A gyógyszerek és a kiralitás

Méret: px

Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "A gyógyszerek és a kiralitás"

József Csonka
8 évvel ezelőtt
Látták:

1 Szent László TÖK A gyógyszerek és a kiralitás Dr. Zsigmond Ágnes SZTE Szerves Kémiai Tanszék Budapest,

5 Vázlat Mi az a kiralitás? A kiralitás és a gyógyszerek. A királis katalizátorok alkalmazása. A királis komplexek heterogenizálása

6 Mi az a kiralitás? Kiralitás a templomokban Az egri székesegyház oltárai

7 Mi az a kiralitás? ptikailag tiszta Zalaegerszegi templom oltárképe

8 Mi az a kiralitás? Kiralitás a természetben A kiralitás tükörképi párok létezése

9 Mi az a kiralitás? A bennünket körülvevő tárgyak két csoportba sorolhatók: szimmetrikus és nem szimmetrikus tárgyak

10 Mi az a kiralitás? Szimmetrikus tárgy Azonos a tükörképével, azaz a tárgy és a tükörképe egymással fedésbe hozható

11 Mi az a kiralitás? A kéz nem szimmetrikus Mi a különbség a szimmetrikus és a nem szimmetrikus tárgyak között? Fedésbe hozhatók ill. nem hozhatók fedésbe a tükörképük kel

12 Mi az a kiralitás? Nem hozható fedésbe a tükörképével Kivéve a kétbalkezeseket Az ilyen tárgyakat a kéz görög neve után királisnak nevezik

13 A kiralitás és a gyógyszerek Léteznek-e balkezes és jobbkezes vegyületek? (S) C C H H H CH 3 H H 3 C C C H H (R) Igen, amelyek nem hozhatók fedésbe a tükörképükkel

14 A kiralitás és a gyógyszerek (S) C C H H H CH 3 Nem hozhatók fedésbe egymással (R) C H H H C CH 3

15 A kiralitás és a gyógyszerek Ízlelhető irányultság H 2 N H 2 N H H (S) keserű H 2 N H NH 2 H ASZPARTÁM (mesterséges édesítőszer) (R) édes ASZPARAGIN

16 A kiralitás és a gyógyszerek Kiszimatolható kiralitás LIMNÉN (S) citrom illat (R) narancs illat

17 A kiralitás és a gyógyszerek Nem meglepő, hogy a tükörképek (enantiomerek) eltérő biológiai hatással rendelkeznek DPA H H H H H 2 N H (S) vérnyomás szabályozó H H 2 N H (R) nincs hatás H Szokásos kémiai reakcióval a két enantiomer 1:1 arányú elegyét kapjuk racém elegy Gazdaságtalan az 1:1 elegyet forgalmazni

szabályozó H H 2 N H (R) nincs hatás H Szokásos kémiai reakcióval a két

18 A kiralitás és a gyógyszerek Sokkal nagyobb gond, ha az egyik enantiomer mérgező Thalidomide CNTERGAN H N N H N H N H (S) teratogén (R) nyugtató

19 A kiralitás és a gyógyszerek Contergan néven forgalmazták az R+S thalidomide racém elegyét Nyugtatóként terhes nőknek is javasolták Születési rendellenességeket okozott teratogén hatás A kiterjedt vizsgálatok rámutattak, hogy csak az S enantiomer teratogén Ezért optikailag tiszta enantiomereket kell forgalmazni: 1. a racém elegyet kell szétválasztani = rezolválás 2. a tiszta enantiomereket kell előállítani = aszimmetrikus szintézis

rámutattak, hogy csak az S enantiomer teratogén Ezért optikailag tiszta enantiomereket kell forgalmazni: 1.

20 A kiralitás és a gyógyszerek A gyógyszereknek optikailag tiszta enantiomereknek kell lenniük 1. a racém elegyet kell szétválasztani = rezolválás 2. a tiszta enantiomereket kell előállítani = aszimmetrikus szintézis Rezolválás: a kémiai úton előállított vegyület szétválasztása két tiszta enantiomerre Ehhez királis katalizátorra van szükségünk a természet királis katalizátorai az enzimek

a tiszta enantiomereket kell előállítani = aszimmetrikus szintézis Rezolválás: a kémiai úton

21 A kiralitás és a gyógyszerek A természet királis katalizátorai az enzimek Az enzimek mindegyike egy központi fématomból és a hozzá kapcsolódó ligandumokból áll. Pl: karbo-peptidáz A enzim a C-terminális aminosavat hasítja le a peptidről

22 A királis katalizátorok alkalmazása Az enzimek alkalmazása a rezolválásban = optikailag tiszta enantiomerek előállítása L-acetilaminosav D-acetilaminosav Enzim (***) L-acetilaminosav D-acetilaminosav Enzim (***) Enzim (***) L-aminosav Az acetilezett aminosav racém elegyéből az aminoaciláz enzim csak az L-acetilaminosavról távolítja el az acetilcsoportot.

23 A királis katalizátorok alkalmazása 2. tiszta enantiomerek előállítása = aszimmetrikus szintézis Gyakran hidrogénezéssel állítják elő a gyógyszer molekulát H 3 C H 2 C C H 2 CHCH 3 H 2 CH 3 H 2 C H C CH 2 CH 3 + CH 3 CH H 2 C 2 CH 3 C H (R) (S) ptikailag tiszta enantiomert akkor kapunk, ha a H 2 a kettős kötéshez képest csak az egyik irányból tud odakötődni a molekulához ezt biztosítja a királis katalizátor

A királis katalizátorok alkalmazása A királis katalizátor, olyan molekula amely maga is királis tükörképi párja van H 2 C H 2 C H 3 C (R)-Kat* * C CH 2 (R) CH 3 H 2 C H C

24 A királis katalizátorok alkalmazása A királis katalizátor, olyan molekula amely maga is királis tükörképi párja van H 2 C H 2 C H 3 C (R)-Kat* * C CH 2 (R) CH 3 H 2 C H C CH 2 CH 3 H 3 C C CH 2 H 2 C (S) H 3 C C CH 2 * (R)-Kat* CH 3 CH H 2 C 2 CH 3 C H A katalizátorhoz kötődő C=C kettős kötést csak az egyik oldalról tudja a H 2 megközelíteni

25 A királis katalizátorok alkalmazása A 2001-es Nobel-díjakat az enzimekhez hasonló királis katalizátorok előállítására adták. William S. Knowles Ryoyi Noyori Barry Sharpless

26 A királis katalizátorok alkalmazása William Knowles (1917) Monsanto Chemical Company Dipamp = P P Me Me Ennek a királis ligandumnak Rh fémmel képzett komplexe a C=C kettős kötés hidrogénezésének királis katalizátora

27 A királis katalizátorok alkalmazása Az S-DPA előállításakor már ipari méretekben használják a királis katalizátort H CH 3 C H Ac H C C C 2 H NHAc CH 3 H 2 Rh-DIPAMP H H H HC C H C 2 H NHAc Ac H H HC C H C 2 H NHAc H H H H 2 N S-DPA H

28 A királis katalizátorok alkalmazása Egy másik 2001-es Nobel-díjas Ryoyi Noyori (1938) Nagoya University BINAP

29 A királis katalizátorok alkalmazása A Noyori ligandumnak Ru-l képzett komplexe C= kötés hidrogénezésére használható C 2 CH 3 H C 2 CH 3 C 2 CH 3

30 A királis katalizátorok alkalmazása A keton hidrogeneződése Ru(BINAP) komplexszel az alábbi séma szerint játszódik le H C 2 CH 3 gyors C 2 CH 3 99% C 2 CH 3 lassú H C 2 CH 3 1% Ez a reakció is optikailag tiszta enantiomerhez vezet kinetikus rezolválás

31 A királis katalizátorok alkalmazása A harmadik Nobel-díjas Barry Sharpless (1941) Massachuses Institute of Technology (-)-DET H H H (+)-DET Ti(dietil-tartarát) komplex + H 2 2 epoxid képződött

minden alkénre alkal mas Ezért fejlesztette ki Eric Jacobsen a

32 A királis katalizátorok alkalmazása (-)-DET H H H (+)-DET Ez a reakció is tiszta enantiomerhez vezet 95% A probléma, hogy nem minden alkénre alkal mas Ezért fejlesztette ki Eric Jacobsen a róla elneve zett katalizátort, amely a legtöbb alkén epoxidá lására alkalmas

33 A királis katalizátorok alkalmazása Eric Jacobsen (1960) Harvard University Eric Jacobsen kutatócsoportja

34 A királis katalizátorok alkalmazása Eric Jacobsen kutató laboratóriuma

35 A királis katalizátorok alkalmazása A Jacobsen katalizátor H H H H N Mn Cl N N Mn Cl N {4,4,6,6 -tetra-terc-butil-2,2 -[ciklohexán- 1,2-diil-bisz(nitrilometilidin)difenoláto]} mangán(iii)-klorid A Jacobsen katalizátor kiváló enantioszelektivitással epoxidálja az alkéneket

36 A királis katalizátorok alkalmazása A Jacobsen katalizátor kiváló enantioszelektivitásának értelmezése Az olefin csak egy irányból tudja megközelíteni a komplexet, a többi irányban térgátlás van

37 A királis komplexek heterogenizálása A Jacobsen katalizátor kiváló teljesítménye miatt sokan megpróbálkoztak a heterogenizálásával Miért kell heterogenizálni? mert könnyebb eltávolítani a reakcióelegyből mert újra felhasználható a drága katalizátor Hogyan lehet heterogenizálni? 1. szilárd hordozóra visszük fel a komplexet 2. porózus hordozó belsejébe építjük be a komplexet ily módon kapjuk a ship-in-a-bottle típusú katalizátorokat

38 A királis komplexek heterogenizálása ship-in-a-bottle hajó a palackban katalizátorok a hajó: királis komplex a palack: porózus hordozó rendszerint valamilyen zeolit háromdimenziós csatorna rendszer, a csatornák nagyüregekbe végződnek ide építhető be a komplex

A királis komplexek heterogenizálása Jacobsen komplex heterogenizálása Túlságosan nagy a mérete nehéz olyan zeolitot találni, amelynek ilyen nagy nagyürege van MCM 22 egy speciális zeolit nagyméretű

39 A királis komplexek heterogenizálása Jacobsen komplex heterogenizálása Túlságosan nagy a mérete nehéz olyan zeolitot találni, amelynek ilyen nagy nagyürege van MCM 22 egy speciális zeolit nagyméretű (0,71x1,82 nm átmérőjű) nagy üreggel rendelkezik Előállítása során az első lépésben egy réteges szerkezetű képződmény alakul ki, majd hőkezeléssel lesz háromdimenziós szerkezetű A komplexet a réteges szerkezethez kell hozzáadni és a hőkezelést már a komplexszel együtt kell végrehajtani

40 A királis komplexek heterogenizálása Az MCM 22-be beépített Jacobsen komplex A heterogenizált komplex kiszűrhető és újra felhasználható

41 A királis komplexek heterogenizálása A heterogenizált Jacobsen komplexet az 2-fenil-propén (α-metilsztirol) epoxidálásában alkalmaztuk tbuh TF A heterogenizált katalizátor minden tekintetben felülmúlta a homogén megfelelőjét 20 epoxid 0 ee Kék oszlopok a heterogenizált, mályva szinűek a homogén katalizátor

42 Üzenet A gyógyszer molekulák többnyire királis vegyületek A királis vegyületek egyik előállítási lehetősége a királis katalízis A királis katalizátorok heterogenizálása könnyebb kezelhetőségük és újrafelhasználásuk miatt előnyös

46 Köszönöm szépen a figyelmet!

Hasonló dokumentumok

Kiralitás és aszimmetrikus katalízis. Mika László Tamás laszlo.t.mika@mail.bme.hu

Kiralitás és aszimmetrikus katalízis Mika László Tamás laszlo.t.mika@mail.bme.hu Köszönet rof. Bakos Józsefnek (annon Egyetem, Szerves Kémia Tanszék) az előadás összeállításához nyújtott segítségéért ZÖLD