóg 2-izoxacefémvázas vegyületek sztereoszelektív szintézise

Átírás

1 Ph. D. ÉRTEKEZÉS TÉZISEI Tienamicin-analóg -izoxacefémvázas vegyületek sztereoszelektív szintézise Készítette: Sánta Zsuzsanna okl. vegyészmérnök Témavezető: Dr. yitrai József egyetemi tanár Készült a Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Szerves Kémia Tanszékén 00

2 1. Bevezetés, előzmények és célkitűzések A β-laktámvázat tartalmazó antibiotikumok elsősorban a penicillin (1)- és cefalosporinszármazékok (5) mindmáig gyógyszerkincsünk igen fontos részét képezik. Ezek az anyagok a - ill. 7-es pozícióban jellemzően acilamino oldalláncot tartalmaznak és az 5,- ill.,7-szubsztituensek cisz állásúak. Ettől eltérően a tienamicin (, szélesspektrumú antibiotikum) 1-hidroxietil oldalláncot tartalmaz, mégpedig transz helyzetben. RC S 1 3 C RC 7 5 S C R' 5 C S Fenti vegyületek különböző vázanalogonjainak előállítása során nagyszámú, hasonlóan jó aktivitású vegyületet találtak. A BME Szerves Kémia Tanszékén korábban olyan -izocefém- és -izoxacefémvázas molekulák előállításával foglalkoztak, melyek 7-es helyzetben R = acilamino,, ill. ipr csoportot tartalmaztak (14). Ennek a munkának folytatása Ph.D. munkám, melynek célja a 3 sztereocentrumot tartalmazó 7-(1-hidroxietil)-3-metil--izoxacefém-4-karbonsavak (14c) előállítására sztereospecifikus szintézisút kidolgozása volt. R' C R 14c 3 4 C

3 . Eredmények összegzése 1. A célként kitűzött transz-, illetve cisz--izoxacefémvázas molekulák monociklusos β-laktám intermedierjeit (metil-3-(1-acetoxietil)-4-oxoazetidin-- -karboxilátok, 95a,b) L- (5) ill. D-treoninból * kiindulva enantiomer- és diasztereomeregységes formában előállítottam. C 5 Ac CC 3 CC 3 94 (Σ = 41 %) Ac 1. a/piridin. -pikolin, 140 C 95a CC 3 Ac CC 3 95b (Σ =4 %) ab 4 /t-bu Ac C Ac C Ms 1. MsCl/Et 3. CA 9 (Σ = 5 %) 97 (Σ = 75 %) 95b abszolút konfigurációját brómszármazékának (104) egykristályain elvégzett röntgendiffrakciós mérés egyértelműen bizonyítja. Ac CMe Ac CMe Ac CMe jégecet C 95b Me 104 (71 %) Me 105 Me * Az ábrákon csak az L-treoninból kiinduló szintéziseket ábrázoltam. 3

4 104 RTEP diagramja. A monociklusos transz-β-laktám intermedierekből (97) dioxoészteres eljárással előállítottam (R,7R,αR)- ill. (S,7S,αS)-7-(1-hidroxietil)-3-metil-- -izoxacefém-4-karbonsavakat (1, 1 ), majd Mitsunobu reakció felhasználásával megvalósítottam a (R,7R,αS)- ill. (S,7S,αR) konfigurációjú célvegyületek (18, 18 ) előállítását is, elkerülve így a drága L- ill D-allotreoninból kiinduló szintéziseket. Ezzel előállítottam 14c lehetséges négy transz izomerjének mindegyikét. Vesszővel jelölve a D-treoninból kiinduló szintézisek termékeit. 4

5 Ac Ac 97 C Ms ame/me 37 Bn 1. Et 3. SCl /Py 3. Zn/Ac, Pd/C Ac BnC C Ms CBn CBn C 119 (Σ = 53 %) 11 (95 %) 1 (80 %) Ac 11 CBn Ac, PPh 3, DEAD CBn ame/me CBn 118, Pd/C Et 3 1' C C 15 (70 %) 14 (80-90 %) 18 (88 %) 3. Vizsgáltam a további négy (cisz) sztereoizomer előállításához szükséges megfelelően védett cisz-3-(1-hidroxietil)-4-(hidroximetil)azetidin--on (108) származékok előállítási lehetőségeit. Megállapítottam, hogy a 3,4-cisz helyzetű csoportok között a térközelség miatt jelentős kölcsönhatás alakul ki, mely erősen befolyásolja a reakciók végbemenetelét. evezetesen, a cisz-helyzetű csoportok részvételével preferált a biciklusos vegyületek: lakton-, laktol-, éterszármazékok (10, 107, 11) keletkezése és ezek a termékek sztereospecifikus módon keletkeznek, amit MR ill. röntgendiffrakciós (109) vizsgálattal bizonyítottam. 5

6 Ac 95b CC 3 1 Cl C 110 (77 %) 1. ClCEt. ab 4, -0 C AcCl 107 (70 %) 10 (70 %) ab 4, rt 108 (77 %) p-c 5 CCl (5 %) C Ms C Ms 111 (3 %) MsCl/piridin 11 (43 %) 108 MsCl, Et 3, TF Ms C Ms 111 (85 %) 4. A cisz-3-(1-hidroxietil)-4-(hidroximetil)azetidin--on (108) két (primer és szekunder) hidroxilcsoportjának megkülönböztetését többféle védőcsoportot (tritil, benzilidén-acetál) alkalmazva próbáltam megoldani. A benzilidén-acetál védőcsoporttal végzett kísérletek alkalmával felfedeztem, hogy különböző

7 redukálószerek alkalmazásával lehetőség van a 3,5-dioxa-8- -azabiciklo[5..0]nonán gyűrűrendszer (134) mindkét gyűrűjének (β-laktám, ill. dioxepán) regioszelektív felnyitására. 108 C PhC PTSA (70 %) DIBAL acb 3 /Cl Bn 13 (4 %) 137? Bn 135 (4 %) 138 (0 %) 5. A további szintézishez szükséges védett cisz-3-(1-hidroxietil)-4- -(hidroximetil)azetidin--on izomereket (14, 14 ) végül védőcsoport-stratégiát váltva, benzil-3-(1-acetoxietil)-4-oxoazetidin--karboxilátból (144b), mint monociklusos intermedierből állítottam elő. CBn CBn Ac CBn CBn i ii iii iv CBn CBn CBn 140 (Σ = 4 %) CBn Me 141 Ac CBn CBn 14 (iii iv: 70 %) Me 7

8 v Ac Ac Ac CBn C CBn vi CBn a 144b (Σ = 4 %) viii vii Ac C Ac C 9 (Σ = 14 %) 145 (90-95 %) Reagensek: i:, CCl 4 ; ii: p-anizidin, éter; iii: (R*,3S*)-3-acetoxi-- brómvajsav-klorid, toluol, 80 C; iv: DBU, toluol; v: 1 a, piridin, 0 C; vi: -pikolin, 140 C; vii: /Pd/C, DMF; viii: ab 4, terc-butil-alkohol Ac Ac C C 1. ClCEt. ab 4, -0 C Σ =97% 133 C Ac. 14-ból előállítottam (S,7R,αR)- és (R,7S,αS)-benzil-7-(1-acetoxietil)-3- -metil--izoxacefém-4-karboxilátokat (15, 15 ), majd ebből a megfelelő cisz- 7-(1-hidroxietil)-3-metil--izoxacefém-4-karbonsavakat (154, 154 ). E szintézis közben megállapítottam, hogy a cisz vegyületek körében könnyen játszódik le elimináció a 7-es helyzetű oldalláncban 7-etilidéncsoportot (130, 153) tartalmazó melléktermékeket szolgáltatva. 8

9 Ac Ac C C Ms C 154 (70 %) (Σ = 70 %) Pd/C 154' Ac ame/me CBn CBn CBn 151 (40-50 %) 15 (40 %) 130 (4 %) C CBn 153 (4 %) Az előállított -izoxacefém-4-karbonsavakat antibakteriális és β-laktamázgátló hatásra tesztelték, de sajnos hatástalanoknak bizonyultak. 7. Spektroszkópiai adatok alapján új,,5,7-trioxabiciklo[..1]heptán gyűrűrendszert tartalmazó szerkezetet (:1 hidrát, 158, 159) javasoltam a - izoxacefémváz felépítéséhez reagensként használt benzil-(,3-dioxobutirát) (37) valós szerkezetére. 37 Bn BnC CBn CBn CBn

10 3. Publikációk az értekezés témaköréből 3.1. Közlemények [I] Z. Sánta, L. Párkányi, I. émeth, J. agy, J. yitrai, Tetrahedron Asymmetry 001, 1(1), [II] Z. Sánta, J. agy, L. Párkányi, J. yitrai, Monatshefte für Chemie/Chemical Monthly 004, 135, [III] Sánta, Z.; agy, J.; yitrai, J. Tetrahedron: Asymmetry 00, 17, [IV] Z. Sánta, P. Kolonits, J. agy, J. yitrai, közlésre benyújtva 3.. Előadások 1. Sánta Zs., J. yitrai, J., és agy J.: Kísérletek enantiomeregységes - izoxacefémszármazékok szintézisére (poszter) Magyar Kémikusok Egyesülete, Vegyészkonferencia 001. június 30-július 1., ajdúszoboszló. Sánta Zs., agy J., yitrai J., Párkányi L.: Enantiomeregységes - izoxacefémvázas vegyületek szintézise MKE Vegyészkonferencia 003. június -8., ajdúszoboszló 3. Zs. Sánta, J. agy, L. Párkányi, J. yitrai: Stereoselective Synthesis of Enantiomerically Pure -Iso-oxacephems 10 th Blue Danube Symposium on eterocyclic Chemistry September 3-7, 003 Wien (Austria) 4. Z. Sánta, J. agy, J. yitrai: Stereoselective Synthesis of Enantiomerically Pure -Iso-oxacephem Analogues of Thienamycin 0 th International Congress of eterocyclic Chemistry July 31-August 5, 005 Palermo (Italy) 10