Immunterápia a klinikumban

Átírás

1 Immunterápia a klinikumban DankMagdolna Semmelweis Egyetem Onkológiai Központ Kötelező szintentartótanfolyam klinikai onkológiából és sugárterápiából, Szeged, 2018.

2 Immun-Onkológia: egyszerű definíció Az immunrendszer képessé válik a tumor felismerésére, és elpusztítására

3 Vannak adatok, melyek sokkolnak.. 5-ből két kanadainak rákja lesz 4-ből 1 kanadai rákban hal meg A kép a Canadian CancerStatistics2016-bólszármazik 5

4 A hosszú távú túlélés a beteg részéről a legmarkánsabban megfogalmazott elvárás Számos áttétes daganatos betegnek kedvezőtlen az ötéves túlélési esélye 1 Új kezelési lehetőségek iránt nagy az igény/társadalmi elvárás 2 5 éves túlélési adatok 2010-ből 16 tüdő CRC vese Melanoma* Nagy igény van az új hatásmechanizmusú gyógyszerek fejlesztésére, a élettartam további növelésére, az életminőség megtartására/javítására Új törzskönyvezési feladatok: orphan stb Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) Program. for diagnosis years 2003 through 2009, with all patients followed through 2010); 2. Rosenberg SA. Sci Transl Med. 2012;4(127ps8):1-5. * including current immunotherapies. Rate was less than 5% prior to the introduction of immuno-oncology (Korn, JCO Feb 1;26(4)

5 A daganatellenes terápiák evolúciója: a terápiás modalitások sebészet immunonkológia kemoterápia 1846 Sipuleucel-T 2010 Ipilimumab sugárkezelés immunterápia 1901 Interferon-α 1995 Interleukin Célzott terápiák 1997 DeVita VTJr, Chu E.Cancer Res2008; 68(21): ; The American Cancer Society. The History of Cancer. Available from: cancer.org/cancer/cancerbasics/thehistoryofcancer/; Finn OJ.Ann Oncol 2012; 23 Suppl 8:viii6-9; Mansh M. Yale JBiol Med 2011; 84(4):381-9; Kirkwood JM, et al. CACancer JClin 2012; 62(5):309-35; National Cancer Institute (NCI) Cancer Drug Information: Vemurafenib. Available from: cancer.gov/cancertopics/druginfo/vemurafenib; NCICancer Drug Information: Dabrafenib. Available from: cancer.gov/cancertopics/druginfo/fda-dabrafenib; NCICancer Drug Information: Trametinib. Available from: cancer.gov/cancertopics/druginfo/fda-trametinib.

6 Immunterápiás lehetőségek Nem egy családba tartozó kezelésekről beszélünk Checkpoint Inhibitorok Oncolyticus Virusok Bi-specifikus Antitestek Cancer vaccinák CAR-T Natural Killer Cell T-sejt Receptorok DART STING Cytotoxikus T-sejtek Tumort Infiltráló Lymphocyták És még sok egyéb lehetőség--- = Approved

7 Kemoterápia és az immunrendszer-immun-alapú mechanizmus? Bracci et al. Cancer Death and Diffent 2014

8 T sejtek aktivációja a ráksejtek ellen

9 CTLA -4 gátlók hatásmechanizmusa (A): Antigenprezentáción keresztül a T sejtek aktiválódnak vagy szupresszálódnak a CD 28 vagy CTLA 4 en keresztüli szekunder stimulustól függően. (B):Ipilimumaba CTLA-4-hez kötődik, lehetővé téve a CD28 n keresztüli fokozott sejten belüli jelátvitelt, mely T sejt aktiválódáshoz vezet. Luke, Hodi; TheOncologist2013;18:

10 Historikus adatok az előrehaladott melanomamalignum kezelésével kapcsolatban Melanoma kezelése a múltban Dacarbazin(DTIC) Nagy randomizáltklinikai vizsgálat, RR <15% Túlélés Rövid időtartam! Median OS: 6.2hónap 1-éves OS: 25.5%(95%CI, 23.6% to 27.4%) Temozolomid Hasonló a DTIC-hez Interleukin RR : 15-20% Kevés betegnél tartós válasz Kifejezett toxicitás OS=overall survival. 1. Korn, JCO Feb 1;26(4)

11 Hosszútávú túlélés Ipilimumabbal melanoma malignum esetében Pooledanalízis: Fázis III és Fázis II vizsgálatok Pooledanalízis: Fázis III és Fázis II vizsgálatok és az EAP 10 prospectiv trial és kettő retrospective, observatciós vizsgálat (N=1861) 12 clinical investigations (n =1861) US EAP (n =2985) Medián túlélés: 11,4 hónap (95% CI 10,712,1) 3 éves túlélési ráta: 22% (95% CI 20-24%) 24%) Medián túlélés: 9,5hónap 3 éves túlélési ráta: 21% (95% CI 20 9,5hónap (95% CI 9,0-10) (95% CI 20-22%) 22%) Schadendorf D, et al. J Clin Oncol Feb9.

12 Az immmunterápiama már fontos modalitása a melanomakezelésének A válasz lassan alakul ki, átmenetileg rosszabbodhat a betegség majd kialakul a stabil állapot/tumor regresszió A késleltetett válasz elsősorban az IPI-nélvárható Megtatnultukmit ad a CTLA4 gátlás

13 PD-1 éspd-l1antitestek PD-1 gátló receptor található az aktivált lymphocytákonés a monocytákon, összefüggés van a tumor immun escap- jével A tumor PD-L1-ével kapcsolódik A PD1-PD-L1 interakció gátolja a cytotoxikus T sejt Adapted from N Engl Med.2012;366(26):2517

14 Interakc kció a PD-1 és anti-pd PD-1 gyógyszerek között PD-1 PD-1/PD-L1 PD-1/Pembrolizumab PD-1/Nivolumab PD-L1 kötődés Pembro kötődései Nivo kötődései Ju Yeon Lee et al. Nat Commun.2016

15 Beteg túlélése (%) CHECKMATE-066 Nivolumab megnövelte a túlélést a dacarbazin addigi standardhoz viszonyítva melanomában CHECKMATE éves túlélés 73% HR 0.42 (99.79% CI, ; P < ) (Boundary for statistical significance0.0021) 1 éves túlélés 73% 1-yr OS73% Nivolumab (n= 210) 1-yr 1 éves OS42% túlélés 42% Patients whodied, n/n Median OS mo (95%CI) Nivolumab 50/210 NR Dacarbazine 96/ ( ) Dacarbazine (n= 208) hónapok Follow-up since randomization: months. Patients atrisk Nivolumab Dacarbazine NR = not reached. Based on 5 August 2014 databaselock. Robert C et al. N Engl JMed Jan22;372(4):320-30

16 Megtanultuk, mit ad a PD1 gátlás

17 CHECKMATE-067 A NIVO hatékonysága és biztonságossága önmagában vagy IPI-vel kombinálva: kezelés naiv betegeken Megnéztük, mit tud az IPI és NIVO együtt N =314 NIVO 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg Q3W for 4 dosesthen NIVO 3 mg/kgq2w kom bo Unresectable or MetatasticMelanoma Nem rezekálhatóvagy áttétes melanoma Previouslyuntreated Korábban nem kezelt 945patients N:945 beteg Randomi Randomize 1:1:1 zált: 1:1:1 Stratify by: PD-L1 expression* BRAFstatus AJCC Mstage N =316 NIVO 3 mg/kg Q2W + IPImatchedplacebo NIVO Kezelés progresszióig vagy nem tolerálható mellékhatás megjelenéséig NIVO 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg Q3W for4 dosesthen NIVO 3 mg/kgq2w N =315 IPI 3 mg/kg Q3W for 4 doses+ NIVO-matchedplacebo IPI *Thisstudy wasnotpoweredtocomparethecombinationipi+nivotonivoalone **Verified PD-L1 assay with 5% expression level was used for the stratification of patients; validated PD-L1 assay was used for efficacyanalyses. ***Patients could have been treated beyond progression under protocol-defined circumstances. Larkin J et al. N Engl J Med, May epub ahead ofprint.

18 Proportion alive andprogress ssion-free No. at Risk NIVO + IPI 314 NIVO 316 IPI 315 PFS (Intent-to-Treat) jobb a KOMBO karon- Nivo+ Ipi-mint a singlekarokon NIVO + IPI NIVO IPI Median PFS, hónap (95% CI) HR (99.5% CI) vs. IPI HR (95% CI) vs. NIVO NIVO+ IPI 314) 11.5 ( ) (N= 0.42 ( )* 0.74 ( )** NIVO (N = 316) IPI (N= 315) 6.9 ( ) 0.57 ( )* CHECKMATE ( ) *Stratified log-rank P < vs.ipi **Exploratory endpoint Hónapok Larkin J et al. N Engl J Med, May epub ahead ofprint.

19 CHECKMATE-067 SAFETY adatok : érdemes-e a mellékhatásokat elviselni? Beteg által közölt események (%) Kezeléssel összefüggő AE Terápia elhagyását okozó mellék hatások Kezelés okozta halálozás NIVO+IPI + IPI (N= 313) NIVO 313 (N= 313) IPI IPI (N= 311) Grade Grade Grade Bármely grade Bármely grade Bármely grade 3-/4 3-/4 3-/ A betegek kb68%-ánála KOMBO karon megszakadt a terápia a mellékhatások miatt : ugyanakkor tumorválasz kialakulását találták náluk *One reported in the NIVO group (neutropenia) and one in the IPI group (cardiac arrest). Larkin J et al. N Engl J Med, May epub ahead ofprint.

20 KEYNOTE-006 Pembrolizumab még hatékonyabb, mint az Ipi (RECIST v1.1) első Interim Analysis MM B OverallSurvival Pembrolizumab, Q3W 834 beteg 22,9 hónapnál: PEMBRO median OS nincs, Ipi: : 16 hónap ELÉG 3 hetente adni Lancet 2017 aug. Overall Surviva al(%) Treatmentarm Pembrolizumab10 mg/kg Q2W Median (95% CI)mo Rate at 12mo Pembrolizumab, Q2W HR (95%CI) NR 74.1% 0.63( ) < p Ipilimumab Pembrolizumab10 Túlélési adatok a F-II-akbólazt 20 NR 68.4% 0.69( ) = mg/kg Q3Wmutatják, hogy a NIVO vagy PEMBRO kezeltek 40-50%-a, PRO: EuJ Cancer2017 nov HRQoljobb a PEMBRO karon a kombinált terápiát kapók 50-60%-a él a 3. évnél! 10 Ipilimumab 3 mg/kgiv Q3W x 4doses NR(12.7-NR) 58.2% Month No. atrisk Pembrolizumab, Q2W Pembrolizumab, Q3W Ipilimumab NR= notreached Robert C, et al. N Engl J Med 2015; Apr 19. [Epub ahead ofprint].

21

22 Checkpoint Inhibitors A Famous Patient avagy a 39. elnök Late stage melanoma that had traveled to the brain and liver. Given Merck s KEYTRUDA in September 2015 Cancer was no longer showing up on scans in December Tolerability and quality of life can be just as important as efficacy. Deadoralive szerint még napjainkban is él You might not even offer chemotherapy to someone that age because it can be so debilitating. He was able to continue daily life while on the immunotherapy.

23 Investing in immunotherapy Philanthropy $125 Million $250 Million Bloomberg-Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy at Johns Hopkins March 2016 Sean Parker Institute for Cancer Immunotherapy April 2016

24 Investing in immunotherapy Private Sector

25 Melanoma malignum Fej-nyak tumorok Világossejtes veserák Urotheliális tumorok Merkel sejtes tumor OPDIVO És extrapolálunk!... Of note, anti PD-1 agent nivolumabhas shown efficacy in head and neck cancers, which share histologic (squamous histology) and pathogenic (HPV infection) characteristics with penile cancer (2) KEYTRUDA TECENTRIQ IMFINZI MSI-highvagy dmmrszolid tumorok Pembrolizumab: CRC és a többiek BAVENCIO Nivolumab Pembrolizumab Atezolizumab Durvalumab Target PD-1 PD-1 PD-L1 PD-L1 Avelumab PD-l1 Név BMS , MDX1106 MK-3475, lambrolizumab MPDL3280A MEDI HumanisedIgG4 6 Engineered IgG1 (to prevent Modified IgG1with no Forma Fully human IgG4 ADCC) 8 ADCC 10 Dózis 3mg/kg iv q2w * 1,2 Approved at 2mg/kg iv q3w 5; 1L LC: 200mg/kg 1,200mg q3w in phase III 9 10mg/kg q2win phase III 11 MSB C Fully human IgG1 10 mg/kg IV for one dose on day 1 Dg.mód Dako Dako Ventana Ventana Dg. AB C3 SP142 SP263 # klinikai vizsgálatokban legelőrehaladottabb stádiumban lévő 4 készítmény (clinicaltrials.gov alapján) *Nivolumabalso investigated at other doses: 0.3, 1 and 10 mg/kg q3w; 1, 3 and 10mg/kg q2w; Pembrolizumabalso investigated at other doses: 1, 2 and 10mg/kg q3w, 10mg/kg q2w 1. OpdivoSmPcwwwema.europa.eu; 2. www. ogyi.hu; 3. Hodi, et al. 2012; 4. Weber, et al. 2014; 5. KeytrudaSmPcwww.europa.ema.eu; 6. Kefford, et al. 2014; 7. Carbone, et al. 2014; 8. Herbst, et al. 2013; 9. Hodi, et al. 2013; 10. Stewart, et al. 2011; 11. Brahmer, et al. 2014a; 12. Antonia, et al. 2014, FDA 05/18/2018https:// May 2017Immunotherapy for penile cancercarlo Buonerba*Future Sci. OA (2017) 3(3), FSO195

26 Keytruda(pembrolizumab) ortecentriq(atezolizumab): FDA AlertsHealth CareProfessionalsand Investigators: FDA Statement- Decreased Survival in Some Patients in Clinical Trials Associated with Monotherapy Posted 05/18/2018] FDA is alerting health care professionals, oncology clinical investigators, and the public about decreased survival associated with the use of Keytruda(pembrolizumab) or Tecentriq(atezolizumab) as single therapy (monotherapy) in clinical trials to treat patients with metastatic urothelial cancer who have not received prior therapy and who have low expression of the protein programmed death ligand 1 (PD-L1). In two ongoing clinical trials (KEYNOTE-361 and IMVIGOR-130), the Data Monitoring Committees (DMC) early reviews found patients in the monotherapy arms of both trials with PD-L1 low status had decreased survival compared to patients who received cisplatin- or carboplatin-based chemotherapy. Akinek 5% alatti a PDL-1 expressziója, nem alkalmas a mono- immunterápiára Imvigor 210 és KEYNOTE 052: apembro és Atezo hatékony a platinára nem alkalmas betegek ellátására RR: 28 vs 20% PD-L1 poz/neg(imvigor) RR:51 vs 23% (KEYNOTE) Ezek voltak azok a F-II vizsgálatok, melyek a KT naiv, CDDP-ranem alkalmas betegek monoterápiájátjelentették: prediktivértéke a PD-L1-nek is kérdés volt Fázis III-ak Javelin Avelumab IMvigor130 Atezo Danube: Durvalulmab Prediktivés prognosztikus értéke a PDL1- nek?

27

28 Intermedier/rossz prognózisú csoport: NIVO+IPI a preferált 1L A jó prognózisú csoportban lehetőség az immunterápia, de csak a PD-L1 pozitív tumorokban European Asssociationof Urology

29 PD-L1 mint biomarker: A mucés mrccesetében számos kihívás előtt állunk, tekinthetjük-e biomarkerneka PD-L1 expressziót Jelenleg NINCS standardizált meghatározása a PD-L1-nek IHC-val. A jelenlegi tesztek inkább különbözőek, mint hasonlóak. Ami hasonló: IHC alapúak, és a memebránpd-l1 expressziót detektálják Kritikus pont: mit határoznak meg? Tumor sejt vagy immun sejt expressziót??

30

31 :1856 Lancetoncology:2017: Qol results: Nivolumabdelayed time to deterioration of patient-reported quality-of-life outcomes compared with single-agent therapy of investigator's choice in patients with platinumrefractory recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck.

32 Működhet-e az immunkezelés előkezelt betegben? Tüdőrák 25%-a a NSCLC-nek Nivolumab CheckMate 017(PIII) 1 2L, squamous, PD-L1All-Comer 75%-a a NSCLC-nek Nivolumab CheckMate 057(PIII) 2 2L, non-squamous, PD-L1 All- Comer Pembrolizumab -Keynote 010(PII/III) 3 2nd+ Line, PD-L1 TPS 1% Atezolizumab OAK(PIII) 4 2nd+ Line, PD-L1All-Comer 1. Borghaei H et al. Poster presentation at ASCO Brahmer JR et al. Oral presentation at AACR CT Herbst RS et al. Poster presentation at ASCO Rittmeyer A et al. Lancet.2017;389(10066):

33 Működhet-e az immunkezelés előkezelt betegben? Tüdőrák 1 év: 42% 1 év: 51% PDL1 50%: 14.9 vs vs.8.2 HR 0.54, HR Borghaei H et al. Poster presentation at ASCO Brahmer JR et al. Oral presentation at AACR CT Herbst RS et al. Poster presentation at ASCO Rittmeyer A et al. Lancet.2017;389(10066):

34 A válasz mértéke a PD-L1 pozitivitás erőssége szerint tüdőrákban Checkmate 017: Nivolumab vs.docetaxel 1L alatt vagy után PD Checkmate 057: Nivolvs.Docetaxelplatina alatt/után nem laphám Keynote 01: pembrolizumabfázis I Spigel, ASCO2015 Fázis I study OAK:atezolizumab atezolizumabfázis III Fázis III Horn, ESMO2015 PDL1 50% felett PDL1 bármi ORR:45,2% ORR:19,4% PL1 a tumnorsejten vagy a tumort infiltráló immunsjeten Gainor, AACR2015 OS előny előkezelt betegen, függetlne a PDl1-től és a tumortipusától Barlesi, ESMO2016

35 Ann Oncol Apr 1;29(4): doi: /annonc/mdy041 3 éves minimum followupután folyamatosan megmaradt az OS előny a docetaxelhez képest Aaz OS előny a májáttétnél is látható(rossz a prognózis) J ThoracOncol.2018 Aug;13(8): doi: /j.jtho Epub2018 May 17: adatok konzisztensek

36 In this scenario, is it conceivable to reassess the PD- L1 expression level within 14 to 21 days after chemoradiotherapyto identify patients who may benefit from durvalumab? Letter to the editor NEJM 2018 Oncogeneaddiction Az új paradigma a NSCLC-ben 50% Durvalumab 2018 PD-L1 PDL1 státus Molecularis háttér EGFR ALK ROS1 BRAF V600E HER2 NTRK MET PD-L1<50% Squamous Non-Squamous PD-L1 50% 1STLINE Afatinib*,# Erlotinib*,# +/-BVZ# Gefitinib*,# Dacomitinib@ Osimertinib@ Crizotinib*,# Ceritinib@ Entrectinib@ Crizotinib*,# Ceritinib *# Alectinib# Dabrafenib + Trametinib*# 2018: Entrectinib*,# LOXO101* Trastuzumab@ TDM1@ Crizotinib@ Platinumalapú CT +/-necitumumab*,# Platina alapú KT +/-bevacizumab*#, és fenntartó; CBDCA/Pem/Pembr* Pembrolizumab*,# 2ND LINE T790M+ Osimertinib*# (if not received as 1st Line) T790M or 1st LineOsimertinib Pem /Platinum Platinum based-ct Ceritinib*# Alectinib#* Brigatinib* Lorlatinib* Nivolumab*# Atezolizumab*# Pembrolizumab*# If PD-L1 + Docetaxel + Ramucirumab*,# Nivolumab*# Atezolizumab*# Pembrolizumab*# Ha: PD-L1+ Docetaxel + Nintedanib# /Ramu*,# Platina alapú KT *FDA elfogadta #EMA nem elfogadott Jordi Remon. SEOM2017

37 Az anti-pdl1 és kemoterápia kombinációja egérben

38 RandomizáltFázis Fázis-II vizsgálat, carboplatin carboplatinés pemetrexed 1L pemetrexedés vagy nem PEMBRO 1Ladva: Progresszió mentes túlélés PFS adva: Keynote-21 Cohor 24 vs9,3 hónap ASCO 2018 poster 24 hónap FU után Válasz ráta Halálozás rizikója felére csökkent Borghaei et al. ESMO2017

39 KEYNOTE-189: Fázis III: pembrolizumab vagy placeboés pemetrexedés platinamint 1L kezelés Nem kezelt nem laphám, kemo és Pembro Gandhi et la. AACR 2018

40 Paz-Ares et al. ASCO2018 KEYNOTE 407: F-II carboplatin-paklitaxel/nab paklitaxelegyütt vagy nélkül PEMBRO-val, laphámráknál NSCLC

41 This trial is clearly a win, discussant Charles G. Drake, MD, PhD, of the Columbia University Herbert Irving Comprehensive Cancer Center, said, adding that the pembrolizumab/chemotherapy combination will become a new frontline standard of care.

42 KT naív, nem-laphám, StIV. biomarker alapú randomizálás Atezolizumab +KT +/- Bevac vs KT+Bevac, mint 1L: nem laphám NSCLC Socinski et al. ASCO2018

43 Jotte et al. ASCO2018 Impower131: PFS Atezolizumab + Carboplatin+ Paclitaxel vagy Nabpaclitaxel vs Carboplatin + Nab-Paclitaxel 1L Squamous NSCLC

44 Mivel kombinálhatjuk az immunterápiát? Vizsgálatok.. És a jövő 6. Target terápiákkal Tang et al. Ann Oncol2018

45 Van, ami forró, és van ami hideg.

46 Potential Clinical Response Patterns With I-O Therapeutic Approaches

47 Klasszikus esettörténet CTLA4 inhibitorral: az úttörő IPI

48 Új kritérium rendszerre van szükség, ha le akarjuk mérni az immunválasz mértékét : Immun Releated Kritériumok Immune Response Criteriafor TumourImmunotherapy?

49 Pseudo-progression: Inflammation Causes Swelling, May Appear as Tumour Growth or New Lesions UponImaging 1 Considerations when evaluating true progression vs.pseudo-progression Mayindicate progression May indicate pseudoprogression Performance status Deterioration of performance Remains stable or improves Systemic symptoms Worsen May or may not improve Symptoms of tumour enlargement Tumourburden Baseline New lesions Present Increase Appear and increase in size May or may not bepresent Increase followed by response Appear then remain stable and/or subsequently respond Biopsy may reveal Evidence of tumour growth Evidence of T-cell infiltration 1. Wolchok JD, et al. Clin Cancer Res. 2009;15: ; 2. Topalian SL, et al. N Engl J Med. 2012;366: ; 3. Eisenhauer EA, et al. Eur J Cancer. 2009;45: ; 4. Chow LQ. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2013: ; 5. American Cancer Society. Lung Cancer. Accessed September 30, 2013.