Aminopirimidin és aminokinazolin vegyülettárak előállítása szilárd hordozón

Átírás

1 Aminopirimidin és aminokinazolin vegyülettárak előállítása szilárd hordozón Ph.D. értekezés tézisei Wéber Csaba Richter Gedeon Rt. Kémiai és Biológiai Kutatási és Fejlesztési Főosztály Budapest Szegedi Tudományegyetem Szerves Kémiai Tanszék Szeged 004

2 1. Bevezetés és célkitűzések Az originális gyógyszerkutatásban a 90-es évek elejétől kezdett teret nyerni a kombinatorikus kémiai megközelítés, melynek lényege nagy számú molekula rövid idő alatt történő előállítása. Az új megközelítés jelzőmolekulák (hit) keresésére és a vezérmolekulák (lead) szerkezetének az optimalizálására egyaránt eredményesen alkalmazható. A technológia hatékonysága jelentős mértékben az egyes reakciólépések automatizált úton történő megvalósításában rejlik. A szilárd hordozón történő szintézisek a reakciók szélesebb körének automatizált úton történő megvalósítását teszik lehetővé. Az új kombinatorikus kémiai megközelítés a 90-es évek végétől kezdve fokozatosan a Richter Gedeon Rt.-ben folyó originális gyógyszerkutatás szerves részévé vált. Az erre irányuló erőfeszítések eredményeképpen született meg jelen dolgozat, melyben igyekeztünk az elvégzett munkának egy kémiai szempontból újdonságértékű és kémiai szerkezeteket tekintve is egységes részét bemutatni. Az aminokinazolin- és aminopirimidin-származékok széleskörű biológiai hatással rendelkező vegyületek, számos piacon lévő készítmény hatóanyagát alkotják (Prazosin, Doxazosin, Alfuzosin, Trimetrexate, Tirilazad, Trimethoprim, Pyrimethamine). Mindkét vegyületcsoport előállítására lehetőséget nyújt a megfelelő klórpirimidin- és klórkinazolinszármazék aromás nukleofil szubsztitúciós reakciója aminokkal. A szakirodalomban ismertetett eljárások alapján ez a reakcióút tűnik a legalkalmasabbnak aminopirimidin és aminokinazolin vegyülettárak előállítására is. Elsődleges célunk olyan új, szilárd hordozón történő eljárások kidolgozása volt aminopirimidin- és aminokinazolin-vázas vegyületek szintézisére, melyek alkalmasak vegyülettárak automatizált előállítására. Célkitűzéseink között másodlagos célként szerepelt a kémiai munka során jelentkező tudományos értékű megfigyelések alaposabb vizsgálata.. Alkalmazott módszerek A szilárd hordozóhoz kapcsolás hatékonyságának meghatározása nitrogéntartalom mérés alapján történt. A szilárd hordozóhoz kapcsolt anyag reakciójának követésére nitrogéntartalom mérést és/vagy a szilárd hordozóról történő lehasítással kapott anyag(ok) mennyiségének és szerkezetének a meghatározását használtuk. A termékek tisztaságának a megállapítása PLC-MS rendszer, vékonyréteg-kromatográfia és 1 -MR mérések segítségével történt. A keletkezett termékek szerkezetének meghatározására EI-MS, FAB-MS, 1

3 1 -MR, 13 C-MR, 1-13 C SQC, 1-13 C MBC és 1D-E spektrumokat használtunk. Egyes esetekben elemanalízist is alkalmaztunk.

4 3. Az új tudományos eredmények összefoglalása * 3.1. Új eljárást dolgoztunk ki -alkil-4,6-diaminopirimidinek és,4,6- triaminopirimidinek szilárd hordozón történő szintézisére (1. ábra) Megmutattuk, hogy a 4-feniletiloxi--metoxibenzaldehid kapcsolóelem (10) lehetővé teszi,4,6-triaminopirimidinek és -alkil-4,6-diaminopirimidinek szilárd hordozón történő szintézisét (1. ábra) Kimutattuk, hogy a -metil- és -(-izopropil-etilamino)-4,6-diklórpirimidineknek (1) az o-metoxibenzil csoporton keresztül szilárd hordozóhoz kapcsolt, szekunder aminokkal történő reakciója során az egyik klóratom szelektíven helyettesíthető Meghatároztuk a szilárd hordozóhoz kapcsolt 6-amino-4-klórpirimidin-származékok (13a, 13b) és α-helyzetben elágazást nem tartalmazó 4-6-tagú gyűrűs aminok reakciójának optimális körülményeit (0-40-szeres aminfelesleg, DMAC, 100 C, 100 h). Me Me 1a: R = -izopropil-etilamino i Me 1b: R = Me 1 R ii Me R iv CF 3 C a: = n-hexil 11b: = -metil-n-butil 11c: = -heptil R 6 4 R R CF 3 C 16 iv R 13a: R = -izopropil-etilamino 13b: R = Me iii Me R 3 R R 1 R R 3 = primer vagy szekunder alifás aminocsoport 1. ábra. Aminopirimidinek szintézise szilárd hordozón: i,, ab(ac) 3, DMF, C, C; ii, DMF, (ipr) Et, C; iii, R R 3, oldószer, C vagy LiR R 3, TF C; iv, CF 3 C, C, C. * A vegyületek számozása megegyezik a doktori értekezésben alkalmazottal. 3

5 Megmutattuk, hogy 13a α-helyzetben szubsztituenst nem tartalmazó, nyílt szénláncú, alifás primer és szekunder aminokkal (n-hexil-aminnal és bisz(n-butil)-aminnal) való reakciója a pontban ismertetett körülmények között és DMAC helyett n-bu oldószer alkalmazása esetén is, hosszabb reakcióidővel is csak alacsony konverzióval (<0%) megy végbe. Ezzel szemben, az aminból készített Li-amid sót használva nukleofil reagensként, TF-ben 90%-nál tisztább 4,6-diaminopirimidin-származékhoz juthatunk Rámutattunk, hogy a szilárd hordozóhoz kapcsolt 6-amino-4-klór--metilpirimidinszármazékok (13b) nyílt szénláncú primer és szekunder alifás aminokkal szemben reaktívabbak mint a -(-izopropil-etilamino)-származékok (13a). 13a-tól eltérően, 13b reakciója α-helyzetben szubsztituenst nem tartalmazó, nyílt szénláncú, alifás primer és szekunder aminokkal n-bu-ban (40-szeres aminfelesleg, 100 C, 140 h) 9%-nál tisztább terméket eredményez. 3.. Új eljárást dolgoztunk ki 6(7)-szubsztituált--amino-4(3)-kinazolonok szilárd hordozón történő előállítására (-4. ábra) Megmutattuk, hogy a 6,7-helyzetben szubsztituált,4-diklórkinazolin-származékok (161/1-7) a szilárd hordozóhoz kapcsolt benzil-alkohol és o-metoxibenzil-alkohol (16a, 16b) Li-sójával regioszelektíven reagálnak, a 4-helyzetű klóratom cserélődik le (-0 C, TF,. és 3. ábra). 3.. Kimutattuk, hogy a 6- vagy 7-helyzetben elektronszívó (6-, 7-) szubsztituenseket tartalmazó származékokat (163a/1-) α-helyzetben elágazást nem tartalmazó primer és szekunder alifás aminokkal reagáltatva (oldószer: DMF, DMAC, Bu, Con, 0 h, ekv. amin) egységes termékhez jutunk Kimutattuk, hogy a 6- és/vagy 7-helyzetben elektronküldő szubsztituenseket (Me, Me) tartalmazó származékok (163a/6-7) α-helyzetben elágazást nem tartalmazó és 6-tagú gyűrűs szekunder aminokkal egységes terméket adnak a 3... pontban részletezett körülmények között. Egyéb, α-helyzetben elágazást nem tartalmazó primer és szekunder alifás aminok esetén, DMF és DMAC helyett n-bu-t vagy Me -t, hosszabb reakcióidőt (140 h) és nagyobb aminfelesleget (0-szoros) alkalmazva juthatunk egységes termékhez Megállapítottuk, hogy a kevésbé reaktív kinazolin-származékok (163a/-7) primer aminokkal való reakciója során DMF-ben vagy DMAC-ban számítani kell a megfelelő 4

6 -(dimetilamino)kinazolon-származék (16, R 3 R 4 = Me ) képződését eredményező mellékreakcióra. 6 R / a: R = 16b: R = Me R i R 163a/ b/ a: R = 163b: R = Me ii 161/1: =, R = 161/: = Br, R = 161/3: =, R = 161/4: = I, R = 161/: =, R = 161/6: = Me, R = 161/7: = Me, R = Me 6 R 7 8. CF 3 C 4 3 R 3 1 R 4 iii R 3 R R 4 R 3 R 4 : primer vagy szekunder alifás amin ábra. 6,7-Szubsztituált -amino-4(3)-kinazolonok (16) szintézise szilárd hordozón: i, n-buli, TF, -0 C; ii, R 3 R 4, DMF, C; iii, CF 3 C, C, C. 3.. Megmutattuk, hogy a,4-diklór-6-(tetrahidropirán--iloxi)kinazolin (171) a 161/1-7 származékokhoz hasonlóan benzil-alkohol kapcsolóelemen keresztül szilárd hordozóhoz köthető (3. ábra) Kimutattuk, hogy a szilárd hordozóhoz kapcsolt -amino-6-(tetrahidropirán-- iloxi)kinazolin-származékról (173) a tetrahidropiranil védőcsoport bórtrifluorid dietiléteráttal tiofenol jelenlétében TF-ben a benzil-éter kötés mellett szelektíven eltávolítható Megmutattuk, hogy az általunk alkalmazott körülmények között a szilárd hordozóhoz kapcsolt -(piperidin-1-il)-6-hidroxikinazolin-származékok (17) primer és szekunder alkoholokkal történő Mitsunobu reakciója egységes terméket eredményez (> 90%) Kimutattuk, hogy a szilárd hordozóhoz kapcsolt -(piperidin-1-il)-6(7)- klórkinazolinok (178) palládium-katalizált aminálási reakcióban az általunk használt nyílt szénláncú szekunder alifás és aromás aminokkal tri(terc-butil)foszfán ligandumot használva 80%-nál nagyobb tisztaságú 6(7)-amino-származékokká (179) alakíthatóak (4. ábra) Kimutattuk, hogy a szilárd hordozóhoz kapcsolt -(piperidin-1-il)-6(7)- klórkinazolinok (178) palládium-katalizált aminálási reakcióban az általunk használt

7 alifás primer aminokkal -[di(terc-butil)foszfanil]bifenil ligandumot használva 80 %- nál tisztább 6(7)-amino-származékokká (179) alakíthatóak. 174 R 16 i ii iii R iv R R CF 3 C vi R R v 17 R 3. ábra. -Amino-6-alkoxikinazolinok (177) szintézise szilárd hordozón: i,, ekv. n-buli, 3 ekv. benzilalkohol kapcsolóelem, TF, C; ii, ekv. R (szekunder amin), DMF, 0 h, 100 C; iii, CF 3 C, C, C; iv, 1 ekv. BF 3.Et, PhS, TF, C, 1h; v, 10 ekv. PPh 3, 10 ekv. azodikarbonsav-diizopropil-észter, 10 ekv. R 3 (primer vagy szekunder alkohol), 16 h; vi, CF 3 C, C, C. R R 178a/1: R =, X = 6-178a/: R =, X = 6-Br 178a/3: R =, X = X b/1: R = Me, X = 6-178b/: R = Me, X = 6-Br 178b/3: R = Me, X = 7- i R R = prim. vagy szek. aminocsoport R ii CF 3 C 180a/1-180a/3: 6-R1 R 180b/1-180b/3: 7- R 4. ábra.,6(7)-diamino-4(3)-kinazolonok (180) szintézise Pd-katalizált aminálással: i, ekv. R, 0, ekv. Pd-komplex, ekv. atbu, o-xilol, 100 C; ii, CF 3 C, C Többszáz tagú vegyülettárak automatizált szintézisével igazoltuk, hogy a kidolgozott eljárások alkalmasak 6(7)-szubsztituált -amino-4(3)-kinazolon-származékok (16) és 6-alkoxi--amino-4(3)-kinazolon-származékok (177) automatizált úton történő előállítására. 6

8 3.3 Új eljárást dolgoztunk ki -amino-4-alkoxikinazolinok szilárd hordozón történő előállítására (. ábra) Kimutattuk, hogy a benzil-alkohol kapcsolóelemen keresztül szilárd hordozóhoz kötött 6(7)-szubsztituált -aminokinazolin-származékok (178a/1, 18) TF-ben, primer és szekunder alkoholok a-sóival 4-alkoxi--aminokinazolinok keletkezése közben jó kitermeléssel lehasíthatók a gyantáról. X R R 3 -a / TF 60 o C X 183 R 3 R 178a 1 : R : piperidin-1-il, X = 18: R :pirrolidin-1-il, X = Me R 3 = Me, Et, ipr. ábra. -Amino-4-alkoxikinazolinok szintézise többfunkciós hasítással. 3.4 Új eljárást dolgoztunk ki,4-diamino-6-hidroxi-7-metoxikinazolinok szilárd hordozón történő szintézisére (6. ábra) Megállapítottuk, hogy a,4-diklór-6-hidroxi-7-metoxikinazolin (18) Mitsunobu reakció körülményei között, o-metoxibenzil-alkohol kapcsolóelemen keresztül szilárd hordozóhoz kapcsolható Kimutattuk, hogy 18-ben a 4-helyzetű klóratom α-helyzetben elágazást nem tartalmazó primer és szekunder aminokkal szobahőmérsékleten, TF-ben, szelektíven lecserélhető. A -helyzetű klóratom szubsztitúciója α-helyzetben elágazást nem tartalmazó szekunder alifás aminokkal egységes termék képződése közben megvalósítható (n-bu, 100 C, 4 h, 0 ekv. amin) Rámutattunk, hogy 187 -helyzetű klóratomjának primer aminokkal történő cseréje során DMF helyett célszerűbb n-bu-t használni, így elkerülhetjük a - (dimetilamino)kinazolin-származék (189, R 3 R 4 = Me ) képződéséhez vezető mellékreakciót Többszáz tagú vegyülettár automatizált szintézisével igazoltuk, hogy a kidolgozott eljárás alkalmas,4-diamino-6-hidroxi-7-metoxikinazolin-származékok automatizált úton történő előállítására. 7

9 Me Me i Me ii Me R iii Me R 189 R 4 CF 3 C R 3 iv Me R 188 R 4 R 3 6. ábra.,4-diamino-6-hidroxi-7-metoxikinazolinok: (189) előállítása szilárd hordozón i, azodikarbonsav-diizopropil-észter, PPh 3, TF, C, 4 h; ii, 10 ekv. R (primer vagy szekunder alifás amin), TF, C; iii, 0 ekv. R 3 R 4 (szekunder alifás amin), n-bu 90 C, 48 h; iv, CF 3 C, C. 3. Az aminopirimidinek protonálódásával kapcsolatban alapvetően új összefüggéseket tártunk fel. Bebizonyítottuk, hogy a,4,6-triaminopirimidinek hajlamosak C()-protonálódásra, σ-komplexek képzésére és előállítottuk az első stabil kationos pirimidin σ-komplexeket Kimutattuk, hogy,4,6-trisz(dimetilamino)pirimidin (17) és klóracetil-klorid reakciójában diklórmetánban trietil-amin jelenlétében,4,6-trisz(dimetilamino)--[1- (,4,6-trisz(dimetilamino)pirimidin--il)--klórvinil)]pirimidinium-klorid (134) és [7,7-dimetil-,4-bisz(dimetilamino)--oxo-6,7-dihidro--pirrolo[,3-d]pirimidin-7- ium]-klorid (130) keletkezik (7. ábra). 3.. MR inverzió transzfer kísérletekkel igazoltuk, hogy 134(E) és 134 (Z) forma DMS-d 6 -os oldatban egyensúlyban van egymással Bebizonyítottuk, hogy 134-ból megfelelően erős bázissal (aet, a),4,6- trisz(dimetilamino)--[1-(,4,6-trisz(dimetilamino)pirimidin--il)-- klórvinil]pirimidin (13) állítható elő, mely sav hatására 134-gyé alakul vissza Kimutattuk, hogy 130 kvaterner ammónium-só szobahőmérsékleten diklórmetánban spontán demetileződik 131 keletkezése közben. 8

10 Me 4 3 Me 6 1 Me Et 3 C 8 Me Me 1' ' 7 ' 4' 1 Me Me Me 4 3' 3 Me 134(Z) 8 Me Me 1 7 1' ' Me Me Me 3 4 ' 4' Me 3' 134(E) Me 6 7 Me 4 Me Me Me 8 Me ' 1 7 1' 4' Me 4 Me Me ' 3 Me 3' 6 Me Me Me ábra. A,4,6-trisz(dimetilamino)pirimidin (17) reakciója klóracetil-kloriddal (18) Et 3 jelenlétében 0- o C-on stabil kationos pirimidin σ-komplex (134) képződéséhez vezet. 3.. MR spektroszkópiával kimutattuk, hogy a [,4,6-trisz(dimetilamino)pirimidinium]- klorid vizes oldatában ( :D = 9:1) a C() és (1) protonált forma egyensúlyban van egymással. A C() protonálódás sebessége a kémiai eltolódás időskálán szemlélve lassúnak, míg az (1)-protonálódásé gyorsnak tekinthető (8. ábra) MR titrálással meghatároztuk 17 C() és (1)-protonálódásához tartozó pka értékeket :D (9:1) elegyben. pk a(c) = 6,87. pk a(1) = 6,89 ( C). Me 6 4 Me Me - Me Me Me - Me Me Me 4 Me 6 Me ábra. 17 protonálódása az (1)- és C()-protonált formák elegyéhez vezet Kimutattuk, hogy a,4,6-triaminopirimidin (138) D -s oldatában sav hozzáadás hatására a -(C) proton deutériumra cserélődik, tehát már a legegyszerűbb triaminopirimidin (138) esetén is történik C()-protonálódás. A C()-protonált forma jelenléte MR-spektroszkópiával közvetlenül nem mutatható ki, de a C()- protonálódást a deutériumcserés kísérletek bizonyítják. (9. ábra). 9

11 D D D - D D 140 D - D, D DMS-d D D D D ábra.,4,6-triaminopirimidin (138) protonálódása Megfigyeltük, hogy az általunk szilárd hordozón előállított,4,6-triaminopirimidin- és 4,6-diamino--metilpirimidin-származékok (16, 1. ábra) trifluorecetsavval képzett sóit DMS-d 6 -ban oldva a C()-protonált forma MR-spektroszkópiával közvetlenül nem mutatható ki, viszont az oldathoz % D -t adva -(C) proton 4-48 óra alatt deutériumra cserélődik MR spektroszkópiás mérésekkel kimutattuk, hogy az,4,6-triamino--(tercbutil)pirimidin (143) tetrafluorobórsavval készült sójának DMS-d 6 -os oldatában a C()-protonált forma aránya 30% (10. ábra) MR spektroszkópiás mérésekkel kimutattuk, hogy egyes -helyzetben szubsztituált,4,6-triaminopirimidinek (146, 148) tetrafluorobórsavval képzett sóinak DMS-d 6 -os oldatában a C() és (1)-protonálódási egyensúly teljes mértékben a C()- protonálódás irányában van eltolódva, tehát az oldat stabil σ-komplexet tartalmaz A 3... és pontokban foglaltak alapján feltételezzük, hogy az általunk vizsgált -helyzetben szubsztituált,4,6-triaminopirimidinek bázis formái esetén a 4- és az -6-helyzetű szubsztituensek között sztérikus taszítás lép fel. A C()- protonálódás következtében C() sp -ből sp 3 hibridállapotúvá válik, így 4- és -6- helyzetű szubsztituensek közötti sztérikus taszítás csökken, ugyanakkor lehetőség nyílik a pozitív töltés gyűrűn kívüli nitrogénatomokra is kiterjedő hatékony delokalizációjára. Feltételezzük, hogy a C()-protonálódás irányába eltolódott egyensúly (stabil kationos pirimidin σ-komplexek képződése) e kettős, sztérikus és elektronikus hatások eredményeképpen jön létre. 10

12 DMS-d DMS-d % - DMS-d Me Me Me - Me Me Me Me 148 DMS-d 6 Me ábra. -Szubsztituált aminopirimidinek protonálódása. 4. Az eredmények jelentősége és hasznosítási lehetőségei 4.1. Az aminopirimidinek és aminokinazolinok szintézisére kidolgozott új eljárások biológiailag potenciálisan aktív aminopirimidin és aminokinazolin vegyülettárak automatizált úton történő előállítását teszik lehetővé illetve alapjául szolgálhatnak új, szilárd hordozón történő aminopirimidin és aminokinazolin szintéziseknek. 4.. A kidolgozott szilárd hordozós eljárások felhasználásával 3 vegyülettárba sorolható, 100 db egyedi molekula automatizált párhuzamos szintézise valósult meg 0,1 mmol-os mennyiségben. Az elkészült vegyületek a Richter Rt molekulabankjának részét képezik Az elvégzett munka és az e-téren szerzett tapasztalatok hozzájárultak ahhoz, hogy az elmúlt évek során a kombinatorikus kémiai megközelítés a Richter Rt-ben folyó originális gyógyszerkutatás szerves részévé vált Az aminopirimidinek protonálódásával kapcsolatos új megfigyeléseknek fontos szerepe lehet biológiailag aktív aminopirimidinek szerkezet-hatás összefüggéseinek feltárásában, továbbá aminopirimidinek reakcióinak értelmezésében. 11

13 . Az értekezéshez kapcsolódó tudományos közlemények 1. Csaba Wéber, Attila Bielik, Györgyi I. Szendrei, István Greiner ovel solid-phase synthesis of,6-disubstituted 4(3)-quinazolinones for combinatorial library generation Tetrahedron Lett. 00, 43, Impakt faktor:,37. Ádám Demeter, Csaba Wéber, János Brlik Protonation of the Pyrimidine Ring at the C() Position: Formation of a Stable Cationic sigma-complex J. Am. Chem. Soc. 003, 1, Impakt faktor: 6,01 3. Csaba Wéber, Ádám Demeter, Györgyi I. Szendrei, István Greiner Solid-phase synthesis of,6- and,7-diamino-4(3)-quinazolinones via palladium catalyzed amination Tetrahedron Lett. 003, 43, Impakt faktor:,37 4. Csaba Wéber, Györgyi I. Szendrei, István Greiner Solid-phase synthesis of a -amino-4(3)-quinazolinone library PharmaChem, 003,. (July/August) -7. Impakt faktor: -. Demeter Ádám, Wéber Csaba, Brlik János, Veszprémi Tamás, émeth Balázs Rutin acilezéstől stabilis pirimidin σ-komplexekig: A pirimidin gyűrű szén protonálódása Acta Pharmaceutica ungarica 004, 74, Impakt faktor: - 6. Csaba Wéber, Attila Bielik, Györgyi I. Szendrei, György M. Keserű, István Greiner Solid-phase synthesis of an -(phenylalkyl)cinnamide library via orner-wadsworth- Emmons reaction Bioorg. Med. Chem. Lett. 004, 14, Impakt faktor:,01 7. Ádám Demeter, Csaba Wéber Carbon-Protonation of the Pyrimidine Ring: The Story of a Small Molecule MR Problem Concepts in Magnetic Resonance 004, (közlésre elfogadva) Impakt faktor:,6 Összesített impakt faktor (00): 1,8 1

14 6. Az értekezéshez kapcsolódó tudományos előadások és poszterek 1. Wéber Csaba, Demeter Ádám, I. Szendrei Györgyi, Tuba Zoltán, Mahó Sándor Triaminopirimidinek reakciói alfa-halo-savhalogenidekkel (előadás) MTA eterociklusos Munkabizottság ülése, Balatonszemes, 000. május -6.. Wéber Csaba, Keserű György Miklós, I. Szendrei Györgyi, Bielik Attila, Greiner István Combinatorial Solid-Phase Synthesis of a Quinazoline Library aving Potentially Selective Alpha 1A -Adrenoreceptor Activity (poszter) Combinatorial Chemistry 000 (London, agy-britannia, 000. július ) Programme & Abstract Book 6. oldal, P-CC Wéber Csaba, Bielik Attila, Keserű György Miklós, I. Szendrei Györgyi, Greiner István Combinatorial Solid-Phase Synthesis of a 4(3)-Quinazolone Library (poszter) EURCMBI-1, 1st Symposium of the European Society for Combinatorial Sciences, (Budapest, 001. július 1-.) Abstract Book, 7. oldal, P Wéber Csaba, I. Szendrei Györgyi, Greiner István Solid-Phase Synthesis of,7-diamino-4(3)-quinazolinones via Palladium-Catalyzed Amination (poszter) Balticum rganicum Syntheticum (BS 00), (Vilnius, Litvánia, 00. június 3-7.) Abstract Book, 13. oldal, P-84.. Demeter Ádám, Wéber Csaba, Brlik János A pirimidingyűrű protonálódása: egy stabilis szigma-komplex képződése (előadás) Gyógyszerkémiai és Gyógyszertechnológiai Szimpózium (Visegrád, 00. szeptember 30 - október 1.) 6. Wéber Csaba, Demeter Ádám, I. Szendrei Györgyi Váratlan reakciók aminopirimidinek körében (előadás) MTA eterociklusos Munkabizottság ülése (Balatonszemes, 003. május 9-30.) 7. Wéber Csaba, Demeter Ádám, I. Szendrei Györgyi Váratlan reakciók aminopirimidinek körében (poszter) MKE Vegyészkonferencia (ajdúszoboszló, 003. június 6-8.) Program és Előadásösszefoglalók, 167. oldal, P Demeter Ádám, Wéber Csaba, Veszprémi Tamás, émeth Balázs Carbon-protonation of,4,6-triaminopyrimidines: an MR and quantum chemical study (poszter) 4 th Rocky Mountain Conference on Analytical Chemistry, (Denver, C, USA, 003. július 7 - augusztus 1.) Abstract Book 11. oldal, P-4. 13

15 9. Demeter Ádám, Wéber Csaba, Veszprémi Tamás, émeth Balázs Aminopirimidinek protonálódásának újabb aspektusai (előadás) Gyógyszerkémiai és Gyógyszertechnológiai Szimpózium (Eger, 003. szeptember - 3.) 10.Wéber Csaba, Demeter Ádám, Veszprémi Tamás, émeth Balázs A pirimidingyűrű C- protonálódása: stabil kationos szigma-komplexek és új reakciók aminopirimidinek körében (előadás) IX. emzetközi Vegyészkonferencia, (Kolozsvár, 003. november ) Dr. Veszprémi Tamás 14