AMPA receptorra ható vegyületek és prekurzoraik szintézise

Átírás

1 Ph.D. értekezés tézisei AMPA receptorra ható vegyületek és prekurzoraik szintézise Készítette: Lukács Gyula okleveles vegyészmérnök Témavezető: Dr. Simig Gyula c. egyetemi tanár Készült az EGIS Gyógyszergyár Rt. Kémiai Kutatási Főosztályán 2004

2 I. Bevezetés, célkitűzés 2 A glutaminsav (glutamát) a központi idegrendszer egyik legfontosabb ingerületátvivő anyaga. A glutamát receptorok egyik fontos alcsoportját alkotják az 2(S)-amino-3-(3-hidroxi-5-metilizoxazol-4-il)propionsavval (AMPA) szelektíven aktiválható AMPA receptorok. H S CH H 2 AMPA Jól ismert az AMPA receptorok szerepe akut agyi károsodások esetén (érelzáródás, baleseti sérülés). Ilyenkor az elsődlegesen sérült agysejtekből nagy mennyiségű glutamát szabadul fel és a nem károsodott szomszédos sejtek AMPA receptorait túlaktíválva, azok elhalásához vezet. Ezt a folyamatot gátolják a nem- -kompetitív AMPA antagonisták. Disszertációm első részében a SYM-2207 (22a) nem- -kompetitív AMPA antagonista ftalazin olyan analogonjainak szintézisét mutatom be, amelyek a metiléndioxi-csoport helyén egy vagy két klóratomot tartalmaznak (23). CH 3 Y H R H 2 H 2 22a, SYM-2207 (R=Bu) 23, célvegyületeink = H, ; Y = H, CH 3 Ugyanakkor ismert tény, hogy a glutamáterg funkciónak a korral vagy betegségekkel járó csökkenése szintén komoly zavarokat okoz, különösen a memóriában és a tanulási készségben. Felismerték, hogy vannak olyan molekulák, amelyek az AMPA receptorok allosztérikus kötőhelyeihez kapcsolódva növelik az AMPA agonisták hatását (pozitív AMPA modulátorok), és ily módon a glutamáterg funkciót javítva jó hatással vannak ezekre a rendellenességekre. A pozitív modulátorok egyik csoportját az 1,2,4-benzotiadiazinok (pl. az IDRA 21, 64) alkotják.

3 3 S H S H R 64, IDRA A pozitív AMPA modulátor 1,2,4-benzotiadiazinok szerkezetéből kiindulva, a 66 kiemelt szerkezeti részeit tartalmazó, benzollal kondenzált heterociklusos vegyületek szintézisét terveztük. Disszertációm második részében ezen új, várhatóan pozitív AMPA modulátor (PAM) molekulák prekurzorainak szintéziséről számolok be. II. Vizsgálati módszerek A kutatómunka során a preparatív szerves kémia szintetikus és elválasztási módszereit alkalmaztuk. A lítiumorganikus reakciókat alacsony hőmérsékleteken, inert gáz atmoszférában kellett végrehajtani. A vegyületek kinyerése során a klasszikus és ipari szempontból mindmáig preferált kristályosítások mellett, preparatív kromatográfiás eljárásokat is alkalmaztunk. A reakciókat vékonyréteg- -kromatográfiával követtük. Az előállított vegyületek szerkezetének meghatározásához a spektroszkópiai módszerek közül az IR és 1 H-MR technikákat használtuk. Szükség esetén kémiai szerkezetigazolást is végeztünk. III. Új tudományos eredmények 1. Szintézis módszert dolgoztunk ki a 44 1-(4-nitrofenil)ftalazinok előállítására, amelyek a 23 célvegyületek kulcsintermedierjei. 44 vegyületet 3,4-diklór- és 4-klórtoluolból (46a,b) állítottuk elő Friedel-Crafts reakciót követő króm(vi)-oxidos oxidációval, majd hidrazinos gyűrűzárással CH 3 Al 3 a: 53 % CH 3 Cr 3 Ac 2, H 2 S 4 CH(Ac) 2 H 2 -H 2 a: 42 % a: 91 % Σb: 9 % a b H

4 4 2. A 44 vegyületből több lépésben előállítottuk 23a-e, várhatóan nem-kompetitív AMPA antagonista hatású célvegyületeinket. A 2-es helyzetben fenoxikarbonil-csoportot tartalmazó vegyület aminolízisével sikerült a SYM-2207 vegyület előállításakor alkalmazott izocianátos eljárással ellentétben nemcsak -szubsztituált, hanem,diszubsztituált karbamoil-származékokat is előállítanunk. 44 abh 4 MeH, CH 2 2 H -CPh % % Ph H 2, Pd/C % H % Ph H 2 H 2 23a-e 53 44, a b H 23 a H Bu b H Pr c H d (CH 2 ) 4 e H H Bu

5 5 3. A 44 vegyületből több lépéses szintézissel előállítottuk a 23f-i 1-metil szubsztituenst tartalmazó célvegyületeket. A 2-es helyzetű karbamoil-szubsztituenst ebben az esetben is a fenoxikarbonil-csoport aminolízisével vezettük be a molekulába. 44 Fe / cc. H EtH % % Ac 2 / MeH H 2 HAc MeLi / THF % Me HAc H % Me HAc Ph CPh TEA THF % Me H HAc ah H % Me 44, a b H 23, 58 f H Bu g H h -(CH 2 ) 4 - i H H Bu H 2 23f-i

6 6 4. Tanulmányoztuk az aromás gyűrűben klórral szubsztituált acetofenon-ketálok (126) lítiálási reakcióit. Megállapítottuk, hogy m-klórszubsztituenst tartalmazó vegyületek (126c-f) esetében az általunk alkalmazott reakciókörülmények között a lítiálás minden esetben az 1,3-dioxolán-2-il-csoport és a klórszubsztituens közé történik, a megfelelő p-klóracetofenon-ketál (126a) pedig a ketálcsoport orto-helyzetébe lítiálható. éhány esetben a lítiálási reakciót a megfelelő propiofenon-ketálra (126b,d) is kiterjesztettük. etilénglikol p-toluolszulfonsav / toluol R 3 R 4 R 3 R 4 BuLi / THF/ 2 h 126a,b: 0 C 126c-f: -78 C 125a-f 126a-f Li elektrofil reagens El R 3 R 4 R 3 R 4 127a-f 128a-f (El=CH) 129a-f (El=S 2 ) 130a,c,e (El=CH 3 ) 131a (El=CH) R 3 R (%) 128 (%) 129 (%) 130 (%) 131 (%) a H H Me b H H Et c H Me d H Et e Me Me f H H Me A lítiált acetofenon-ketálokat karboxilezve, illetve klórszulfonilezve olyan o-acilbenzoesav- (128a-f), illetve o-acilbenzolszulfonsav-klorid-származékokat (129a-f) állítottunk elő, amelyek új, várhatóan pozitív AMPA modulátor hatású heterociklusos vegyületek prekurzorai.

7 7 6. Tudva, hogy számos olyan heterociklusos gyógyszer és gyógyszerjelölt molekula ismert, amelyek difenilmetán szerkezeti részt tartalmaznak, tanulmányoztuk olyan benzofenon-ketálok lítiálási reakcióit, amelyek az egyik gyűrűben egy vagy két klórszubsztituenst, a másik gyűrűben pedig különböző helyzetű és minőségű orto- -irányító csoportokat tartalmaznak. etilénglikol p-toluolszulfonsav / toluol BuLi THF R 4 R 4 R R 3 Li elektrofil reagens El R 4 R 4 R R (El=CH) 143 (El=S 2 ) R 3 R (%) 142 (%) 143 (%) T ( C) a H H b H c H d F H e Me H f Me g H H H h H H i H F H j H Me H k H H Me l Me H H m Me H n H H o H H H p H Me H q H H Me r H Me Me s H F H

8 8 A lítiált benzofenon-ketálokat karboxilezve, illetve klórszulfonilezve az esetek túlnyomó többségében jó kitermeléssel egy terméket kaptunk. Megállapítottuk, hogy az előállított vegyületek a klórral szubsztituált gyűrűben, a ketálcsoport ortohelyzetében tartalmazták az új funkciós csoportot. Sikerült tehát olyan új o-benzoilbenzoesav- (142), illetve o-benzoil-benzolszulfonsav-klorid-származékokat (143) előállítanunk, amelyek új, várhatóan a központi idegrendszerre ható heterociklusos vegyületek prekurzorai. 7. A lítiálások során észlelt regioszelektivitások kapcsán az alábbiakat állapítottuk meg: A 140b 3,3,4-triklórbenzofenon-ketál lítiálásakor a regioszelektivitást a metallált pozícióhoz képest meta-helyzetben (az 1,3-dioxolán-2-il-csoporthoz képest para-pozícióban) lévő második klór határozza meg azáltal, hogy növeli a hozzá képest meta-helyzetű proton savasságát. A 140k 3-klór-3-metoxibenzofenon-ketál lítiálási eredménye azt igazolja, hogy a klór- és az 1,3-dioxolán-2-il-szubsztituensek együttes orto-irányító képessége sokkal erősebb, mint a metoxi- és az 1,3-dioxolán-2-il-szubsztituensek együttes hatása. A 140o 4-klórbenzofenon-ketálnak a 4-klórfenilgyűrűben, az 1,3-dioxolán-2-ilcsoport orto-helyzetében történt lítiálásával ismét igazoltuk, hogy a klóratom nagymértékben segíti a proton lítium cserét hozzá képest meta-helyzetben. A 140p 4-klór-4 -metoxibenzofenon-ketálnak a lítiálási reakciója mutatja, hogy a 4-metoxifenilgyűrű nem tud versenyezni a 4-klórfenilgyűrűvel. A 140q és a 140r ketálok esetén (amelyek 3-metoxifenil- és 3,4- dimetoxifenilcsoportot tartalmaznak) a klórszubsztituens meta-savanyító hatása, együtt az 1,3-dioxolán-2-il-csoport orto-irányító képességével felülmúlja a metoxi- és az 1,3-dioxolán-2-il-csoport együttes orto-irányító képességét. 140s 4-fluor-4-klórbenzofenon-ketál lítiálása a 4-klórfenilgyűrűbe az 1,3- dioxolán-2-il-csoporthoz képest orto-pozícióba (a klórhoz képest metahelyzetbe) és a másik gyűrűbe, a fluoratom mellé történt 1:2 arányban. A kapott adatok alapján az is kimondható, hogy a klórszubsztituens meta-savanyító hatása erősebb a fluorszubsztituens ilyen hatásánál. A fluorhoz képest meta-helyzetben ugyanis nem tapasztaltunk metallálást.

9 9 A lítiálási reakciókban észlelt meglepő regioszelektivitásokat több esetben tehát azzal tudtuk magyarázni, hogy az aromás gyűrű klórszubsztituense induktív effektusa révén savasabbá teszi a hozzá képest meta-helyzetű protont ( meta-savanyító hatás). Az így értelmezhető regioszelektivitásokat az alábbi ábra mutatja: 140f 140o 140b Me 140p 140q Me 140r Me Me Me 126a II. Az értekezés tárgykörével kapcsolatos publikációk, közlemények: Publikációk: 1. Synthesis of new 1,2-dihydrophtalazines Gyula Lukács, Gyula Simig, Journal of Heterocyclic Chemistry, 2002, 39, Lithiation of 2-(chloroaryl)-2-methyl-1,3-dioxolanes and application in synthesis of new ortho-functionalized acetophenone derivatives Gyula Lukács, Márta Porcs-Makkay, Gyula Simig, Tetrahedron Letters, 2003, 44,

10 10 3. Lithiation of 2-(chloroaryl)-2-aryl-1,3- dioxolanes and application in synthesis of new ortho functionalized benzophenone derivatives Gyula Lukács, Márta Porcs-Makkay, Gyula Simig, European Journal of rganic Chemistry, Szabadalom: Phtalazine derivatives, a process for the preparation thereof, and a pharmaceutical composition containing the same András Egyed, Endréné Flórián, Gábor Gigler, György Lévay, Gyula Lukács, Tibor Mezei, Márta Porcs-Makkay, Gyula Simig, Géza Szabó, Károly Tihanyi, Miklós Végh, W Pat. Appl ,100, 2000; Chem.Abstr., 2000, 133, Előadás: Klórral szubsztituált acetofenon és benzofenonketálok lítiálása Lukács Gyula, Porcs-Makkay Márta, Simig Gyula MTA Heterociklusos Kémiai Munkabizottsági Ülés, Balatonszemes, május Poszterek: Synthesis of new 1,2-dihydrophtalazines Gyula Lukács, Tibor Mezei, Gyula Simig 11 th RSC/SCI Medicinal Chemistry Symposium, Cambridge, szeptember Lithiation of chloro substituted acetophenone and benzophenone ketals: a route to benzannellated heterocycles Gyula Lukács, Márta Porcs-Makkay, Gyula Simig Balticum rganicum Syntheticum, Riga, június 27. július 1. Lithiation of acetophenone ketals: a route to benzannellated heterocycles Gyula Lukács, Márta Porcs-Makkay, Gyula Simig, Tibor Mezei I st European Colloquium on Heterocyclic Chemistry, Sopron, szeptember