Szénhidrát-alapú koronaéterek szintézise és alkalmazása enantioszelektív reakciókban

Átírás

1 BUDAPESTI MŰSZAKI ÉS GAZDASÁGTUDMÁYI EGYETEM SZERVES KÉMIAI TECLÓGIA TASZÉK Szénhidrát-alapú koronaéterek szintézise és alkalmazása enantioszelektív reakciókban PhD. dolgozat Készítette: Bakó Tibor Témavezető: Dr. Bakó Péter egyetemi docens Ez a disszertáció a Varga József alapítvány anyagi támogatásával készült 2004

2 Köszönetet mondok témavezetőmnek, Dr. Bakó Péter egyetemi docensnek a disszertáció elkészítésében és megírásában nyútott messzemenő segítségért, valamint azért, hogy az élet bármely területén, bármikor fordulhattam hozzá tanácsért. Köszönetemet fejezem ki Dr. Tőke László akadémikusnak, aki mindvégig támogatta és ösztönözte munkámat, valamint hasznos szakmai tanácsokkal látott el, amelyek nagyban hozzájárultak munkám sikeréhez. Köszönettel tartozom Dr. Keglevich György tanszékvezető egyetemi tanárnak, aki értékes tanácsokat adott kutatómunkám során, valamint társszerzőként is nagy segítségemre volt. Köszönnettel említem Dr. Szöllősy Áront, Dr. Parlagh Gyulát, Kovács Jánost, agy Kornélt, Dr. Czugler Mátyást, Bimbicz Petrát, Dr. Kubinyi Miklóst, Pál Krisztinát a spektroszkópiás meghatározásokban nyútott segítségükért. Végezetül köszönetem szól a mellettem dolgozó szorgalmas hallgatóknak, Czinege Erzsébetnek, Tatai Jánosnak, Bisztray Katalinnak, Mészáros Attilának, Makó Attilának, Bodor Sándornak, és nem utolsó sorban a Varga József alapítványnak az anyagi támogatásért; nélkülük ez a dolgozat nem készülhetett volna el.

3 Tartalomjegyzék 1. Bevezetés 1 2. Irodalmi rész Koronavegyületekről általában Fázistranszfer katalízis Királis fázistranszfer katalizátorok Királis koronaéterek Monoszacharidokból felépülő kiális koronaéterek Aszimmetrikus szintézisek Michael addíció Darzens kondenzáció Epoxidáció Eredmények és értékelésük Egy monoszacharid-egységet tartalmazó királis koronaéterek szintézise Monoaza-15-korona-5 típusú koronavegyületek előállítása Metil-4,6--benzilidén-α-D-glükopiranozid-alapú monoaza-15-korona-5 éterek előállítása Metil-4,6--benzilidén-α-D-mannopiranozid-alapú monoaza-15-korona-5 éterek előállítása ,2:5,6-Di--izopropilidén-D-mannit-alapú monoaza-15-korona-5 éterek előállítása Glükóz-alapú triaza-15-korona-5 éter típusú makrociklusok szintézise Glükózt tartalmazó 15-korona-5 és monotia-15-korona-5 éterek előállítása Glükóz-alapú foszfor-tartalmú 17-korona-7 éter típusú vegyületek előállítása Két monoszacharid-egységet tartalmazó királis koronaéter szintézise Két 2-dezoxi-ribohexapiranozidból felépülő 18-korona-6 makrociklus szintézise Enantioszelektív reakciók Aszimmetrikus Michael addíció Michael-akceptorok szintézise Aszimmetrikus Michael addíciók végrehajtása Kalkon-analógonok Michael addíciója Szubsztituált kalkonok Michael addíciója 61

4 Aszimmetrikus Darzens kondenzáció α-klór-acetofenon önkondenzációja Aszimmetrikus epoxidáció Kísérletek részletes leírása Ősszefoglalás Irodalomjegyzék 97

5 1. Bevezetés A kémia, nem kis részben a szupramolekuláris kémiaterület megjelenésének köszönhetően is, az elmúlt évtizedekben hatalmas fejlődést mutatott. A szupramolekuláris kémia túlmutat a kovalens kötéses kémia területén és a másodlagos kölcsönhatások világával foglalkozik [1]. A szupramolekuláris kémia tárgya a szupramolekula, amely egy olyan két vagy több stabilis részecskéből álló asszociátum, melyet nem kovalens, hanem ún. szekunder erők tartanak össze. Létrejöttükben a molekuláris felismerés és az ezzel csaknem szinonim fogalom, az önrendeződés játszik szerepet. A molekuláris felismerés az a jelenség, amikor két vagy több molekula az őket körülvevő molekulahalmazból kiválasztja egymást és rendezett szerkezetté áll össze. Ez a jelenség általános és létfontosságú a természetben, amelyre igen sok példát lehet találni az élő szervezetek működésének molekuláris szintjén: az enzim aktív helye, vagy egyéb fehérjemolekula receptor helye felismeri és szelektíven köti meg szekunder erők révén a szubsztrátum molekulát. asonlóképpen a DS kettős spiráljának kialakulásánál, ahol a megfelelő purin-, illetve pirimidin bázisok szelektív felismerése és megkötődése történik a bázispárok hidrogén-hidas kapcsolata folytán (1. ábra). Ezen kívül ide sorolandók az antigén-antitest immunreakciók, a természetes ionoforok (ionhordozók) szelektív fémion megkötőképessége és fémion transzportja a biomembránokon keresztül, valamint az egyféle konfigurációjú aminosavak és cukrok beépülése a bioszintézis során. 3'cukor Timin P P 5'cukor Adenin P 5'cukor 3'cukor P 3'cukor Citozin P P 5'cukor Guanin P 5'cukor 3'cukor P 1. ábra A fentiekben felsorolt példák közös jellemzője, hogy a molekuláris felismerés révén létrejött szupramolekulákat, komplexeket nem kovalens kötések, hanem a sztereoelektronos szempontból komplementer csoportok közötti, rendszerint több ponton ható másodlagos, vagy gyenge intermolekuláris kötőerők tartják össze. Ilyen másodlagos, vagy gyenge kötőerő lehet például az ion-dipól kapcsolat, az elektrosztatikus vonzás, a hidrogénkötés, a π π kölcsönhatás (π-elektronokban gazdag és π-elektronokban szegény rendszerek közötti

6 vonzás), valamint a van der Waals-féle kölcsönhatás. A molekuláris felismerés szelektivitását fokozza és a kapcsolat erősségét növeli, ha minél több ponton minél nagyobb számú másodlagos vagy gyenge vonzó kölcsönhatás alakul ki, taszító hatások nélkül, vagy az utóbbiak minimális fellépésével [2]. éhány évtizeddel ezelőtt a molekuláris felismerést még biológiai jelenségnek tartották, mely kizárólag az élő szervezetek sajátossága. apjainkra azonban a kémia fejlődése elérte, hogy képesek vagyunk bizonyos mértékben utánozni ezeket a jelenségeket. Ehhez az olcsó, viszonylag egyszerű, szintetikus modellek első képviselőit 1967-ben Pedersen felfedezése szolgáltatta a makrociklusos poliéterek, az ún. koronaéterek szintézisével [3]. A makrociklusos poliéterek egy különleges csoportját képezik a királis koronavegyületek, amelyek az előbb említett komplexképzési hajlamukon túl, még két érdekes sajátságot mutatnak: egyrészt enantiomer felismerő-képességgel rendelkeznek, vagyis az enantiotóp oldalak között különbséget tudnak tenni és ezáltal alkalmasak racém elegyek szétválasztására, másrészt enantioszelektív reakciókban képesek lehetnek aszimmetrikus indukciót kifejteni, amely révén nem racém elegy keletkezik, hanem valamelyik enantiomert (antipódot) feleslegben tartalmazó termék (ideális esetben tiszta enantiomer). A királis koronaétereken belül külön csoportot képeznek a monoszacharidokból felépülő koronavegyületek, amelyekben a kiralitás hordozói bizonyos cukormolekulák. Ezek azért figyelemreméltóak, mert olcsó kiindulási nyersanyaguk, valamint természetes eredetüknél fogva várható, hogy a belőlük felépülő koronaéterek nem, vagy csak mérsékelten mérgezőek, esetleg alkalmasak gyógyszeripari felhasználásra is. Közel négy éve dolgozom Ph.D. ösztöndíjasként a BME Szerves Kémiai Technológia Tanszékén, a Dr. Tőke László akadémikus nevével fémjelzett, több mint két évtizede folyó, királis kornaéterekkel kapcsolatos kutatásokban. Munkámat Dr. Bakó Péter irányítása mellett végeztem. Célunk az volt, hogy új típusú monoszacharidokból felépülő királis koronaéterek szintézisét valósítsuk meg, illetve ezen makrociklusok bizonyos fázistranszfer reakciókban kiváltott aszimmetrikus indukcióját vizsgáljuk.

7 2. Irodalmi rész Koronavegyületekről általában Az 1960-as években fedezték fel az első olyan peptid típusú antibiotikumokat, amelyek alkálifémek komplexálására képesek, közülük is a Valinomicin (2. ábra) mutatott igen jó kálium-ion szelektivitást, amelynek köszönhetően felhasználásával ionszelektív elektródot készítettek [4]. L L D D D D L L L D 2. ábra Az ionofor antibiotikumokhoz hasonló komplexképző tulajdonságú szintetikus vegyületeket első ízben Pedersen állította elő [3], melyeket fémionos komplexük térszerkezete miatt crown- vagy magyarul koronaétereknek nevezett el (3. ábra). A szorosabb értelemben vett koronavegyületek olyan makrociklusos poliéterek, amelyek (-X-C2-C2-) ismétlődő egységeket tartalmaznak, ahol X magányos elektronpárral rendelkező heteroatom: oxigén, nitrogén, de lehet kén, illetve foszfor is. L D 15-korona-5 3. ábra E gyűrűs molekulák belső, hidrofil üregből és külső hidrofób vázból állnak, melyek komplexképzés révén biztosítják sók oldódását szerves oldószerekben. Ezekre a vegyületekre jellemző, hogy pozitív ionokkal főleg fém-, ammónium- és magasabb rendű szubsztituált ammónium-ionokkal komplexeket képeznek, amelyekben a koronaéter gyűrűje tölti be a befogadó (host), a kation pedig a vendég (guest) molekula szerepét [5]. A komplexképzés erősségét és a szelektivitást, a donor atomok száma és típusa, a

8 vendég kation mérete és töltése, valamint a komplexképző koronaéter gyűrűátmérője, a gyűrűk száma, típusa és ezek térbeli konformációja határozza meg. Ezek a vegyületek a gyűrű méretétől függően igen eltérő stabilitású komplexeket képeznek kémiailag hasonló fémionokkal (4. ábra). Így a 12-tagú gyűrűben négy oxigénatomot tartalmazó 12-korona-4 (1) a Li + -ionnal, a 15-tagú gyűrűben öt oxigénatomot tartalmazó 15- korona-5 (2) a a + -ionnal és a 18-korona-6 (3) pedig a K + -ionnal képez igen erős komplexet [3]. A 4. ábrából látható, hogy pl. a 18-korona-6 kálium-komplexénél, a nártiumion komplexálásakor a koronaalak kissé torzul, (3a) a céziumion pedig bele sem fér a gyűrűbe (3c), noha a komplex itt is vitathatatlanul létrejön. a a koronaéterek belső átmérője lényegesen különbözik a komplexálandó ionétól, mint pl. az ábrán látható két példában, akkor változatos alakú és 1:1-től eltérő összetételű, ún. szendvics-komplexek képződhetnek (3d). Ionfelismerő képességük számszerű kifejezésére a komplexstabilitási állandók, ill. az ezek hányadosaként nyerhető ionszelektivitási állandók szolgálnak. 1: 12-korona-4 2: 15-korona-5 3: 18-korona-8 a + K + Cs + 3a 3b 3c Cl Cs + M + 3d A templáthatás szemléltetése 4. ábra Előállításuk elfogadható, sőt időnként jó termelését az ún. templáthatás biztosítja; azaz a primer nyíltláncú intermedier a kialakítandó gyűrű mérete szerint megválasztott fémion köré tekeredik a reakció során, megnövelve így a kívánt irányú reakció valószínűségét a lineáris

9 láncmolekulákat eredményező polikondenzációs reakcióéhoz képest (4. ábra). A templáthatásnak alapvető szerepe van a szupramolekuláris kémiában és az életfolyamatokban is. Elég ha arra gondolunk, hogy pl. a DS replikációjában a DS saját templátjaként funkcionál. Manapság a koronaéterek kémiájának óriási irodalma van, számtalan könyv, közlemény és szabadalom foglalkozik gyakorlati felhasználásukkal is. A koronaéterek komplexképző tulajdonságainak egyik legfontosabb kihasználása ionszelektív elektródokban történik. A membrán elektródokban ligandumként használt koronavegyületeknek erősen lipofilnek kell lenniük, valamint megfelelő szelektivitással kell rendelkezniük a mérendő ionnal szemben. Ezen kívül fontos, hogy a képzett komplex stabilitási állandója se túl kicsi, se túl nagy ne legyen, mert ez rontaná az érzékelő dinamikus tulajdonságait. A BME Szerves Kémiai Technológia Tanszékén előállított koronaéter (BME 44) (4) a Valinomicinnél (1. ábra, 3. old.) is jobb szelektivitási tulajdonságokat mutatott K + ionra [6] (5. ábra) C C ábra A koronaéterek ezen túlmenően alkalmazhatók fémionok szennyvízből történő kinyerésére, radioaktív elemek dúsítására és atomerőművi vizek feldolgozására, tisztítására is. Alkalmazhatók fázistranszfer katalizátorként, adalékanyagként a gumi-, olaj-, fotó- stb. iparban. E kutatási irány elismerését jelzi, hogy a felfedező Pedersen és a terület két másik úttörője Cram és Lehn professzorok obel-díjat kaptak 1987-ben. A fentiekben felsorolt tulajdonságok közül a manapság leginkább tanulmányozott és sokrétű felhasználást ígérő képességük a fázistranszfer katalitikus hatás, melynek nagy gyakorlati jelentősége van Fázistranszfer katalízis Gyakran előfordul, hogy cak szerves oldószerben oldódó szubsztrátumot vízben oldódó szervetlen sóval kell reagáltatni. A hagyományos eljárások szerint ilyenkor a két egymással nem elegyedő fázis között intenzív keverést és esetleg felületaktív adalékot alkalmaznak. A

10 reakció azonban gyakran így is igen lassú, a termelés sem kielégítő. Ilyen esetekben fordulnak az úgynevezett fázistranszfer katalizátorokhoz, amelyek kettős karakterük révén, képesek átjárhatóságot biztosítani a reagensek számára a kétfázisú rendszer fázishatárán keresztül a másik fázisba, miközben önmaguk folyamatosan regenerálódnak a reakció során. A fázisokat tekintve a gyakorlatban megkülönböztetünk szilárd-folyadék és folyadék-folyadék fázisú reakciókat. Az esetek többségében ez utóbbi fordul elő mégpedig oly módon, hogy az egyik reagens a vízben, a másik pedig vízzel nem elegyedő szerves oldószerben van. A fázistranszfer katalizátoroknak három leggyakoribb típusa: kvaterner ammónium-sók, foszfóniumsók, és koronaéterek. Ez utóbbiak szerkezetüket tekintve egy lipofil láncból állnak, amelyet a gyűrű etilén hídjai alkotnak és magányos elektronpárokkal rendelkező oxigénekből, amelyek a hidrofil részét képezik a molekulának. A fémionokkal, ammónium-ionokkal képzett koronaéter komplexek kifelé lipofil tulajdonságot mutatnak, így oldhatók apoláris oldószerekben (pl. kloroform, széntetraklorid, benzol, toluol, stb.). Egy koronaéterrel végrehajtott folyadék-folyadék fázistranszfer katalitikus reakciót a következőképpen képzelhetünk el: amennyiben a vizes fázisban lévő fémiont (általában a deprotonáláshoz szükséges bázisnak a fémionja, pl.: KAc-ban a kálium-ion) a korona komplexálni tudja, akkor azt az anionnal együtt át tudja vinni a szerves fázisba, ahol a reakciópartnerek nagy koncentrációban találkozhatnak, s ráadásul - lévén az anion "meztelen" (szolvátburkától meg van fosztva) - sokkal kisebb aktiválási energia szükséges a reakcióhoz, és sokszoros sebességnövekedést tapasztalhatunk Királis fázistranszfer katalizátorok A fázistranszfer katalizátorok gyakorlati szempontból is jelentős csoportját képezik a királis fázistranszfer katalizátorok. Ezek egyik tulajdonsága, hogy képesek aszimmetrikus indukciót kifejteni bizonyos reakciókban, amelyekben racém elegyek képződésére van lehetőség. Alkalmazásukkor valamelyik enantiomert feleslegben tartalmazó elegyet kaphatunk, esetleg elérhető, hogy a reakcióból valamelyik antipódot tisztán nyerjük ki. Manapság nagy az érdeklődés a katalitikus enantioszelektív reakciók iránt, hiszen gyakorlati szempontból is az egyik legkorszerűbb (és leggazdaságosabb) módszernek számít az enantiomer-tiszta vegyületek előállítására. Fajtájukat tekintve igen különbözőek lehetnek: királis aminok, amino-alkoholok, binaftol-származékok, koronaéterek, stb. Az egyik leggyakrabban alkalmazott és leghatásosabb királis fázistranszfer katalizátor típus a cinkona alkaloidokból leszármaztatható cinkonin (5) és kinidin (6), illetve cinkonidin

11 (7) és kinin (8), amelyeket főleg kvaternerezett formában (pl. benzil-származék) használnak (6. ábra) [7]. Előnyük az ugyancsak számottevő aszimmetrikus fázistranszfer katalitikus tulajdonságuk mellett, hogy a két szülő alkaloidnak mindkét enantiomerje könnyen hozzáférhető, valamint hogy igen könnyen képezhetők kvaterner sók belőlük. 9S 8R 8S 9R G G 5 Cinkonin (G = ) 7 Cinkonidin (G = ) 6 Kinidin (G = Me) 8 Kinin (G = Me) 9S 8R X X 8S 9R R = C 3, C 3, CF 3 X = Cl, Br, I G R R 6. ábra atásos katalizátorok továbbá az efedrin származékok, melyeket szintén kvaterner só formájában alkalmazzák (7. ábra). Ph 1S 2R C 3 3 C 2S 1R Ph C 3 C 3 G 3 C C 3 2S 1S (+)-Efedrin (-)-Efedrin (+)-Pszeudoefedrin Ph C 3 3 C 3 C Ph 1S 2R C 3 3 C 2S 3 C 2S 1R Ph 1S Ph R R R C 3 X X C 3 X C 3 7. ábra A királis fázistranszfer katalizátoroknak másik nagy családja az amino-alkoholok, amelyeknek néhány képviselőjét (9) Soal [8], (10) Bolm [9], illetve (11) Feringa [10] szintetizálta. Ezeket elsősorban i-, illetve Cu-katalizált aszimmetrikus szintézisekben alkalmazták sikerrel (8. ábra). Ph Me Bu t Bu 2 Ph ábra (C 3 ) 2

12 A királis fázistranszfer katalizátorok másik jelentős csoportját képezik az axiálisan királis 1,1 -binaftol-származékok. Shibasaki és Sasai olyan heterobimetálos királis katalizátorokat szintetizáltak, amelyekben egy fémmag köré rendezve helyezkednek el a binaftil-egységek, ahol központi fémionként alumíniumiont, lantániont, prazeodímiumiont és gadolíniumiont alkalmaztak. A két leghatásosabb származék a központi fémionként lantántiont tartalmazó R- LSB (12), ill. az alumíniumiont tartalmazó R-ALB (13) volt. Mindkettőben alkáli fémion kötődik a BIL-egységekhez [11] (9. ábra). a La a a Li Al S-ALB 13 R-LSB ábra A királis fázistranszfer katalizátoroknak még számos fajtája létezik az irodalomban, amellyel sikerült valamilyen mértékű aszimmetrikus indukciót elérni, itt csak a legjelentősebbeket említettem. A királis fázistranszfer katalizátorok jelentős csoportját alkotják a királis koronaéterek Királis koronaéterek A királis koronaéterek legértékesebb tulajdonsága, hogy képesek aszimmetrikus indukciót kifejteni olyan reakciókban, amelyben szerepe van valamilyen bázis fém kationjának is. A másik érdekes tulajdonságuk, hogy enantiomer felismerő képességgel rendelkeznek, így különbséget tudnak tenni két enantiotóp oldal között, és alkalmassá válnak racém elegyek szétválasztására. Cram és munkatársainak úttörő munkássága indította el a mai napig is az egyik legsikeresebb királis fázistranszfer katalizátor kutatását, egy binaftol tartalmú koronaéter szintetizálásával és fázistranszfer reakcióban való alkalmazásával. Ez a molekula az (S,S)-bisz(binaftil)-22- korona-6 volt (14), amely axiális kiralitással és C 2 szimmetriával rendelkezik (10. ábra) [12-14].

13 Me Me S S R Me Me ábra Cram és munkatársai által 1973-ban publikált (R)-binaftil-20-korona-6 (15) olyan királis katalizátor, amivel számos vegyületet, többek között fenilglicin metil-észterének sóját is elválasztották, valamint aszimmetrikus reakciókban királis katalizátorként alkalmazták (lásd később) [15-17]. A fenti vegyület nagy sikere számos kutatót ösztökélt arra, hogy különböző binaftol-tartalmú makrociklusokat szintetizáljon, tanulmányozza királis felismerőképességüket szerves ammóniumsók enantiomerjeivel szemben [18-20]. Lehn és munkatársai bórkősav-amidból szintetizáltak 18-tagú koronaétert (16), melyből hidrolízissel nyerték a savszármazékot (17), és azt találták, hogy a karboxilcsoportok növelik a komplexképző hajlamot és megváltoztatják a koronaéter szelektivitását 16 vegyülethez képest [21], így próbáltak alkalmas vegyületet találni királis felismerés tanulmányozására folyadékmembránon keresztül történő transzportfolyamat közben (11. ábra). R R R R R 1 R 2 X * * X * * R 1 R 2 R 1 = alkil, aril R 2 =, alkil, aril X =, S, 2 16 R = C(C 3 ) 2 17 R = C ábra uszthy és munkatársai piridin gyűrűt tartalmazó, 18 királis koronaétereket állítottak elő (11. ábra) [22], melyek közül néhányat megfelelő oldalláncon keresztül kovalens kötésekkel szilikagélhez [23], illetve Merrifield-féle polimer gyantához [24] kötöttek, és az így kapott királis állófázison kromatográfiás úton racém primer aminok hidrogénperklorát sóit reszolválták [23-24]. Racém szekunder ammónium-sók enantiomerjeinek elválasztására alkalmas királis makrociklusok nagy számban találhatóak az irodalomban, ezek közül egyet mutatok be: irose és munkatársai para-szubsztituált fenolokat építettek a királis koronaéter gyűrűjébe (12. ábra) [25].

14 Ph Ph ábra A megfelelő enantioszelektivitással rendelkező koronaétereket felhasználhatjuk például a királis ammóniumsók analitikájában: elektródokba történő beépítéssel [26] enantiomer koncentráció és arány mérésére [27], extrakciós módszerekkel [28] pedig enantiomer elválasztásra alkalmasak. Ez megvalósítható folyadékmembránon keresztül történő transzport révén [29], illetve - az előbb említett módon szilárd hordozókhoz kovalensen hozzákötve - kromatográfiás úton is [22b, 30] Monoszacharidokból felépülő királis koronaéterek A királis koronaéterek egy igen érdekes és kémiai szempontból is jelentős csoportja a monoszacharid-alapú koronaéterek, amelyekben a kiralitás hordozói cukorszármazékok. Ezen vegyületek kutatásának egyik legjelentősebb képviselője Stoddart, aki a 80-as évek során már számos cukortartalmú koronaétert szintetizált, ám ezeket nem alkalmazták enantioszelektív reakciókban [31-33]. Az irodalomban leírt nagyszámú vegyület közül csak néhány volt alkalmas enantioszelektív szintézisek katalizátorának. Ezeket mutatom be a 13. ábrán. Alonso-Lopez és munkatársainak laktózból felépülő makrociklusai közül a 19 biszlakto-18-korona-6-típusú molekula [34], valamint az L-xilózból felépülő 20 és a D-xilóz egységet tartalmazó 21 [35] hatásos katalizátoroknak bizonyultak aszimmetrikus Michaeladdíciós reakciókban. Az 1,2:5,6-izopropilidén-mannitból felépülő 22 és 23 ligandumok szerényebb enantiomerfelesleget eredményeztek. [36].

15 Bn Bn Bn Bn 3 C C 3 Bn Bn Bn Bn 3 C C 3 C 3 3 C n = 1-2 n n ábra R =, Bn, Ac n = 1-2 A 24 α-d-glükopiranozidot tartalmazó ciklusos polietilén-glikolok, enantioszelektív szintézisekben való alkalmazása során air és munkatársai azt a megfigyelést tették, hogy az R R 24 R n gyűrűtagszám és R szubsztituensektől függően eltérő enantiomer felesleget kaptak [37]. Stoddart és munkatársai egy 24-korona-8 szerkezethez hasonló, két szimmetrikusan elhelyezkedő D-treitólból felépülő koronaétert szintetizáltak (25) (14. ábra), amely a relative rigid (rögzített) szerkezet közepén kialakuló elektronban gazdag környezet révén alkalmas elektronhiányos vendég-molekulák befogadására, és ezáltal, például rácém dialkil-ammónium vegyületek elválasztására [38]. n e a e a ábra A Tőke akadémikus által vezetett munkacsoport csaknem három évtizede kezdett cukoralapú királis koronaéterekkel foglalkozni. Vizsgálták a koronavegyületek komplexképző tulajdonságait, illetve az ennél sokkalta nagyobb érdeklődésre számottartó az aszimmetrikus szintézisekben kifejtett hatásukat.

16 Ez utóbbi munkacsoportban szintetizálták a két glükopiranozidból felépülő 18-korona-6 típusú makrociklusok különböző származékait (26), amelyek esetében azt vizsgálták, hogy a cukorrész szubsztituensei milyen hatással vannak a koronaéter komplexképzési tulajdonságaira (laterális, vagy oldalsó diszkrimináció) (15. ábra) [39-41]. C 3 R 1 R 2 R 2 R 1 C 3 Tr Tr ábra Előállítottak továbbá két glükofuranozidból felépülő 20-korona-6 makrociklust (27), amely hatékonyan szállította kloroform membránon keresztül a β-feniletil-ammóniumkloridot és a fenilglicin-metilészter hidrokloridját, de enantioszelektivitást nem mutatott [42]. A munkacsoport kutatói számos egy-, illetve két nitrogénatomot tartalmazó makrociklust szintetizáltak, amelyek a gyűrűben lévő lágy nitrogén atomok jelenléte miatt, különleges komplexáló és transzportáló képességeket mutattak első-, és másodrendű ammónium kationok esetében [43]. Előállítottak altróz-aminból felépülő monoaza-15-korona-5 vegyületeket (28) [44], valamint allopiranozidból felépülő, a cukorrész kettes, vagy hármas helyzetű szénatomján monoaza-15-korona-5 típusú makrociklust tartalmazó származékokat (29-31) és vizsgálták komplexképző tulajdonságaikat (16. ábra) [45]. Me R R = alkil 28 Me Me R Me R ábra

17 A két nitrogén atomot tartalmazó diaza-18-korona-6 koronaéterek közül talán a legérdekesebb az egy glükopiranozidból felépülő királis kriptáns volt (32), mely sajátságos komplexképzési tulajdonságokat mutatott, azáltal, hogy a benne lévő üregekben a kationokat, ill. a vendég molekulákat a ligandum kosárszerűen körbeveszi, és ezáltal sokkal erősebb komplexek képződhetnek, illetve a komplexképzés szelektívebb lehet, mint a monociklusos vegyületekesetében [46]. Diaminokkal történő gyűrűzárással más típusú diaza makrociklusok keletkeztek (33-34), amelyeknek extraháló képességét vizsgálták (17. ábra) [49, 52]. C 3 C 3 C ábra lyan 4,6-diszubsztituált glükóz-alapú koronaétereket állítottak elő, amelyek egy nitrogén tartalmú 15-korona-5 éter típusú vegyületek voltak (35) és vizsgálták ezek hatását a szubsztituensek változtatásának függvényében enantioszelektív reakciókban (18. ábra) [47, 48]. C 3 R 1 R 1 R C 3 R R R 1 = alkil R 2 = alkil, alkoxi, aralkil ábra Egyes vegyületek (36) szintézisének kidolgozásában már én is részt vettem, ezért ezekről a későbbiekben részletesen fogok beszélni Aszimmetrikus szintézisek Manapság biológiai, környezetvédelmi és gazdasági szempontból egyaránt fontos követelmény, hogy a gyógyszerek és növényvédőszerek hatóanyagai, de még az illatszer-

18 alapanyagok esetén is, racemátok helyett a kívánt enantiomer kerüljön előállításra és felhasználásra. A tiszta antipód alkalmazásának biológiai szempontból indokolt fontosságát a 9. ábra példáján szemléltethetjük. Drámai különbség mutatkozik a talidomid-antipódok hatásában; míg az S-antipód nyugtató, ill. lepraellenes hatású, addig az R-antipódja teratogén hatású, amire csak ezernyi tragikus sorsú csecsemő világrajötte után ébredtek rá. S-talidomid R-talidomid (nyugtató, lepraellenes) (teratogén) 19. ábra Az enantiomerek tisztán történő előállításának a reszolválás mellett legfontosabb módja a királis segédanyag, ill. királis katalizátor jelenlétében végrehajtott enantioszelektív szintézis. A királis segédanyag szerepe az, hogy a két antipódhoz vezető átmeneti állapotokat diasztereomerekké tegye és ezáltal egyikük keletkezését preferálja. Ezen elmélet szerint két kompetitív reakcióút van jelen; egyik az R-antipódhoz vezet, míg a másik az S-antipódot adja. A valóságos helyzet ennél sokkal összetettebb; pl. mind a szubsztrátum, mind a reagens geometriai izomerek keverékeként létezhet, néhány konformáció jelentős százalékban egyidejűleg lehet jelen és mindezek különböző aggregációs és szolvatációs állapotban vannak. Összességében: mindegyik részecske saját reaktivitást mutat. A végeredmény a részecskék számától és reaktivitásától függő súlyozott átlag lesz és alacsony sztereoszelektivitás várható. Mivel a disszertációban háromféle enantioszelektív reakcióval foglalkozom (Michael addíció, Darzens kondenzáció és lazított telítetlen kötésű vegyület epoxidációja) ezért röviden ezek irodalmi előzményeit ismertetem Michael addíció A dolgozatban tárgyalt aszimmetrikus Michael szintézisek karbanionok reakciói elektrofil kettős kötéseken. A koronaéter a karbanion ellenionjával kifelé lipofil jellegű komplexet képez, amelyhez kapcsolódva a karbanion képes bejutni a szerves fázisba, és mivel a karbanion szolvátburkától megfosztva meztelenül követi a királis környezetet biztosító koronaétert, ezáltal sokkal nagyobb reakcióképességel fog rendelkezni. Ebben az esetben egy

19 kétlépéses folyamat megy végbe: protonelvonás a C-savas vegyületből, és a képződött karbanion reakciója az elektrofil reagenssel. Y C C + C C C C C Y Y = elektronszívó csoport A mi reakcióinkban a C savas vegyület és a másik reagens is szerves fázisban van, szilárd bázis vagy vizes lúgoldat mellett. A koronaéter biztosítja, hogy a deprotonáláshoz szükséges bázis átjusson a szerves fázisba, és az egymással érintkező fázisok felületén, vagy a szilárd bázis felületén kialakulhasson a karbanion. a a koronavegyület optikailag aktív, úgy ez királis környezetet biztosít az ionpár és az alkilező reagens reakciójánál, és ennek hatására alakulhat ki az új királis centrummal rendelkező termék. Michael addíciókban a legtöbbször alkalmazott és leghatásosabb királis fázistranszfer katalizátorok a cinkonin és kinidin, ill. cinkonidin és kinin kvaternerezett formái (lásd 5. ábra). Közülük Corey 9-antracenilmetil-csoportot tartalmazó származéka (38) igen jó enantio-, és diasztereoszelektivitást eredményezett a glicin-terc-butilészter származék (39) ciklohex-2-én-1-on (40) vegyületre történő Michael addíciós reakciójában, ahol a 20. ábrán látható 41 Michael-adduktot 88 %-os kémiai termelés mellett, 99 % enantiomer felesleggel kapták (a megfelelő diasztereomert 25:1 arányú diasztereoszelektivitással) [53]. Br 38 Ph Ph t Bu + 10 mol % 38 Cs* 2 C 2 Cl t Bu Ph Ph 20. ábra Egy másik lazított kettős kötést tartalmazó vegyületre, a benzilidén-acetofenonra (42a) addícionáltatott dietil-cinket Soal (9), Bolm (10), illetve Feringa (11) különböző réz- és nikkel katalizátorokkal királis amino-alkoholok jelenlétében. A reakcióban igen jó enantioszelektivitással keletkezett 43 addukt R-enantiomerje 9 katalizátor esetében 90 %-os

20 [8]; 10 jelenlétében 82 %-os [9], 11 katalizátorral pedig 84 % enantiomer felesleggel az S- termék [10]. Et i(acac) 2 Et 2 Zn * 42a C 3 C, - 30 o C h 43 Cram és munkatársai 1981-ben publikálták elsőként egy királis koronaéter fázistranszfer katalizátor alkalmazását aszimmetrikus reakciókban. jelenlétében [12-14]. Ezt a makrociklust ((S,S)-bisz(binaftil)-22-korona-6 éter (14)) sikerrel alkalmazták metil-vinil-ketonra (45) lazított hidrogénnel rendelkező 44 szubsztrátum addíciójában (21. ábra), ahol KBu t bázis használata mellett 99 %-os enantiomer felesleggel kapták 46 adduktot [13-14]. tbuk CC 3 + toluol - 78 o C C 2 C 2 CC 3 CC ábra A KBu t -korona komplex kettős szerepet játszik a reakcióban, egyrészt, mint Brönsted-bázis protont képes leszakítani a szubsztrátumról (44), illetve mint Lewis-sav aktiválja az enont (45). A kálium-terc-butilát elég erős Brönsted-bázis a deprotonáláshoz, de nem a legjobb Lewis-sav az enolát aktiválására. A katalizátorban rejlő ezen kettős sajátság együttműködve eredményezi a kiváló enantioszelektivitást és a jó reaktivitást a szubsztrátok széles skáláján. C 3 + C 3 tbuk toluol - 78 o C CC ábra A metil-fenilacetát (47) metil-akrilátra (48) történő addíciója (22. ábra) az (S,S)-bisz(binaftil)- 22-korona-6 éter (14) jelenlétében 82 %-os ee értéket eredményezett [11-12], míg az (1R)- (+)-kámfor-alapú 50 koronaéter alkalmazása esetén 82 %-os optikai tisztaságot kaptak [54]. * C3 R n R =, C 3 n =

21 Az előbb ismertetett 14 bisz(binaftil)-tartalmú koronaéternél tapasztalt ideális kettős karaktert tökéletesítette Shibasaki és Sasai az általuk szintetizált heterobimetálos királis katalizátorok formájában [11]. Az LSB (12), ill. az ALB (13) rövidítéssel jelölt katalizátorokat, Michael addíciós reakciókban, különböző enonok, malonátok, ill. β-keto-észterek esetében, igen jó eredménnyel alkalmazták. Az egyik általuk végzett reakció a dimetil-malonát (51) addíciója ciklohex-2-én-1-onra (40) (23. ábra), amelyben az (R)-ALB rövidítéssel jelölt katalizátorral (13) 94 %-os termelés mellett 99 % enantiomer felesleggel kapták az 52 terméket [55]. CC (R)-ALB (0,3 mol%) 3 KBu + t 2 C TF, rt. CC CC 3 CC ábra Ugyancsak sikeresen valósítottak meg nitrometán (53) addíciót kalkonra (42a) (R)-LPB márkajelű LaK 3 -tris((r)-binaftoxid) (55) katalizátor jelenlétében, toluol oldószerben, amikor is 93 % enantiomerfelesleggel kapták az 54 adduktot (24. ábra) [56]. C 3 2 (53) (R)-LPB (20 mol%) tbu, toluol 2 42a 54 K K La K ábra A fenti katalizátorokban (12, 13, 55) az alkáli fém-naftoxid (lítium, nátrium, kálium) működik, mint Brönsted-bázis és a lantán, ill. az alumínuim működik Lewis-savként. A Szerves Kémiai Technológia tanszék kutatói két olyan Michael addíciós reakciót találtak, amelyben a D-glükóz-alapú koronaéter katalizátoruk jelentős aszimmetrikus induktív hatást fejtett ki. Az egyik ilyen reakció a már korábban bemutatott fenilecetsav-metilészter (47) addíciója metil-akrilátra (48) (22. ábra) a C 2 -szimmetriájú bisz(glükopiranozido)-18- korona-6 típusú katalizátor (26) (12. oldal) jelenlétében a pozitív forgatási iránnyal

22 rendelkező S-izomert (49) eredményezte feleslegben. A legjobb eredményeket akkor érték el, amikor az R 1 és R 2 alkoxi-csoportok voltak. A leghatékonyabb koronaéter, a butoxiszármazék volt (26, R 1 = R 2 = Bu), ezzel az S-izomer 84 % feleslegben keletkezett. A reakciómechanizmust molekulamechanikai számításokkal is alátámasztották [57]. A másik reakció a 2-nitropropán (56) addíciója volt transz-kalonra (42a) (25. ábra) glükóz-alapú monoaza-15-korona-5 típusú makrociklus jelenlétében (35). A legjobb eredményt a cukorrész 4-es, ill. 6-os helyzetében butoxi-csoportot tartalmazó származék (35, R 1 = Bu, R = ) esetében érték el; 89 %-os enantiomer felesleggel nyerték az 57 vegyület R- antipódját [47, 48]. + 42a 56 C 3 2 C 3 abu t toluol kat. * ábra Akiyama és munkatársai gyűrűs acetálokkal védett királis inozitból felépülő 18-korona-6 vegyületet (26. ábra) (58) alkalmaztak az 59 glicinészter-származék különböző enonokra (60) történő addíciójában (27. ábra) [58]. C 3 C ábra A legjobb eredményt az etil-vinil-keton (R = Et) esetében érték el, ahol is 96 %-os enantiomer felesleggel kapták az S-antipódot (61) (27. ábra) [58]. Ph Ph KBu t Ph Et R korona kat. + toluol - 78 o C Ph * Et R R = Me, Et, Me, Et, Bu t 27. ábra Az említetteken kívül nagyon sok királis katalizátorral kiváltott aszimmetrikus Michael reakció ismert az irodalomban [59].

23 Darzens kondenzáció Egy másik fontos, aszimmetrikus szén-szén kettős kötés kialakulását eredményező reakció a Darzens kondenzáció, amelyben α-halogénezett oxovegyületeket reagáltatnak aromás aldehidekkel bázis jelenlétében, amikor is egy epoxi-keton keletkezik jó termeléssel. A különös figyelmet az indokolja, hogy ennek a reakciónak gyógyszeripari vonatkozásai is vannak: ilyen módon nyerhető a kálcium-csatornát blokkoló diltiazem nevű szívgyógyszer egyik fontos intermedierje. A Darzens kondenzációnak számos válfaja ismert, ám én a saját munkámhoz közvetlen kapcsolódóan csak az α-klór-acetofenon (62) és a benzaldehid (63) aszimmetrikus kondenzációját ismertetem (28. ábra), amelyet korábban már vizsgáltak cinkona alkaloidokkal katalizált szintézisekben [60, 61]. C 2 Cl + 30 % aq. a toluol a 28. ábra Wynberg és munkatársai benzil-kininium-klorid (65) jelenlétében 8 %-os ee értékkel nyerték a megfelelő epoxi-ketont (64a) (29. ábra) [60]. Cl Br 3 C F 3 C 3 C ábra Arai és munkatársai -(4-trifluormetil-benzil)-kininium-bromiddal (66) hajtották végre a reakciót (28. ábra) és 42 %-os enantiomer felesleget sikerült elérniük [61]. A tanszéki kutatócsoport munkatársai szilárd-folyadék kétfázisú rendszerben alkalmazva királis koronaétereikkel, csak szerény eredményeket értek el (20 o C-on, % ee). Javult a helyzet, amikor folyadék-folyadék rendszerben toluolt és a 30 %-os a-oldatot használtak. Az egy glükopiranozid-egységet tartalmazó monoaza-15-korona-5 típusú ligandumok (36) már jó enantioszelektivitást mutattak [62].

24 A 37 β-fenil-glükopiranozido-18-korona-6 származékokkal (18. ábra, 13. old.) végzett reakcióban, megfigyelték, hogy a gyűrű nitrogénatomján lévő R-szubsztituensek minősége igen jelentős hatással van mind a kémiai termelésre, mind az aszimmetrikus indukcióra. A legjobb eredményt a 3-hidroxipropil oldalkarral rendelkező (R = -(C 2 ) 3 ) makrociklus esetében érték el, amikor a reakcióban keletkező transz-epoxi-keton (64a) egyik enantiomerje 74 %-os felesleggel képződött [50, 51a] Epoxidáció Az olefinek egyik igen jellegzetes és gyakori átalakítása az epoxidálás, melynek során a kettős kötés két pillératomját képező szénatomot egy oxigénatommal kötik össze, s így oxirán gyűrű keletkezik (30. ábra). C C C C 30. ábra A szén-szén kettős kötés különböző pervegyületekkel könnyen oxirán gyűrűvé alakítható. A reakció sebessége függ a kettős kötéses vegyület reakcióképességétől, és az epoxidálószertől. Elektronvonzó szubsztituens csökkenti a reakció sebességét, és ez a hatás annál erősebb, minél közelebb van a szubsztituens a kettős kötéshez. A legjobb oxidálószerek a különböző aromás persavak, de bizonyos körülmények között a reakció elvégezhető aromás hidroperoxidokkal vagy hidrogén-peroxiddal is. Monoszubsztituált kettős kötés m-klór-perbenzoesavval (67), permaleinsavval (68) és trifluorperecetsavval (69) epoxidálható nátrium-karbonát jelenlétében. Tri- és tetraalkilezett olefin epoxidálása perecetsavval (70) is elvégezhető. Aril-szubsztituált olefinek, 1,3-diének, és vinil-acetilén származékok ugyancsak epoxidálhatóak persavakkal. Cl C C C 3 3 C C F 3 C C 3 C C C C α,β-telítettlen karbonil-vegyületek (72) epoxidálását a molekula szerkezetétől és a reakció körülményeitől függően elvégethetjük terc-butil-hidroperoxiddal (71), hidrogénperoxiddal, és perecetsavval (70).; ám perecetsav esetében vigyázni kell mert a persav gyakran megtámadja a karbonil csoportot is (Bayer-Villiger oxidáció), s ezáltal a reakció terméke egy epoxidált észter (73) lesz (31.ábra).

25 R 1 R 3 R 1 R 3 C 3 C R 2 R 2 R R ábra Aszimmetrikus epoxidációs reakciók esetében a királis segédanyag bevitelének módjától függően kétféle megoldás lehetséges; egyrészt lehet maga az oxidálószer királis, mint például a TADD, ami a TADDL márkanevű királis katalizátorból képzett hidroperoxid (lásd. később), másrészt valamilyen királis katalizátor hozzátét az epoxidálószer mellé a királis környezet kialakítása érdekében. Királis katalizátorként a korábban már ismertetett kininium-sókat (65), TADD vegyületet (98), különböző királis polipeptideket ( ), binaftol-származékokat (107), stb. alkalmaztak. Az aszimmetrikus epoxidációs reakciók közül az elsőt enbest valósította meg, aki 1965-ben perkámforsav jelenlétében allil-alkoholokat oxidált [63]. Ebben a reakcióban még igen csekély (8 %-os ee) aszimmetrikus indukciót ért el. Az ezt követő 15 évben igen nagy és kitartó kutatómunkának köszönhetően Sharpless kifejlesztett egy olyan módszert, amelynek a segítségével, 1980-ban már 90 %-ot meghaladó ee értékeket sikerült elérnie a 32. ábrán látható allil-alkohol (74) epoxidációja során [64]. Ti(iPr) 4, (+)-DET tbu, C 2 Cl ábra Az általa kifejlesztett eljárásban az oxidálószer terc-butil-hidroperoxid (71), a királis segédanyag, pedig (+)-dietil-tartarát (DET) volt. A titán-tetra-izopropoxid katalizátor az allilalkoholhoz és az oxidálószerhez (tbu) koordinatíve kötődve egy igen bonyolult szerkezetű komplexet képz, amelynek igen jó a katalitikus aktivitása. Ez a kialakuló komplex egy dimer, azaz két fém van a középpontjában, amelyet két oxigén híd köt össze, s így a teljes szerkezet két oktaéderes elrendeződésnek felel meg (33. ábra) [64]. Pr i Pr i Ti Ti Bu t 33. ábra

26 Sharpless és munkatársai ezt követően számos allil-alkohol származék epoxidációját hajtották végre [65-69], melyek közül a gyakorlati szempontból legjelentősebbeket említem meg a teljesség igénye nélkül. A 2-keto-3-dezoxi-D-glükonsav szintézisének 77 kulcsintermedierjét (34. ábra), a (+)-diizopropil-tartarát [(+)-DIPT] alkalmazásával alacsony hőmérsékleten 90 %-os enantiomer felesleggel sikerült előállítani 76 allil-alkohol-származék tbu-os epoxidálásával [70]. CMe Ti(Pr i ) 4, (+)-DIPT tbu Bn - 15 o C Bn CMe 34. ábra Az (S)-fenfluramin szintézisének egyik kulcslépése szintén egy epoxidálás, amelyben az előbbiekben ismertetett körülmények között 91 %-os enantiomer felesleggel kapták a megfelelő 79 oxirán-származékot [71] (35. ábra). CF 3 CF 3 Ti(Pr i ) 4, (S,S)-DIPT tbu ábra A Laurencia btusa vörös algából szintetizálható teurilén előállításának fontos lépése egy dupla Sharpless-epoxidáció, amikor a 36. ábrán látható 80 bisz(allil-alkohol)-származékot oxidálták (+)-DET jelenlétében és így 89 %-os enantioszelektivitás és 80 % diasztereoszelektivitás mellett kapták a 81 bisz epoxi-származékot [72]. Ti(Pr i ) 4 (+)-DET tbu ábra Wynberg és munkatársai 82 naftokinon-származékok hidrogén-peroxidos epoxidációját valósították meg toluol oldószerben, a bázis és -benzil-kininium-klorid katalizátor (65) jelenlétében, amikor is 30 % enantioszelektivitást értek el (83) (37. ábra) [73]. R 30 % 2 2 a toluol R 83 R = C 3 84 R = Ph ábra

27 Szintén naftokinon származékot (82, R = Ph) epoxidált Arai kloroformban (37. ábra), -10 o C- on, kinin-alapú királis katalizátor (85) jelenlétében (38. ábra), ahol is 76 %-os enantioszelektivitással keletkezett 84 vegyület [74]. Br C ábra Bhakuni fahéjsav-észterek (86), 2-metil-sztirol (87) és 2-fenil-sztirol (88) (39. ábra), allilbenzil-éter (93) (40. ábra), m-klór-perbenzoesavas (67) oxidációját valósította meg foszfatidilkolin-liposzóma jelenlétében igen jó enantioszelektivitással (89, 92 % ee; 90, 95 % ee; 91, 82 % ee; 94, 95 % ee) ( ábra) [75]. R 1 R 2 m-cpba R 1 R 2 86a R 1 =, R 2 = CMe 86b R 1 = Me, R 2 = CMe 86c R 1 =, R 2 = CEt 89 R 1 =, R 2 = CMe 90 R 1 = Me, R 2 = CMe 95 R 1 =, R 2 = CEt 87 R 1 =, R 2 = Me 91 R 1 =, R 2 = Me 88 R 1 =, R 2 = Ph 92 R 1 =, R 2 = Ph 39. ábra m-cpba ábra Shi és munkatársai 2-metil-sztirolt (87), trans-sztilbént (88), fahéjsav-etilésztert (86c) oxidáltak sikeresen 96 királis ketonból képzett epoxidálószerrel (41. ábra) (91, 70 % ee; 92, 90 % ee; 95, 86 % ee) (26. ábra) [76]. Ac F ábra

28 Klein és munkatársai egy másik királis ketont (97) (41. ábra) alkalmaztak a transzsztilbén (88) epoxidációjához, és ezzel a katalizátorral 66 % feleslegben kapták 92 megfelelő enantiomerjét [77]. Aoki TADDL-hidroperoxid (98) királis oxidálószerrel különböző szubsztituált ciklohexéneket (99-101) epoxidált, butil-lítium (BuLi) bázis jelenlétében, -78 o C-on (42. ábra) (102, 40 % ee (R,R); 103, 10 % ee (R,R); 104, 82 % ee (R,R))[78]. Ph Ph Ph Ph 98 R 1 R 2 98 R 1 R 2 BuLi, TF, - 78 o C 99 R 1 = CMe, R 2 = R 1 =, R 2 = 101 R 1 =Me, R 2 = 102 R 1 = CMe, R 2 = R 1 =, R 2 = 104 R 1 =Me, R 2 = 42. ábra Washington és munkatársai m-cpba-val epoxidáltak 2-ciklohex-2-én-1-olt (43. ábra) (105), Pd(Ac) 2 -BIAP katalizátor (107) jelenlétében diklórmetánban 20 o C-on, a reakcióban 90:10 cisz:transz arányban kapták a 106 termékeket [79]. Ph Ph P P Pd Ph Ph Ac Ac 107 m-cpba + a C 2 Cl cisz 106 transz 43. ábra Az epoxidációs reakciók egyik jelentős kutatója Juliá, aki hidrogén-peroxiddal oxidált transz-kalkont (42a), (illetve az aromás gyűrűn különböző szubsztituenseket tartalmazó analógonjait (42b-d)) (44. ábra) polimerizált aminosavak jelenlétében, háromfázisú reakcióban, toluol, víz, polipeptid (108) rendszerben. Ezzel a módszerrel nyerték a 64a

29 transz-epoxi-ketont 93 % enantiomer felesleggel, valamint a szubsztituált származékokat (64b-d) % ee-vel [80, 81]. C C Bn C 3 n n = R 1 42 R 2 poli-aminosav 2 2 toluol/ 2 /a 64 R 1 a R 1 =, R 2 = b R 1 =, R 2 = 2 c R 1 = Me, R 2 = d R 1 =, R 2 = Cl R ábra Ito és munkatársai a fent bemutatott reakcióban szintén poli-aminosavakat alkalmaztak poli(sztirol-divinil-benzol) kopolimerhez kötve (109) (45. ábra), az előbb ismertetett háromfázisú reakciókörülmények között, és így 97 %-os feleslegben kapták 64a epoxi-ketont [82]. * C C 2 * n C C C 2 R 109 n 45. ábra Az irodalomban még számos más poli-aminosavval végrehajtott epoxidációs reakció ismert, legújabban, különböző poli-(l)-leucin származékokat használnak, melyek 90 % feletti enantioszelektivitást generálnak [83-91]. Inanaga és munkatársai, lantán-tartalmú-bil (12) katalizátort alkalmaztak 42 enonok epoxidálásakor (44. ábra), tbu oxidálószer és 10 mol % trifenil-foszfinoxid segédkatalizátor mellett % enantioszelektivitást értek el (64)[92]. Különböző lantán-, itterbium-, gadolínium-bil katalizátorok számos más fajtáját is sikerrel alkalmazták [93-97]. Lygo és munkatársai -antracenil-cinkoninium-klorid (110), ill. -p-jód-benzilcinkoninium-klorid (111) katalizátort (46. ábra) használtak a kalkon (42a) epoxidációjában

30 (44. ábra), ahol az eddigiektől eltérően nem tbu (71), hanem nátrium-hipoklorit volt az oxidálószer (110 katalizátorral 81 % ee; 111 jelenlétében 84 % ee értéket kaptak) [98]. Bn Cl Cl I 46. ábra Más fajta cinkona-alkaloidokat is sikerrel használtak az irodalom szerint, kalkon, illetve szubsztituált kalkonok epoxidációjában (44. ábra) [74, 98]. Klein és munkatársai egy királis ketont (97) alkalmaztak 42a epoxidációs reakciójában (44. ábra), ahol is 67 %-os enantiomer felesleggel kapták a megfelelő (2S,3R)-antipódot (64a tükörképi párját) [77]. Aoki TADDL-hidroperoxid (98) királis oxidálószert alkalmazott a fent említett reakcióban (44. ábra), amikor is 78 %-os feleslegben kapta a (2S,3R)-epoxi-ketont (64a tükörképi párját) [78]. Az epoxidációs reakcióknak az általam említett módozatain túl még igen sok válfaja ismeretes, amelyről nem áll módomban beszámolni ebben a disszertációban.

31 3. Eredmények és értékelésük Dolgozatom első részében az egy cukor-egységet tartalmazó monoaza-15-korona-5, triaza-15-korona-5, monofoszfa-17-korona-7, illetve a két cukorrészt magába foglaló 2- dezoxi-ribohexapiranozid-alapú 18-korona-6 típusú vegyületek szintézisét ismertetem, illetve néhány esetben a komplexképzési vizsgálat eredményéről is beszámolok. A második részben az általunk szintetizált királis koronaéterek enantioszelektív reakciókban való alkalmazását mutatom be Egy monoszacharid-egységet tartalmazó királis koronaéterek szintézise Monoaza-15-korona-5 típusú vegyületek előállítása A tanszéki kutatócsoportban már évtizedek óta foglalkoznak cukor-alapú királis koronaéterek szintézisével, ebbe a kutatómunkába kapcsolódtam be én is. Feladatom volt, a tanszéken kidolgozott módszer segítségével [47-52] új glükózból (112), mannózból (113), illetve mannitból felépülő (114) monoaza-15-korona-5 típusú makrociklusok szintézisének megvalósítása (47. ábra). C 3 C 3 3 C 3 C R R R 3 C 3 C ábra A 32. ábrán látható 112 és 113 vegyületekben a monoszacharid metil-4,6--benzilidén acetálként található, 114 esetében pedig 1,2:5,6-di--izopropilidén-mannit a kiindulási cukoralkohol. Ezek olyan 15-tagú monoaza koronaéterek, ahol a gyűrű nitrogénatomján különböző alkil, aralkil és alkoxi-alkil szubsztituensek vannak, amelyek korábbi megfigyelések alapján - jelentősen befolyásolják a komplexképzést és az aszimmetrikus indukciót.

32 Metil-4,6--benzilidén-α-D-glükopiranozid-alapú monoaza-15-korona-5 éterek (112) előállítása A szintézis kiinduló alapanyaga a metil-4,6--benzilidén-α-d-glükopiranozid (115) volt, melyből a tanszéken korábban kidolgozott módszer szerint háromlépéses szintézissel állítottam elő a 48. ábrán látható vegyületeket [51c]. C 3 Cl Cl 50 % a Bu 4 S 4 20 o C, 8 óra C 3 Cl Cl ai 24 óra aceton reflux C 3 R R 2 118a-g a 2 C 3 C 3 C reflux óra C 3 I I R 112a (C 2 ) 3 C 3 112e (C 2 ) 2 C 3 112b (C 2 ) 2 C f (C 2 ) 3 C 3 112c (C 2 ) 3 112g (C 2 ) 4 P()(Ph) 2 112d (C 2 ) ábra A módszer lényege, hogy a cukorrész C-2 és C-3 vicinális hidroxil-csoportjait bisz(2- klóretil)-éterrel alkileztük folyadék-folyadék fázistranszfer katalitikus reakcióban Gross módszerét követve, 50 %-os a bázis és tetrabutil-ammónium-hidrogénszulfát katalizátor jelenlétében, szobahőmérsékleten [99]. A szerves fázis a nagy feleslegben alkalmazott reagens a bisz(2-klóretil)-éter volt. A 8 órás reakciót követő oszlopkromatográfiás tisztítás után kaptuk a 116 biszklór-vegyületet 61 %-os termeléssel. A reakció egy nehezen lejátszódó -alkilezés, amelyben a viszonylag kis reakciókészségű másodrendű hidroxil-csoportokat kell reagáltatni alkil-kloriddal. Az erős bázis a deprotonáláshoz, valamint a keletkező sósav

33 megkötéséhez szükséges. A módszer hátránya, hogy a költséges fázistranszfer katalizátort sztöchiometrikus mennyiségben kell alkalmazni (ionpár extrakció); csökkentésére tett kísérleteink sikertelenek voltak. A következő lépés halogéncsere volt, ez a reakció vízmentes nátrium-jodiddal absz. acetonban történt (24 óra reflux), amely 90 %-os termeléssel eredményezte a 117 biszjódszármazékot [49]. Ez a vegyület alkalmas az elsőrendű aminokkal történő gyűrűzárásra. Elsőrendű aminok és alkil-halogenidek reakciója S 2 mechanizmus szerint játszódik le; az amin nukleofil támadást indít az alkil-halogenid elektrofil szénatomja ellen. A reakció nem vezet egységes termékhez, mégis alkalmazzák magasabb rendű aminok előállítására. Elsőként G. W. Gokel [100] állított elő diaza-koronaétereket alkil-jodidokból és benzil-aminból kiindulva, acetonitrilben vízmentes nátrium-karbonát jelenlétében. Ez utóbbi a bázikus közeg biztosítására szolgál; ezen kívül templát hatása is lehet a belőle képződő nátrium-jodidnak. Ennek megfelelőn a 117 biszjód-vegyület gyűrűzárását különböző primer aminokkal, acetonitrilben, 40 órás refluxáltatással végeztük, így % termeléssel kaptuk a 112a-g koronavegyületeket, oszlop-kromatográfiás tisztítás után (48. ábra). Könnyen belátható, hogy ebben a lépésben sokféle melléktermék keletkezésére van lehetőség (nyíltláncú alkil-aminok, polikondenzációs vegyületek stb.). Az intermolekuláris reakciók visszaszorításának érdekében híg oldatokkal dolgoztunk (2-3 % a cukorra nézve). A gyűrűzáráshoz alkalmazott primer aminok a következőek voltak: butil-amin (118a), 2- feniletil-amin (118b), 3-hidroxipropil-amin (118c), 4-hidroxibutil-amin (118d), 2-metoxietilamin (118e), 3-metoxipropil-amin (118f), aminobutil-difenilfoszfinoxid (118g). Ez utóbbi amin szintézisét irodalom alapján reprodukáltuk a 49. ábrán látható módon, három lépésben, 119 K Br + Br 2 (C 2 ) 4 P Ph 118g Ph toluol 150 o C Ph P Et 122 Ph 2-2 * 2 Et (C 2 ) 4 P Cl Ph 123 Br Ph 49. ábra

34 Gabriel-szintézist alkalmazva [52, 102]. Először az 1,4-dibróm-butánt (120) ftálimidkáliummal (119) reagáltattuk dimetil-formamidban, így nyertük 121 ftálimid-származékot, amelyet ezután difenil-etil-foszfinittel (122) vittünk Arbuzov reakcióba, toluolban, 150 o C-on, és ennek eredményeként nyertük a láncvégi difenil-foszfin-oxidot tartalmazó ftálimid származékot (123), majd ennek etanolban végzett hidrazin-hidrátos bontásával kaptuk a gyűrűzáráshoz szükséges amint (118g) (49. ábra). C 3 Cl Cl Ts 2 vízm. K 2 C 3 DMF reflux 32 óra C 3 a/g x Ts a 2 P 4 Me reflux 20 óra C ábra A nitrogénen szubsztituálatlan monoaza-koronavegyület (125) szintézisét más módszerrel valósítottuk meg (50. ábra) [47, 48]. A 116 biszklór-podandot egy molekvivalens paratoluolszulfonsav-amiddal (Ts 2 ) kezeltük forró DMF-ban, vízmentes kálium-karbonát (K 2 C 3 ) jelenlétében. Kromatografálás után 52 %-os termeléssel jutottunk a 124 makrociklushoz, melyből a tozil-csoportot 4 %-os nátrium-amalgámmal sikerült lehasítani metanolban, nátrium-dihidrogén-foszfát alkalmazása mellett, 85 %-os termeléssel Metil-4,6--benzilidén-α-D-mannopiranozid-alapú monoaza-15-korona-5 éterek előállítása (113) A mannóz-alapú koronaéterek (113) az irodalomban ez idáig nem ismert, új vegyületek. Szerkezetük eltér az előbb ismertetett glükóz-alapú koronaéterekétől (112). A mannózból felépülő makrociklusokban (113) a cukorrész-koronagyűrű anellációja cisz-állású, míg az előbbieknél (112) ez transz-térállású volt. Azt kívántuk tanulmányozni, hogy ez a különbség milyen hatással lesz az aszimmetrikus indukcióra. A mannóz-alapú makrociklusok (113) szintézise azonos módon történt a glükózt tartalmazó vegyületeknél leírtakkal. Először α-metil-mannopiranozidból (126) kiindulva a szintézis alapanyagául szolgáló metil-4,6--benzilidén-α-d-mannopiranozidot (128) állítottuk elő.