I. Bevezetés. II. Célkitűzések

Átírás

1

2 I. Bevezetés A 21. század egyik nagy kihívása a fenntartható fejlődés biztosítása mellett a környezetünk megóvása. E közös feladat megvalósításához a kémikusok a Zöld Kémia alapelveinek gyakorlati megvalósításával járulhatnak hozzá. A kémiai folyamatoknál a felhasznált illékony szerves vegyületek több mint 60-80%-át oldószerként alkalmazzuk, ezért a felhasznált oldószerek mennyiségének csökkentése, vagy helyettesítése kevésbé illékony, esetleg tenzióval nem rendelkező reakcióközegekkel szintén elősegítheti a környezet terhelésének csökkentését. A mérhető gőztenzióval nem rendelkező ionos folyadékok alkalmazása vonzó alternatívát kínál az illékony molekuláris oldószerekkel szemben. [2,5] Ezeknek a nem illékony és nem éghető anyagoknak az egyre szélesebb körű alkalmazása nagymértékben hozzájárulhat a környezetünk terhelésének csökkentéséhez. Az elmúlt évtizedben számos szerves kémiai reakcióban bizonyították az ionos folyadékok alkalmazhatóságát. II. Célkitűzések Doktori munkámat a Chinoin Zrt. preklinikai kémia fejlesztésén végeztem. A kutatómunka keretei között az ionos folyadékok szerves kémiai alkalmazásának vizsgálatával foglalkoztam különböző szerves kémiai átalakításokban. Így vizsgáltam α,β-telítetlen vegyületek katalitikus transzfer hidrogénezését, aromás nitrovegyületek redukcióját, aromás halogén származékok reduktív dehalogénezését, valamint amidoximcsoportot tartalmazó vegyületek szelektív előállításának a lehetőségét. 2

3 III. Az eredmények rövid ismertetése 1. α,β-telítetlen karbonsavak katalitikus transzfer hidrogénezését vizsgáltam ionos folyadékokban kereskedelemben kapható palládium(ii) katalizátorok jelenlétében. Hidrogén forrásként különböző formiát-sókat alkalmaztam. Számos ionos folyadékban sikeresen hidrogéneztem fahéjsavat (1a) Pd(OAc) 2 és PdCl 2 jelenlétében. Megállapítottam, hogy a reakció kimenetele nagymértékben függ az alkalmazott hidrogén forrás és az ionos folyadék minőségétől. Az optimálisabbnak talált [bmim][bf 4 ] ionos folyadékban jó eredménnyel hidrogéneztem fahéjsav származékokat (1a-k) [1]. 3 3 R 2 R 2 O O Pd(OAc) 2 v. Pd/MgLa v. Pd/MgAl OR 4 HCO 2 NH 4, [bmim][bf 4 ] 5 óra, C R 1 R R 1 R (1a-k) (2a-k) 1.ábra OR 4 Vegyület R 1 R 2 R 3 R 4 1a H H H H 1b OMe H H H 1c Cl H H H 1d OH OH H H 1e OMe OMe H H 1f H H Me H 1g H H Ph H 1h H H NHCOCH 3 H 1i H H NCH(CH 3 ) 1j OH H CN H 1k H H H Me 2. Vizsgáltam, a BME Szerves Kémiai és Technológia Tanszékén kifejlesztett Pd/MgLa vegyes oxid és a kereskedelemben elérhető hordozóra kötött Pd/MgAl hidrotalcit heterogén 3

4 katalizátorokat ionos folyadékokban fahéjsav (1a) és származékai (1a-k) transzfer hidrogénezésében (1.ábra). Ebben az esetben is úgy találtam, hogy az alkalmazott ionos folyadék fajtája befolyásolja a reakció kimenetelét. A heterogén katalizátort az reakcióelegyből történő kiszűrését követően minimális aktivitás csökkenéssel három alkalommal sikeresen újra alkalmaztam [3]. 3. A fahéjsav származékok ionos folyadékokban végrehajtott katalitikus transzfer hidrogénezésére kidolgozott eljárást kiterjesztettem aromás nitrovegyületek redukciójára is. Kíváló eredménnyel redukáltam számos aromás nitrovegyületet (3a-j) [bmim][bf 4 ] ionos folyadékban, Pd(OAc) 2 katalizátor és a vizsgáltak közül legaktívabbnak mutatkozó ammónium-formiát hidrogén forrás jelenlétében (2.ábra). NO 2 NH 2 R 1 10% Pd(OAc) 2, HCO 2 NH 4 [bmim][bf 4 ] 1-6óra,65 C R 4 R 2 R 4 R 3 R 3 R 1 R 2 (3a-j) (4a-j) 2.ábra Vegyület R 1 R 2 R 3 R 4 3a OMe H COOH H 3b OMe H COOMe H 3c H COOH H H 3d H COOMe H H 3e NH 2 H H H 3f NHAc H H H 3g NH 2 H H OMe 3h NH 2 H H CH 3 3i H H NH 2 H 3j H H CH 3 H 4

5 4. A 4-klór-fahéjsav transzfer hidrogénezésekor megfigyelt dehalogénezés mintájára megvalósítottam néhány halogénezett aromás vegyület (5a-j) hidrogenolízisét (3.ábra). A hidrogenolízishez legalkalmasabbnak bizonyult [emim][etso 4 ] ionos folyadékban mind Pd(OAc) 2 mind a heterogén Pd/MgAl katalizátor jelenlétében végrehajtható a reakció [3]. Az eljárással sikeresen állítottam elő egy fejlesztés alatt álló gyógyszerszintézis egyik dehalogénezett melléktermékét. R X Pd(OAc) 2 v. Pd/MgAl HCO 2 Et 3 NH, [emim][etso 4 ] 4óra,60 C R (5a-j) 3.ábra (6a-j) Vegyület X R 5b Cl CN 5c Cl COOH 5d Cl CH 3 5a Cl OMe 5e Cl OH 5f Br Cl 5g Br COOH 5h Br CH 3 5i Br t-bu 5j Br OMe 5. Vizsgáltam α,β-telítetlen ketonok transzfer hidrogénezését ionos folyadékokban. Wilkinson-katalizátor jelenlétében lejátszódó transzfer hidrogénezésekor az imidazolium alapú ionos folyadékokban a kettőskötés szelektív telítődését tapasztaltam (4.ábra). Ezzel szemben, molekuláris oldószerekben a kettőskötés mellett a karbonilcsoport is redukálódott és a reakcióidőtől függően vagy termékelegyet, vagy csak telített alkohol származékot kaptam. A reakció paraméterek és különböző ionos folyadékok vizsgálata alapján, a kiváló szelektivitás mellett a legnagyobb reakciósebességet 5

6 [emim][buso 4 ] ionos folyadékban figyeltem meg. Optimális körülmények között a kalkon (9a) modellvegyületen kívül néhány származék (9b-g) szelektív hidrogénezését is sikeresen megvalósítottam. A katalizátort tartalmazó ionos folyadék visszaforgatása sikertelennek bizonyult, mert az aktivitás nagymértékű csökkenését tapasztaltam. O O OH [Rh(cod)Cl] 2 v. Rh(PPh 3 ) 3 Cl H-forrás [emim][buso 4 ] + 90 C (9a) (10a) (11a) 4.ábra 6. Az ionos folyadékokban oldódó [Rh(cod)Cl] 2 katalizátor alkalmazásával is sikeresen végrehajtottam kalkon (9a) és egyéb α,βtelítetlen ketonok (9b-g) szelektív transzfer hidrogénezését. A vizsgálatok alapján ehhez a katalizátorhoz a Wilkinson-katalizátorral alkalmazott ammónium-formiát hidrogén forrás helyett a hangyasav:trietil-amin 5:2 arányú elegyét bizonyult alkalmasnak. A katalizátort tartalmazó ionos folyadékot a termék toluolos extrakcióját követően sikeresen négy alkalommal újra alkalmaztam. 7. Sikeresen valósítottam meg aromás nitrilekből hidroxilaminnal amidoxim vegyületek szelektív előállítását [bmim][oac] ionos folyadékban. Ezzel szemben a molekuláris oldószerekben (főként alkoholokban) savamid melléktermék képződését figyeltem meg. A vizsgált ionos folyadékok közül érdekes módon csak [bmim][oac]-ban ment végbe az átalakulás. A reakció szelektivitását egy fejlesztés alatt álló szintézis egyik lépésében vizsgáltam, ahol a reakcióban képződő amid melléktermék mennyiségének visszaszorítása volt a cél. Emellett, modellvegyületeken is bizonyítottam az amidoximok szelektív előállítási lehetőségét [bmim][oac] ionos folyadékban (5.ábra). 6

7 N OH CN Na 2 CO 3 [bmim][oac] NH 2 R + NH 2 OH.HCl R + R X 80 C X X O NH 2 X=C,N 5.ábra IV. Tézisek 1. Sikeresen alkalmaztam ionos folyadékokat fahéjsav és származékainak katalitikus transzfer hidrogénezésében. A hidrogénezések enyhe körülmények között, Pd(II) vegyületek jelenlétében, jó eredménnyel szolgáltatták a megfelelő telített származékokat [1]. 2. Kísérletekkel igazoltam a BME Szerves Kémiai és Technológia Tanszékén kifejlesztett Pd/MgLa vegyes oxid és a kereskedelemben elérhető hordozóra kötött Pd/MgAl hidrotalcit heterogén katalizátorok alkalmazhatóságát ionos folyadékokban, a korábban vizsgált α,β-telítetlen karbonsavak transzfer hidrogénezésében. A heterogén katalizátort minimális aktivitás csökkenéssel három alkalommal újra alkalmaztam [3]. 3. A fentiekben alkalmazott körülmények között kíváló eredménnyel redukáltam számos aromás nitrovegyületet [bmim][bf 4 ] ionos folyadékban, Pd(OAc) 2 katalizátor jelenlétében. 4. A 4-klór-fahéjsav transzfer hidrogénezésekor megfigyelt dehalogénezés mintájára megvalósítottam néhány halogénezett aromás vegyület hidrogenolízisét ionos folyadékban mind Pd(OAc) 2 mind heterogén Pd/MgAl 7

8 katalizátor jelenlétében [3]. Az eljárással állítottam elő egy fejlesztés alatt álló gyógyszerszintézis egyik dehalogénezett melléktermékét. 5. Sikeresen valósítottam meg kalkon és egyéb α,β-telítetlen ketonok kettőskötésének szelektív transzfer hidrogénezését imidazolium alapú ionos folyadékokban Wilkinsonkatalizátor jelenlétében. 6. Az ionos folyadékokban szintén oldódó [Rh(cod)Cl] 2 katalizátor alkalmazásával is megoldottam a kalkon és egyéb α,β-telítetlen ketonok szelektív transzfer hidrogénezését. Ebben az esetben a katalizátort tartalmazó ionos folyadékot a termék toluolos extrakcióját követően négy alkalommal minimális aktivitás csökkenéssel újra alkalmaztam. 7. Sikeresen valósítottam meg aromás nitrilekből hidroxilaminnal amidoxim vegyületek szelektív előállítását. A vizsgált ionos folyadékok közül csak [bmim][oac]-ban ment végbe az átalakulás. A reakció szelektivitását egy fejlesztés alatt álló szintézis egyik lépésében alkalmaztam. V. Az elért eredmények hasznosíthatóságának lehetőségei Az elért alapkutatási eredmények elsősorban az ionos folyadékok még szélesebb körű alkalmazásai lehetőségeinek feltérképezését szolgálják. Egy fejlesztés alatt álló molekula szintézisében keletkező szennyező sikeres előállítása és azonosítása történt a kifejlesztett ionos folyadékban lejátszódó dehalogénezési eljárással. Az amidoximok ionos folyadékban történő szelektív előállítása alkalmas lehet olyan amidoxim-csoportot tartalmazó gyógyszeripari 8

9 intermedierek előállítására, amelyeknél a savamid melléktermék mennyisége kritikus. VI. A disszertáció alapjául szolgáló publikációk KÖZLEMÉNYEK: 1. Baán Z., Finta Z., Keglevich Gy., Hermecz I.: Application of ionic liquids in palladium(ii) catalyzed homogenous transfer hydrogenation Tetrahedron Letters, 2005, 46, IF:2,48 ; I:11 2. Keglevich Gy., Baán Z., Hermecz I., Novák T., Odinets I.L.: The phosphorus aspects of green chemistry: the use of quaternary phosphonium salts and 1,3-dialkylimidazolium hexafluorophosphates in organic synthesis Current Organic Chemistry, 2007, 11, IF:3,96; I:12 3. Baán Z., Potor A., Cwik A., Finta Z., Hell Z., Keglevich Gy., Hermecz I.: Catalytic transfer hydrogenation and hydrogenolysis in ionic liquids using Pd/MgLa mixed oxide and Pd/MgAl hydrotalcite catalysts Synthetic Communication, 2008, 10, Baán Z., Finta Z., Keglevich Gy., Hermecz I.: Unexpected selectivity in the rhodium catalyzed transfer hydrogenation of α,β-unsaturated ketones in the presence of ionic liquids Összeállítás alatt KÖNYV: 5. Finta Z., Baán Z., Hermecz I.: Ionos folyadékok alkalmazása szerves kémiai reakciókban 9

10 Kémia Újabb Eredményei , (~200 oldal) Akadémiai Kiadó, Budapest ELŐADÁSOK: 6. Baán Z., Finta Z., Keglevich Gy., Hermecz I.: Ionos oldószerek alkalmazása szerves szintézisekben XXVII. Kémiai Előadói Napok, október 25-27, Szeged 7. Baán Z., Finta Z., Keglevich Gy., Hermecz I.: Transzfer hidrogénezések ionos folyadékokban XXIX. Kémiai Előadói Napok, október 30-31, Szeged 8. Baán Z., Finta Z., Keglevich Gy., Hermecz I.: Transzfer hidrogénezések ionos folyadékokban Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem, Vegyészmérnöki és Biomérnöki Kar, Oláh György Doktori Iskola, Doktoránskonferencia február 7, Budapest 9. Baán Z., Finta Z., Gönczi Cs., Mucsi Z., Hermecz I.: Amidoximok előállításának vizsgálata nitrilekből Elméleti Szerves Kémiai Munkabizottság Messmer András emlékülés, november 30, Budapest 10. Baán Z.: Ionos folyadékok: egy zöld alternatíva a molekuláris oldószerekkel szemben? Bruckner termi előadások, február 29. Budapest 11. Baán Z.: Ionic liquids: green alternative of molecular solvents? Sanofi-Aventis Thesis Day, mácius 31- április 4. La Londe, Franciaország 12. Baán Z., Finta Z., Gönczi Cs., Keglevich Gy., Hermecz I.:: Ionos folyadékok: egy zöld alternatíva a molekuláris oldószerekkel szemben? Heterociklusos Kémiai Munkabizottsági ülés, május Balatonszemes. 10

11 13. Baán Z., Finta Z., Gönczi Cs., Hermecz I.: Amidoximok szelektív előállítása ionos folyadékokban Vegyészkonferencia, június Hajdúszoboszló POSZTEREK: 14. Baán Z., Finta Z., Keglevich Gy., Hermecz I.: Application of ionic liquids in palladium catalyzed homogenous transfer hydrogenation 1st International Congress on Ionic Liquids, június 19-22, Salzburg, Ausztria 15. Baán Z., Finta Z., Keglevich Gy., Hermecz I.: Homogén fázisú katalitikus transzfer hidrogénezés ionos oldószerekben Vegyészkonferencia, június 28-30, Hajdúszoboszló 16. Baán Z., Finta Z., Keglevich Gy., Hermecz I.: Catalytic transfer hydrogenolysis of halogenated aromatic compounds in the presence of ionic liquids Green Solvents For Processes, október 8-11, Friedrichshafen, Németország EGYEBEK: 3 hónapos tanulmányút a BASF ionos folyadékok előállításával és alkalmazásával foglalkozó kutató intézetében 2006 január és 2006 áprilisa között. 11