Doktori Értekezés Tézisei

Átírás

1 Doktori Értekezés Tézisei idrokinon származékok új szigmatróp átrendeződési reakciói Kovács Péter Témavezető: Dr. Novák Lajos tanszékvezető egyetemi tanár Konzulens: Dr. Szántay Csaba akadémikus Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Szerves Kémia Tanszék 00

2 . Előzmények és célkitűzések A sokszorosan telítetlen zsírsavak enzimatikus oxidatív átalakulásával képződő ejkozanoidok közül a leukotriének szervezetünk fontos immunológiai és túlérzékenységi reakcióinak mediátorai. A leukotriének szerepet játszanak az allergiás és gyulladásos folyamatok (asztma, pszoriasis, izületi problémák, stb.) kialakulásában. A leukotriének bioszintézisét az 5-lipoxigenáz enzimrendszer irányítja. Az enzimrendszer gátlásával mérsékelhető a szervezet erős allergiás reakciója és a gyulladásos folyamatok lefolyása. Ezért terápiás szempontból igéretesek az 5- lipoxigenáz enzimrendszert szelektíven gátló hatású anyagok. A világ számos kutatócsoportja állitott elő az 5-lipoxigenáz enzimrendszert szelektíven gátló vegyületeket. Az irodalom alapján két típus látszik hatásosnak. Az,4-benzokinon származékok közül kiemelkedik a Takeda cég AA-86 jelzésű vegyülete. és a farmakológiai vizsgálatok alapján a,-dihidrobenzofurán származékok 5-lipoxigenáz enzimrendszert gátló hatása is számottevő. Takeda AA-86 Merck L A BME Szerves Kémia Tanszékén Dr. Novák Lajos vezetésével tíz éve kezdtünk foglalkozni hidrokinonok aromás gyűrűn történő alkilezésével, azért, hogy a két vezérmolekulához hasonló szerkezetű, várhatóan 5-lipoxigenáz enzimrendszert gátló molekulákat szintetizáljunk farmakológiai vizsgálatok céljára.

3 . Eredmények Doktori munkám során hidrokinon származékok reakcióját vizsgáltam alkéndiolokkal, cikloalkén-diolokkal, ciklusos,-diénekkel és metallil-alkohollal. A reakciókat p-toluolszulfonsav katalizátor jelenlétében, toluolban melegítve végeztük. A keletkezett termékek szerkezetét spektroszkópiai módszerekkel és származékképzéssel igazoltuk...,,5-trimetilhidrokinon reakciója alkéndiolokkal,,5-trimetilhidrokinon () reakciója (Z)-but--én-,4-diollal (5) két izomer vinil-,-dihidrobenzofuránt (5, 54) eredményezett. A vegyületek keletkezésének feltételezett mechanizmusát az. ábrán mutatom be. Az első lépésben keletkező allil-aril éter [,] vagy [,] szigmatróp átrendeződéssel, majd azt követő savkatalizált gyűrűzárással alakul a végtermékekké... idrokinonok reakciója cikloalkén-diolokkal Az előzőekben ismertetett reakciót kiterjesztettük ciklusos alkéndiolokra is. A reakció a. ábrán vázolt mechanizmussal értelmezhető. A keletkező két izomer 80 és 8 hidrogénezésével egységes terméket (84) nyertünk, ezzel is igazolva, hogy 80 és 8 izomerek. A 84-es vegyület alkilezésével és acilezésével új vegyületeket állítottunk elő biológiai vizsgálatokra... idrokinonok reakciója ciklusos,-diénekkel A hidrokinonokat ciklusos, diénekkel reagálva egy másik önálló uton jutottunk a 84-es vegyületekhez. A reakció lefutását a. ábrán bemutatott mechanizmussa magyarázzuk. A keletkező vegyületek cisz gyűrűanellációját NE mérésekkel, egy esetben röntgenspektroszkópiával is igazoltuk.

4 . ábra Vinil-,-dihidrobenzofuránok képződése 5, toluol, 70 o C 55 [,] [,]

5 . ábra idrokinonok reakciója cikloalkéndiolokkal + (C )n = = = Me 7 = = Me; = 7 = = Me; = 77a n = 77b n = 77c n = 78 (C )n [,] (C )n 79 - (C )n [,] (C )n (C )n 80 8 /Pd/C 84 (C )n /Pd/C 8 - (C )n (C )n 8 4

6 . ábra idrokinonok reakciója ciklusos,-diénekkel + (C )n (C )n = = = Me 7 = = Me; = 7 = = Me; = 88a n = 88b n = 88c n = 89 [,] vagy [,] (C )n (C )n idrokinonok reakciója metallil-alkohollal Új egyszerű eljárást dolgoztunk ki szimmetrikus xantén származékok előállítására (4. ábra). Az előzőekben tárgyalt reakciókörülmények között 94-es termék mellett néhány százalék 95 is képződött. A reaktánsok egymáshoz viszonyított arányának beállításával és a körülmények optimalizálásával sikerült a reakciót a számunkra kedvező 95-ös xantén irányába eltolni. A keletkező vegyületek alkilezésével és acilezésével származékokat állítottunk elő farmokológiai vizsgálatokra. A biológiai teszteken a 80, 8, 84 és 95-ös vegyületek mutattak számottevő 5-lipoxigenáz enzimrendszert gátló hatást. 5

7 4. ábra A,,5-trimetilhidrokinon reakciója metallil-alkohollal + [,] vagy [,] [,]

8 . Irodalom.. Az értekezésben felhasznált közlemények. Lajos Novák, Péter Kovács, Pál Kolonits, Csaba Szántay: ne-pot oute to Vinil-,-dihydrobenzofurans eterocycles: 8, 77, (994). Lajos Novák, Péter Kovács, Pál Kolonits, Michel anania, Jenő Fekete, Éva Szabó, Csaba Szántay: earrangement of Allyl Aryl Ethers II. eaction of ydroquinone with Cycloalkenediols Synthesis: 997, 909. Lajos Novák, Péter Kovács, György Pirok, Pál Kolonits, Michel anania, Katalin Donáth, Csaba Szántay: earrangement of Allyl Aryl Ethers III. eaction of Alkoxyhydroquinone with Cycloalkenediols Tetrahedron: 5, 9789, (997) 4. Lajos Novák, Péter Kovács, Pál Kolonits livér, rovecz Jenő Fekete, Csaba Szántay: : earrangement of Allyl Aryl Ethers IV. eaction of Trimethylhydroquinone with Cycloalkanediols Synthesis: 000, Lajos Novák, Péter Kovács, György Pirok, Pál Kolonits, Éva Szabó, Jenő Fekete, Viktor Weiszfeiler, Csaba Szántay: Convenient ne-pot Synthesis of Symmetrical Xanthenes Synthesis: 995, 69.. Az értekezésben fel nem használt közlemények. Lajos Novák, Péter Kovács, János ohály, István Stadler, Péter Körmöczy, Csaba Szántay: Synthesis of a Stable Prosztacyclin Analogue Advences in Prostaglandin, Tromboxane, and Leukotriene esearch: 5, 69, (985). Lajos Novák, Péter Kovács, János ohály, István Stadler, Péter Körmöczy, Csaba Szántay: Biologically Potent Analogues of Prostacyklin, III Acta Chimica ungarica: 0, 8, (985) 7

9 . Lajos Novák, János ohály, Gábor Baán, Péter Vinczer, László Poppe, Péter Kovács, Miklós Tóth, László Varjas, Gábor Szőcs, Csaba Szántay: Preparation of Insect ormones and Pheromones Proceedings of the first Korea-ungary Joint Seminar on rganic Chemistry: 99, 9 4. Lajos Novák, Péter Kovács, György Pirok, Pál Kolonits, Csaba Szántay: Synthesis of Biologically Active Benzofurans Proceedings of the nd ungary- Korea Synposium on rganic Chemistry: 99, Lajos Novák, György Pirok, Péter Kovács, Pál Kolonits, Csaba Szántay: earrangement of Allyl Aryl Ethers I. eaction of ydroquinone with Conjugated Dien-ols and Trien-ol Tetrahedron: 5, 967, (995) 6. Tamás Karancsi, Péter Slégel, Lajos Novák, György Pirok, Péter Kovács, Károly Vékey: Unusual Behaviour of Some Isochromene and Benzofuran Derivatives During Electrospray Ionization Mass Spectrometry:, 8, (997) 7. Lajos Novák, Michel anania, Péter Kovács, János ohály, Pál Kolonits, Csaba Szántay: Synthesis of Novel Tryptamine and Azepinoindole Derivatives eterocycles: 45,, (997) 8. Lajos Novák, Michel anania, Péter Kovács, Csilla Erika Kovács, Pál Kolonits, Csaba Szántay: A Convenient oute to Cyanoguanidines Synthetic Communications: 9, 757, (999) 9. Lajos Novák, Michel anania, Péter Kovács, Pál Kolonits, Csaba Szántay: Preparation of Novel Cyanoguanidine Derivatives of Tryptamines Synthesis: 00, 08 8

10 .. Az értekezéshez kapcsolódó szabadalmak. Szántay Csaba, Novák Lajos, Kovács Péter, Pirok György: xigén tartalmú heterociklusos vegyületek és eljárás ezek előállítására, EGIS Szabadalom P Szántay Csaba, Novák Lajos, Kovács Péter, Pirok György: Új oxigén tartalmú heterociklusos vegyületek és eljárás ezek előállítására, EGIS Szabadalom P Az értekezéshez kapcsolódó előadások. Novák Lajos, Kovács Péter, Pirok György, Kolonits Pál, Szabó Éva, Fekete Jenő, Weiszfeiler Viktor, Szántay Csaba: Szimmetrikus xantén-származékok egyszerű szintézise, MKE Vegyészkonferencia, Debrecen, 995, augusztus 9-. (poszter). Novák Lajos, Kovács Péter, Pirok György, Kolonits Pál Szántay Csaba: xigén heteroatomot tartalmazó triciklusok egyszerű szintézise, MKE Vegyészkonferencia, Siófok 997 szeptember -. (poszter). Novák Lajos, Kovács Péter, Kolonits Pál Szántay Csaba: Új eljárások oxigén heteroatomot tartalmazó triciklusok előállítására, MKE Vegyészkonferencia, Eger Novák Lajos, Kovács Péter, rovecz livér, Kolonits Pál Szántay Csaba: Alkoxihidrokinonok rendhagyó átrendeződési reakciói, MKE Vegyészkonferencia, ajduszoboszló 00 9