Funkcionalizált, biciklusos heterociklusok átalakításai sztereokontrollált gyűrűnyitó metatézissel

Átírás

1 Funkcionalizált, biciklusos heterociklusok átalakításai sztereokontrollált gyűrűnyitó metatézissel Benke Zsanett, Nonn Melinda, Fülöp Ferenc, Kiss Loránd Szegedi Tudományegyetem, Gyógyszerkémiai Intézet XXIV. Nemzetközi Vegyészkonferencia, Szovátafürdő, október 24-27, 2018

2 Funkcionalizált, biciklusos heterociklusok átalakításai sztereokontrollált gyűrűnyitó metatézissel A kémiai tér bövítése gyógyszerkémiai illetve gyógyszerkutatási céllal - háromdimenziós kismolekulák - funkcionalizált telített karbociklusos illetve heterociklusos származékok - kémiai diverzitás - több sztereogén centrumot tartalmazó, királis információkban gazdag származékok (a) Garcia-Castro, M.; Zimmermann, S.; Sankar, M. G.; Kumar, K. Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 7586; (b) Hung, A. W.; Ramek, A.; Wang, Y.; Kaya, T.; Wilson, J. A.; Clemons, P. A.; Young, D. W. PNAS 2011, 108, 6799; (c) Foley, D. J.; Doveston, R. G.; Churcher, I.; Nelson, A.; Marsden, S. P. Chem. Commun. 2015, 51,

3 Funkcionalizált, biciklusos heterociklusok átalakításai sztereokontrollált gyűrűnyitó metatézissel A kémiai tér bövítése gyógyszerkémiai illetve gyógyszerkutatási céllal - kémiai vegyülettárak - a gyógyszerkutatás számára értékes, szerkezeti változatosággal rendelkező, királis információkban gazdag kismolekulák szintézisei - diverzitásorientált szintézis (diversity-oriented synthesis, DOS): - enantiomerek szintézisei - szelektív (sztereo-, regio-, kemo-) szintézismódszerek - divergens szintézismódszerek (a) Spandl, R. J.; Diaz-Gavilan, M.; O Connel, K. M. G.; Thomas, G. L.; Spring, D. L.; The Chem. Rec. 2008, 8, 129; (b) O Connor, C. J.; Beckmann, H. S. G.; Spring, D. L. Chem. Soc. Rev. 2012, 41, 4444; (c) Sen, S.; Prabhu, G., Bathula, C.; Hati, S. Synthesis 2014, 46, 2099; (d) Garcia-Castro, M.; Zimmermann, S.; Sankar, M. G.; Kumar, K. Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 7586; (e) Collins, S.; Bartlett, S.; Nie, F.; Sore, H. F.; Spring, D. R. Synthesis 2016, 48,

4 Ciklusos β-aminosavszármazékok Szegedi Tudományegyetem, Gyógyszerkémiai Intézet - antibiotikumok - tumorellenes szerek - antivirális szerek (a) Kiss L, Fülöp F, Chem. Rev. 2014, 114, (b) Kiss L, Mándity IM, Fülöp F, Amino Acids 2017, 49,

5 Funkcionalizált ciklusos aminosavszármazékok - antivirális hatású szerek - antibiotikumok - antifungális hatású vegyületek - bioaktív funkcionalizált ciklusos aminosavszármazékok - β-aminosav módosított Zanamivir és Oseltamivir analógok (a) Kiss L, Fülöp F, Chem. Rev. 2014, 114, (b) Kiss L, Mándity IM, Fülöp F, Amino Acids 2017, 49,

6 Funkcionalizált, biciklusos heterociklusok átalakításai sztereokontrollált Célkitűzések: - feszült gyűrűrendszerek gyűrűnyitó metatézisének (ROM) tanulmányozása 6

7 Funkcionalizált, biciklusos β-laktámok átalakításai sztereokontrollált Biciklusos, teleítetlen β-laktámok gyűrűnyitó metatézise (ROM) - feszült gyűrűrendszerek: Katalizátorok: - kevésbé feszült gyűrűrendszerek: (a) Kiss, L.; Kardos, M.; Forró, E., Fülöp, F. Eur. J. Org. Chem. 2015, 1283; (b) Kardos, M.; Kiss, L.; Fülöp, F. Asian. J. Org. Chem. 2015, 1155; (c) Kardos, M.; Kiss, L.; Haukka, M.; Fustero, S.; Fülöp, F. Eur. J. Org. Chem. 2017,

8 Funkcionalizált, biciklusos γ-laktonok átalakításai sztereokontrollált Biciklusos, teleítetlen γ-laktonok gyűrűnyitó metatézise (ROM) katalizátor G-1 G-2 HG-1 HG-2 termék (±)-28 0% 21% 0% 25% katalizátor G-1 G-2 HG-1 HG-2 termék (±)-30 0% 26% 0% 36% (a) Kiss, L.; Forró, E.; Fustero, S.; Fülöp, F. Eur. J. Org. Chem. 2011, 4993; (b) Benke Z, Nonn M, Kardos M, Fustero S, Kiss L, Beilstein J. Org. Chem. 2018, 14,

9 Funkcionalizált, biciklusos γ-laktonok átalakításai sztereokontrollált Biciklusos, teleítetlen γ-laktonok gyűrűnyitó metatézise (ROM) katalizátor G-1 G-2 HG-1 HG-2 termék (±)-36 0% 16% traces 35% (a) Kiss, L.; Forró, E.; Fustero, S.; Fülöp, F. Org. Biomol. Chem. 2011, 6528; (b) Benke Z, Nonn M, Kardos M, Fustero S, Kiss L, Beilstein J. Org. Chem 2018, 14,

10 Funkcionalizált, biciklusos, telítetlen β-laktámok és γ-laktonok átalakításai sztereo-kontrollált Feszült, biciklusos, telítetlen gyűrűrendszerek gyűrűnyitó metatézise (ROM): 10

11 Funkcionalizált, biciklusos δ-laktonok átalakításai sztereokontrollált Biciklusos, teleítetlen δ-laktonok gyűrűnyitó metatézise (ROM) katalizátor G-1 G-2 HG-1 HG-2 termék (±)-41 0% 52% 11% 59% Benke Z, Nonn M, Kardos M, Fustero S, Kiss L, Beilstein J. Org. Chem. 2018, 14,

12 Funkcionalizált, biciklusos izoxazolinok átalakításai sztereokontrollált Bioaktív izoxazolinvázat tartalmazó származékok - baktériumellenes hatás - antifungális hatás - gyulladáscsökkentő hatás - tumorellenes hatás - érrendszeri betegségek elleni szerek (a) P. K. Poutiainen, T. Oravilahti, M. Pera kyla, J. J. Palvimo, J. A. Ihalainen, R. Laatikainen, J. T. Pulkkinen, J. Med. Chem. 2012, 55, 6316; (b) K. A. Kumar, M. Govindaraju, N. Renuka, G. V. Kumar, J. Chem. Pharm. Res. 2015, 7,

13 Funkcionalizált, biciklusos izoxazolinok átalakításai sztereokontrollált Izoxazolinvázat tartalmazó származékok felhasználhatósága (a) M. Nonn, L. Kiss, R. Sillanpää, F. Fülöp, Beilstein J. Org. Chem. 2012, 8, 100; (b) L. Kiss, M. Nonn, F. Fülöp, Synthesis 2012, 44, 1951; (c) C. Kesornpun, T. Aree, C. Mahidol, S. Ruchirawat, P. Kittakoop, Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 3997; 13

14 Funkcionalizált, biciklusos izoxazolinok átalakításai sztereokontrollált Izoxazolinvázat tartalmazó származékok felhasználhatósága A Peramivir szintézise (a) E. Erba, C. La Rosa, Tetrahedron, 2016, 72, 7975; (b) K. K. C. Liu, S. M. Sakya, C. J. O Donnell, A. C. Flick, H. X. Ding, Bioorg. Med. Chem. 2012, 20, 1155; (c) L. Kiss, M. Nonn, F. Fülöp, Synthesis 2012, 44,

15 Funkcionalizált, biciklusos izoxazolinok átalakításai sztereokontrollált Izoxazolinvázat tartalmazó származékok felhasználhatósága Ciklusos aminosavszármazékok funcionalizálásai nitril-oxidok szelektív dipoláros cikloaddíciójával L. Kiss, M. Nonn, F. Fülöp, Synthesis 2012, 44,

16 Funkcionalizált, biciklusos izoxazolinok átalakításai sztereokontrollált Biciklusos, izoxazolinvázat tartalmazó telítelen származékok szintézise Célkitűzés: - ciklusos diénekre történő nitril-oxidok dipoláros cikloaddíciója - kemoszelektivitás/regioszelektivitás tanulmányozása - kiindulási anyagokként különböző tagszámú, a kereskedelemben könnyen hozzáférhető ciklodiéneket használunk - gyűrűnyitó metatézis (ROM) az izoxazolin-gyűrűvel kondenzált, feszült biciklusos vegyületekre való alkalmazása illetve tanulmányozása 16

17 Funkcionalizált, biciklusos izoxazolinok átalakításai sztereokontrollált Biciklusos, izoxazolinvázat tartalmazó telítelen származékok szintézise ciklodién termék R Me 24% 13% Et 20% 2% Ph 23% 36% ciklodién termék - kemodiszkrimináció R Me - Et - Ph 12% ciklodién termék - méretnövelhető R Me 35% 2% Et 22% 172% 17

18 Funkcionalizált, biciklusos izoxazolinok átalakításai sztereokontrollált Biciklusos, izoxazolinvázat tartalmazó telítelen származékok szintézise ciklodién termék R Me 23% Et 14% Ph 21% ciklodién termék - kemodiszkrimináció - méretnövelhető R Me 18% Et 20% Ph 7% 18

19 Funkcionalizált, biciklusos izoxazolinok átalakításai sztereokontrollált Biciklusos, izoxazolinvázas telítelen származékok ROM reakciója Katalizátorok: katalizátor G-1 G-2 HG-1 HG-2 termék (±)-31 38% 0% 68% 0% Benke Z, Nonn M, Kardos M, Fustero S, Kiss L, Beilstein J. Org. Chem. 2018, 14,

20 Kitekintés Biciklusos, teleítetlen β-laktámok gyűrűnyitó metatézise (ROM) - kemoszelektivitás - sztereokontroll Katalizátorok: (±)-2: G-1: 80%; G-2: 5%; HG-1: 70%; HG-2: 10%. (±)-32: 53% (CH 2 Cl 2 ); 18% (PhMe). (±)-33: 88% (CH 2 Cl 2 ); 63% (PhMe). (a) Kiss, L.; Kardos, M.; Forró, E., Fülöp, F. Eur. J. Org. Chem. 2015, 1283; (b) Kardos, M.; Kiss, L.; Fülöp, F. Asian. J. Org. Chem. 2015, 1155; (c) Kardos, M.; Kiss, L.; Haukka, M.; Fustero, S.; Fülöp, F. Eur. J. Org. Chem. 2017,

21 Kitekintés - a nitril-oxidokkal történő cikloaddíció illetve ROM kiterjesztése és tanulmányozása különböző, konformációsan gátolt, változatosan szubsztituált származékokra - sztereoszelektivitás - regioszelektivitás - kemoszelektivitás - sztereokontroll 21

22 Összefoglalás - különböző biciklusos, telítetlen gyűrűrendszerek (laktámok, laktonok, izoxazolinok) reaktivitása gyűrűnyitó metatézis (ROM) körülményei között - a feszült gyűrűrendszert tartalmazó származékok ROM etenolízisével, dialkenil-szubsztituált származékok sztereokontrollált szintézisei - a gyűrűnyitások során kiralitáscentrumok konfigurációja nem változott - a szintetizált, királis információkban gazdag dialkenil-szubsztituált aminolaktonok, izoxazolinok illetve laktámok érdekes funkcionalizált, háromdimenziós származékoknak bizonyulhatnak a szintetikus illetve gyógyszerkémia számára 22

23 Köszönet OTKA F67970; OTKA K100530; NKFIH K

24 Köszönöm a megtisztelő figyelmet! 24