(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Méret: px
Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "(11) Lajstromszám: E 003 339 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA"

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (51) Int. Cl.: A61K 9/16 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/US 05/26500 (30) Elsõbbségi adatok: US (72) Feltalálók: Shiah, Jane Guo, Irvine, California (US); Bhagat, Rahul, Irvine, California (US); Nivaggioli, Thierry, Los Altos Hills, California (US); Peng, Lin, Palo Alto, California (US); Chou, David, Palo Alto, California (US); Weber, David A., Danville, California (US); Blanda, Wendy M., Tustin, California (US) (73) Jogosult: Allergan, Inc., Irvine, California (US) (74) Képviselõ: dr. Molnár István, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (54) Kétszeres extrudálással készült okuláris implantátum (57) Kivonat A találmány tárgyát egy okuláris régióba való beültetésre méretezett biodegradábilis implantátumok és a szem orvosi beavatkozást igénylõ állapotainak kezelésére szolgáló eljárások képezik. Az implantátumok hidrofil végû és hidrofób végû PLGA¹k keverékébõl kerülnek kialakításra, és a hatóanyagokat kezdeti lökésszerû leadás nélkül juttatják egy okuláris régióba. Az implantátum elõnyösen egy kétszeres extrudálási folyamattal készül. A hatóanyag-részecskék elõnyösen legalább 75%-ának az átmérõje kisebb, mint 10 m vagy m. HU T2 A leírás terjedelme 46 oldal (ezen belül 17 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 A találmány tárgyát okuláris állapot kezelésére szolgáló implantátumok és eljárások képezik. A találmány tárgyát különösen okuláris állapot kezelésére szolgáló olyan implantátumok és eljárások képezik, amelynek során egy okuláris régióba vagy helyre egy bioerodábilis implantátumot ültetünk be, amely egy hatóanyagot és egy bioerodábilis polimer mátrixot tartalmaz, és ahol az implantátum egy kettõs extrudálási folyamattal készül. A találmány szerinti bioerodábilis implantátumok idõben változó és nyújtott hatóanyag-leadási sebességekkel rendelkeznek, így egy vagy több (gyógyászati) hatóanyag leadásának javított kinetikáját biztosítják az idõben. Egy okuláris állapot lehet egy betegség, rendellenesség vagy állapot, amely a szemet vagy a szem egyik részét vagy régióját érinti, vagy arra is hatással van. A szem nagyjából a szemgolyót, a szemgolyót alkotó szöveteket és folyadékokat, a periokuláris izmokat (úgymint a ferde és egyenes szemizmokat) és a látóideg szemgolyón belüli vagy szemgolyóval határos részét tartalmazza. Egy elülsõ okuláris állapot egy olyan betegség, rendellenesség vagy állapot, amely egy elülsõ (vagyis a szem elõtti) okuláris régiót vagy helyet, úgymint egy periokuláris izmot, egy, a szemhéjat, vagy a lencsetok hátulsó fala vagy a sugárizmok elõtt elhelyezkedõ szemgolyót alkotó szövetet vagy folyadékot érint, vagy arra is hatással van. Tehát egy elülsõ okuláris állapot elsõsorban a kötõhártyát, a szaruhártyát, az elülsõ szemcsarnokot, a szivárványhártyát, a hátulsó szemcsarnokot (az ideghártya mögött, de a lencsetok hátulsó fala elõtt), a szemlencsét vagy a lencsetokot, és valamely elülsõ okuláris régiót vagy helyet behálózó véredényeket, vagy az ott idegmûködést biztosító ideget érinti, vagy arra/azokra is hatással van. Egy hátulsó okuláris állapot egy olyan betegség, rendellenesség vagy állapot, amely elsõsorban egy hátulsó okuláris régiót vagy helyet érint, úgymint az érhártyát vagy az ínhártyát (egy, a lencsetok hátulsó falán átmenõ sík mögötti helyen), az üvegtestet, az üvegtesti teret, az ideghártyát, a látóideget (vagyis a vakfoltot), és valamely hátulsó okuláris régiót vagy helyet behálózó véredényeket, vagy az ott idegmûködést biztosító idegeket, vagy arra/azokra is hatással van, Tehát egy hátulsó okuláris állapot lehet egy betegség, rendellenesség vagy állapot, mint például a makuladegeneráció (úgymint a száraz idõskori makuladegeneráció és a nedves idõskori makuladegeneráció); a szubretinális érújdonképzõdés; az akut makuláris neuroretinopátia; a makuláris ödéma (úgymint a cisztoid makuláris ödéma és a diabetikus makuláris ödéma); a Behcet-kór, az ideghártya rendellenességei, a diabetikus retinopátia (a proliferatív diabetikus retinopátiát is beleértve); az ideghártya verõér-elzáródásos betegsége; az ideghártya vénás törzselzáródása, az ideghártya uveitiszbetegsége; az ideghártya-leválás; olyan szemsérülés, amely egy hátulsó okuláris helyet vagy tájékot érint; egy hátulsó okuláris állapot, amelyet szemészeti lézeres kezelés okozott vagy befolyásolt; egy hátulsó okuláris állapot, amelyet fotodinámiás terápia okozott vagy befolyásolt; a fotokoaguláció; a sugárkezelés nyomán fellépõ retinopátia; az epiretinális membrán rendellenességek; az ideghártya vénás ágelzáródása; az ischaemiás elülsõ látóideg-károsodás; a nem retinopátiás diabetikus ideghártya-diszfunkció, a festékes ideghártya-gyulladás és a zöld hályog. A zöld hályog egy hátulsó okuláris állapotnak tekinthetõ, mert a gyógykezelés célja az ideghártya sejtjeinek vagy a látóideg sejtjeinek a károsodása vagy elvesztése miatti látásvesztést megelõzni, vagy a látásvesztés elõfordulását csökkenteni (vagyis a neuroprotekció). Egy elülsõ okuláris állapot lehet egy betegség, rendellenesség vagy állapot, mint például az afákia; a pszeudoafákia; az asztigmia; a szemhéjgörcs, a szürke hályog; a konjunktivális betegségek; a kötõhártya-gyulladás; a korneális betegségek; a szaruhártyafekély; a száraz szem tünetegyüttesek; a szemhéj betegségei; a könnykészülék betegségei; a könnycsatorna-elzáródás; az öregkori távollátás; a pupilla rendellenességei; a fénytörési rendellenességek és a kancsalság. A zöld hályog egy elülsõ okuláris állapotnak is tekinthetõ, mert a zöld hályog kezelésének egy klinikai célja lehet az elülsõ szemcsarnokban a csarnokvíz fokozott nyomásának csökkentése (vagyis a szemnyomás csökkentése). A találmány egy okuláris állapot, úgymint egy elülsõ okuláris állapot vagy egy hátulsó okuláris állapot, vagy egy mind elülsõ, mind hátulsó okuláris állapotként jellemezhetõ okuláris állapot kezelését szolgáló implantátumra és eljárásokra vonatkozik és irányul. Egy okuláris állapot kezelése szempontjából hasznos gyógyászati készítmények tartalmazhatnak például daganatellenes, antiangiogén, kinázgátló, antikolinerg, antiadrenerg és/vagy gyulladásgátló hatású hatóanyagokat. A makuladegeneráció, úgymint az idõskori makuladegeneráció (AMD, age related macular degeneration) a vakság egyik vezetõ oka a világon. Becslések szerint tizenhárommillió amerikait érint a makuladegeneráció. A makuladegeneráció a sárgafolt elhalásához vezet; a sárgafolt az ideghártya azon fényérzékeny része, amely felelõs az olvasáshoz vagy gépkocsivezetéshez szükséges éles, tiszta látásért. A centrális látás különösen érintett. A makuladegenerációt vagy szárazként (atrófiás) vagy nedvesként (exszudatív) diagnosztizálják. A makuladegeneráció száraz formája gyakoribb, mint a makuladegeneráció nedves formája, tekintve, hogy az AMD¹s betegek körülbelül 90%-ánál száraz AMD¹t diagnosztizálnak. A nedves formájú betegség rendszerint súlyosabb látásvesztéshez vezet. A makuladegeneráció lassú vagy hirtelen, fájdalmatlan látásvesztést okozhat. A makuladegeneráció oka tisztázatlan. Az AMD száraz formája a makuláris szövetek öregedésébõl és elvékonyodásából, a sárgafoltban történõ pigmentlerakódásból vagy a két folyamat kombinációjából eredhet. A nedves AMD esetén új véredények nõnek az ideghártya alatt, és vért és folyadékot szivárogtatnak. Ez a szivárgás az ideghártya sejtjeinek pusztulását okozza, és a centrális látásban átláthatatlan foltokat hoz létre. A makuláris ödéma (ME, macular edema) a sárgafolt duzzanatát eredményezheti. Az ödémát az ideg- 2

3 hártya véredényeibõl szivárgó folyadék okozza. Vér szivárog ki a gyenge érfalakból a sárgafolt egy nagyon kis területére, amely gazdag csapokban, azokban az idegvégzõdésekben, amelyek a színeket érzékelik, és amelyektõl a nappali látás függ. Majd a centrális látómezõ közepén vagy éppen a széle felé elhomályosodás jelentkezik. A látásvesztés hónapok alatt fejlõdhet ki. Az ideghártya érelzáródását, a szemgyulladást és az idõskori makuladegenerációt mind kapcsolatba hozták a makuláris ödémával. A sárgafoltot a szürke hályog eltávolítása utáni duzzanat szintén érintheti. Az ME kórtünetei közé tartoznak a homályos centrális látás, a torz látás, a rózsaszín árnyalatú látás és a fényérzékenység. Az ME okai lehetnek az ideghártya vénaelzáródása, a makuladegeneráció, a diabetikus makuláris szivárgás, a szemgyulladás, az ismeretlen eredetû chorioretinopathia centralis serosa, az elülsõ és hátulsó uveitisz, a pars planitis, a festékes ideghártyagyulladás, a sugárkezelés nyomán fellépõ retinopátia, a hátulsó üvegtesti leválás, az epiretinális membrán kialakulása, az ideghártya ismeretlen eredetû juxtafoveális teleangiektáziája, az Nd:YAG lézer kapszulotómia vagy iridotómia. Néhány ME¹ben szenvedõ beteg a kórtörténete során alkalmazhatott helyileg adrenalint vagy prosztaglandinanalógokat zöld hályogra. Az ME elsõdleges kezelése jellemzõen helyileg alkalmazott gyulladásgátló cseppekkel történik. A makuláris ödéma az ideghártya nemspecifikus válasza különféle bántalmakra. Számos betegséggel van kapcsolatban, beleértve az uveitiszt, az ideghártya érrendszeri rendellenességeit (a diabetikus retinopátiát és az ideghártya vénaelzáródásos betegségét), a szürkehályog-mûtét valamely szövõdményét (a szürkehályog-mûtét utáni cisztoid makuláris ödémát), a makuláris epiretinális membránokat és az öröklött vagy szerzett ideghártya-degenerációt. A makuláris ödémával jár a belsõ vér-retina gát összeomlása a kapilláris endotélium szintjén, amely az ideghártya érrendszerének rendellenes áteresztõképességéhez és az ideghártya környezõ szöveteibe való szivárogtatáshoz vezet. A sárgafolt megvastagszik a folyadék felgyülemlése miatt, amely a látásélesség jelentõs zavarait eredményezi [Ahmed I., Ai. E., Macular disorders: cystoid macular oedema, Makuláris rendellenességek: cisztoid makuláris ödéma, Ophthalmology, 34, szerk.: Yanoff M., Duker J. S., kiad.: Mosby, London, (1999); Dick J., Jampol L. M., Haller J. A., Macular edema, Makuláris ödéma, Retina, 3., 2. köt., 2. rész, 57. fej., , szerk.: Ryan S., Schachat A. P., kiad.: CV Mosby, St. Louis, MO (01)]. A makuláris ödéma olyan betegségek során fordulhat elõ, amelyek évek alatt halmozódó károsodást okoznak, úgymint a diabetikus retinopátia, vagy akutabb események eredményeként, úgymint az ideghártya vénás törzselzáródása vagy az ideghártya vénás ágelzáródása. Egyes esetekben a makuláris ödéma magától vagy rövid ideig tartó kezelés hatására felszívódik. A makuláris ödéma gyógyászati kezelésének megválasztása az októl és az állapot súlyosságától függ. Jelenleg nincsenek jóváhagyott gyógyszerészeti gyógymódok a makuláris ödémára. A fokális/szabályos pontmintázatú lézer fotokoaguláció hatékonynak bizonyult a diabetikus retinopátia miatti makuláris ödéma során bekövetkezõ mérsékelt látásvesztés megelõzésében [Akduman L., Olk R. S., The early treatment diabetic retinopathy study, Tanulmány a korai gyógykezelésû diabetikus retinopátiáról, Clinical trials in ophthalmology: a summary and practice guide, 35, szerk.: Kertes P. S., Conway M. D., kiad.: Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (1998); Frank R. N., Etiologic mechanisms in diabetic retinopaty, Kóroktani mechanizmusok a diabetikus retinopátiában, Retina, 3., 2. köt., 2. rész, 71. fej., , szerk.: Ryan S., Schachat A. P., kiad.: CV Mosby, St. Louis, MO (01)]. Az argonlézer-fotokoaguláció megnövelte a látás javulásának valószínûségét az ideghártya vénás ágelzáródása (BRVO) miatti makuláris ödémával kezelt betegeknél [Orth D., The branch vein occlusion study, Tanulmány a vénás ágelzáródásról, Clinical trials in ophthalmology: a summary and practice guide, , szerk.: Kertes P., Conway M., kiad.: Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (1998); Fekrat S., Finkelstein D., The Central Vein Occlusion Study, Tanulmány a vénás törzselzáródásról, Clinical trials in ophthalmology: a summary and practice guide, , szerk.: Kertes P. S., Conway M. D., kiad.: Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (1998)], de nem növelte meg a látás javulásának valószínûségét az ideghártya vénás törzselzáródása (CRVO) miatti makuláris ödémával kezelt betegeknél [Fekrat és Finkelstein, 1998, mint fent; Clarkson J. G., Central retinal vein occlusion, Ideghártya vénás törzselzáródása, Retina, 3., 2. köt., 75. fej., , szerk.: Ryan S., Schachat A. P., kiad.: CV Mosby, St. Louis, MO (01)]. A CRVO¹ra nincsenek ismert hatásos gyógymódok. Egy gyulladásgátló (vagyis immunszuppresszív) hatóanyag alkalmazható egy okuláris állapot, úgymint egy gyulladással járó hátulsó okuláris állapot, mint egy uveitisz vagy makuláris ödéma kezelésére. Így az uveitisz kezelésére helyileg vagy orálisan alkalmazott glükokortikoidokat alkalmaznak. A gyógyszer helyi alkalmazásával és orális beadásával az egyik fõ probléma az, hogy a gyógyszer nem képes elérni egy megfelelõ (vagyis gyógyászatilag szükséges) intraokuláris koncentrációt. [Lásd például Bloch-Michel E., Opening address: intermediate uveitis, Nyitó elõadás: intermedier uveitisz, Intermediate Uveitis, Dev. Ophthalmol., (23), 1 2, szerk.: W. R. F. Böke és munkatársai, kiad.: Karger, Basel, (1992); Pinar, V. és munkatársai, Intraocular inflammation and uveitis, Intraokuláris gyulladás és uveitisz, Basic and Clinical Science Course. Section 9 ( ), 57 80, , 2 6, kiad.: American Academy of Ophthalmology, San Francisco, (1997); Böke, W., Clinical picture of intermediate uveitis, Az intermedier uveitisz klinikai képe, Intermediate Uveitis, Dev. Ophthalmol., (23), 27, szerk.: W. R. F. Böke és munkatársai, kiad.: Karger, Basel, (1992); és Cheng C¹K és munkatársai, Intravitreal sustained-release dexamethasone device in the treatment 3

4 of experimental uveitis, Intravitreális nyújtott hatóanyag-leadású dexametazontartalmú eszköz kísérletes uveitisz kezelésében, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (36), , (1995)]. Szisztémás glükokortikoidok beadása alkalmazható önmagában vagy helyileg alkalmazott glükokortikoidok kiegészítéseként az uveitisz kezelésére. Azonban a szteroid magas plazmakoncentrációjának való hosszan tartó expozíció (1 mg/kg/nap beadása 2 3 héten keresztül) gyakran szükséges azért, hogy a szemben a gyógyászatilag szükséges szintek elérhetõk legyenek. Sajnos a gyógyszer ezen magas plazmaszintjei általában szisztémás mellékhatásokhoz vezetnek, úgymint a magas vérnyomás, a magas vércukorszint, a fokozott hajlam a fertõzésre, a peptikus fekélyek, a pszichózis és más szövõdmények. [Cheng C¹K és munkatársai, Intravitreal sustained-release dexamethasone device in the treatment of experimental uveitis, Intravitreális nyújtott hatóanyag-leadású dexametazontartalmú eszköz kísérletes uveitisz kezelésében, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (36), , (1995); Schwartz, B., The response of ocular pressure to corticosteroids, A szemnyomás reagálása kortikoszteroidokra, Ophthalmol. Clin. North Am., (6), , (1966); Skalka, H. W.: és munkatársai., Effect of corticosteroids on cataract formation, Kortikoszteroidok hatása a szürke hályog kialakulására, Arch Ophthalmol., (98), , (1980); és Renfro, L. és munkatársai, Ocular effects of topical and systemic steroids, Helyileg alkalmazott és szisztémás szteroidok okuláris hatásai, Dermatologic Clinics, (10), , (1992)]. Továbbá a rövid plazmafelezési idejû gyógyszerek esetén egy hatóanyag szembe való eljuttatása gyógyászatilag szükséges mennyiségben nehéz lehet, ha nem lehetetlen, mivel a gyógyszer intraokuláris szöveteknek való expozíciója korlátozott. Következésképpen egy hátulsó okáris állapot kezeléséhez egy gyógyszer bejuttatásának hatékonyabb módja a gyógyszer közvetlen szembe helyezése, úgymint közvetlenül az üvegtestbe helyezése. [Maurice, D. M., Micropharmaceutics of the eye, A szem mikrogyógyszerészete, Ocular Inflammation Ther., (1), , (1983); Lee, V. H. L. és munkatársai., Drug delivery to the posterior segment, Gyógyszerbejuttatás a hátulsó szegmensbe, Retina, 1. köt.,. fej., , szerk.: Ogden és A. P. Schachat, kiad.: CV Mosby, St. Louis, (1989); és Olsen, T. W. és munkatársai, Human scleral permeability: effects of age, cryotherapy, transscleral diode laser, and surgical thinning, Humán ínhártya áteresztõképessége: a kor, a krioterápia, az ínhártyán keresztül alkalmazott diódalézer-kezelés és a mûtéti elvékonyítás hatásai, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (36), , (1995)]. Az olyan eljárások, mint egy gyógyszer intravitreális befecskendezése, ígéretes eredményeket mutattak, de a hatóanyag rövid intraokuláris felezési ideje következtében, úgymint a glükokortikoidok esetén (közelítõen 3 óra), az intravitreális befecskendezéseket gyakran ismételni kell, hogy egy gyógyászatilag szükséges gyógyszerszint fennmaradjon. Másfelõl ez az ismétlõdõ folyamat megnöveli a mellékhatások, úgymint az ideghártya-leválás, az endoftalmitisz és a szürke hályogok lehetõségét. [Maurice, D. M., Micropharmaceutics of the eye, A szem mikrogyógyszerészete, Ocular Inflammation Ther., (1), , (1983); Olsen, T. W. és munkatársai, Human scleral permeability: effects of age, cryotherapy, transscleral diode laser, and surgical thinning, Humán ínhártya áteresztõképessége: a kor, a krioterápia, az ínhártyán keresztül alkalmazott diódalézer-kezelés és a mûtéti elvékonyítás hatásai, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (36), , (1995); és Kwak, H. W. és D Amico, D. J., Evaluation of the retinal toxicity and pharmacokinetics of dexamethasone after intravitreal injection, Az ideghártya-toxicitás és a dexametazon farmakokinetikájának kiértékelése intravitreális befecskendezés után, Arch. Ophthalmol. (110), 9 266, (1992)]. Továbbá a helyi, a szisztémás és a periokuláris glükokortikoidkezelést szigorúan ellenõrizni kell a toxicitás és a hosszú idõ múlva jelentkezõ mellékhatások miatt, amelyek az idült szisztémás gyógyszer-expozíció szövõdményeivel állnak kapcsolatban. [Rao, N. A. és munkatársai, Intraocular inflammation and uveitis, Intraokuláris gyulladás és uveitisz, Basic and Clinical Science Course. Section 9 ( ), 57 80, , 2 6, kiad.: American Academy of Ophthalmology, San Francisco, (1997); Schwartz, B., The response of ocular pressure to corticosteroids, A szemnyomás reagálása kortikoszteroidokra, Ophthalmol. Clin. North Am., (6), , (1966); Skalka, H. W: és Pichal, J. T., Effect of corticosteroids on cataract formation, Kortikoszteroidok hatása a szürke hályog kialakulására, Arch Ophthalmol., (98), , (1980); Renfro, L. és Snow. J. S., Ocular effects of topical and systemic steroids, Helyileg alkalmazott és szisztémás szteroidok okuláris hatásai, Dermatologic Clinics, (10), , (1992); Bodor, N. és munkatársai., A comparison of intraocular pressure elevating activity of loteprednol etabonate and dexamethasone in rabbits, Loteprednol-etabonát és dexametazon szemnyomást növelõ hatásának összehasonlítása nyulakban, Current Eye Research, (11), 5 530, (1992)]. A 6,217,895 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás egy kortikoszteroidnak a szem hátulsó részébe történõ beadására vonatkozó eljárást tárgyal, de nem ismertet bioerodábilis implantátumot. Az 5,501,856 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szabályozott hatóanyag-leadású gyógyszerkészítményt ismertet intraokuláris implantátumok számára, amelyeket a szem belsejében alkalmaznak az ideghártyában/üvegtestben jelentkezõ rendellenességek vagy zöld hályog esetén végzett sebészeti operációt követõen. Az 5,869,079 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás egy biodegradábilis, nyújtott hatóanyag-leadású implantátumban hidrofil és hidrofób entitások kombinációit ismerteti, és leír egy dexametazont tartalmazó politejsav-poliglikolsav (PLGA) kopolimer 4

5 implantátumot. Amint azt a hatóanyag-leadás kinetikájának in vitro tesztelése megmutatta, az ismertetett g¹os 50/50 PLGA/dexametazon implantátum nem mutatott észlelhetõ hatóanyag-leadást a negyedik hét kezdetéig, hacsak egy leadást gyorsító anyagot, úgymint a HPMC¹t, nem adtak a formulációhoz. Az 5,824,072 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a szem egy szuprakorioideális terébe vagy egy avaszkuláris régiójába való behelyezésre szolgáló implantátumokat ismertet, és leír egy dexametazont tartalmazó metil-cellulóz- (vagyis nem biodegradábilis) implantátumot. A WO számú nemzetközi közzétételi irat implantátumokat ismertet, amelyek a szem egy szuprakorioideális vagy egy avaszkuláris régiójába gyógyászati célokból való behelyezésre szolgáló hatóanyagokat tartalmaznak. A 4,997,652 és az 5,164,188 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások mikrokapszulázott gyógyszereket tartalmazó, biodegradábilis okuláris implantátumokat ismertetnek, és leírják hidrokortizonszukcinátot tartalmazó mikrokapszuláknak a szem hátulsó szegmensébe történõ beültetését. Az 5,164,188 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a szem érhártyájának külsõ rétegébe való behelyezésre szolgáló kapszulázott hatóanyagokat ismertet, és leírja hidrokortizont tartalmazó mikrokapszuláknak és lemezkéknek a pars planába történõ behelyezését. Az 5,443,505 és az 5,766,242 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások a szem egy szuprakorioideális terébe vagy egy avaszkuláris régiójába való behelyezésre szolgáló, hatóanyagokat tartalmazó implantátumokat ismertetnek, és leírják hidrokortizont tartalmazó mikrokapszuláknak és lemezkéknek a pars planába történõ behelyezését. Zhou és munkatársai ismertetnek egy többgyógyszeres, a proliferatív vitreoretinopathia (PVR) intraokuláris kezelésére szolgáló implantátumot, amely 5¹fluoruridint, triamcinolont és humán rekombináns szöveti plazminogén aktivátort tartalmaz. [Zhou, T., és munkatársai, Development of a multiple-drug delivery implant for intraocular management of proliferative vitreoretinopathy (PVR), A proliferatív vitreoretinopathia (PVR) intraokuláris kezelésére szolgáló többgyógyszeres hordozó implantátum fejlesztése, Journal of Controlled Release, (55), , (1998)]. A 6,046,187 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás helyi érzéstelenítõszer modulálására szolgáló eljárásokat és készítményeket tárgyal, amelynek során egy vagy több glükokortikoszteroid típusú hatóanyagot adnak be egy helyi érzéstelenítõszer beadása elõtt, azzal egyidejûleg vagy azt követõen egy beteg valamely testterületén. A 3,986,510 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás okuláris betéteket tárgyal, amelyek egy gyógyszer-formuláció egy vagy több, olyan belsõ tárolórekeszével rendelkeznek, amelyeket egy bioerodábilis, a hatóanyag-leadás sebességét szabályozó anyagba zárnak, ahol az anyag formája alkalmas a szem azon tasakszerû részébe való behelyezésre és ott rögzítõdésre, amelyet úgy adnak meg, mint amit a szemgolyó ínhártyája bulbáris kötõhártyájának és a szemhéj palpebrális kötõhártyájának felszínei határolnak, vagy alkalmas a szem korneális részén való elhelyezésre. A 6,369,116 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás egy, az ínhártyán kialakított lebenybe behelyezett, a hatóanyag-leadást módosító szerrel rendelkezõ implantátumot tárgyal. Az EP számú európai szabadalmi leírás egy üvegtesten elvégzett mûtétet követõen egy bemetszés tömítésére szolgáló, ínhártyában alkalmazott plomba alkalmazását tárgyalja. A 4,863,457 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás egy bioerodábilis implantátum alkalmazását tárgyalja, amelynek célja, hogy elkerüljék a zöld hályog esetén végzett filtrációs mûtét sikertelenségét oly módon, hogy az implantátumot vagy a szubkonjunktivális régióban az arra fekvõ kötõhártya membránja és az alatta levõ ínhártya közé, vagy magába az ínhártyába, egy részleges vastagságú, ínhártyán kialakított lebenybe helyezik. A WO számú nemzetközi közzétételi irat, az US és US számú amerikai egyesült államokbeli közzétételi iratok leírnak egy egyszeres extrudálási folyamatot egy PLGA-val készült, szteroidtartalmú implantátum elõállítására. Azonban az iratok nem tesznek említést kétszeres extrudálási folyamatról. Továbbá nincs részletes feltárás a biodegradábilis polimer õrlési mûveletérõl. Az US számú amerikai egyesült államokbeli közzétételi irat megemlíti a kétszeres extrudálási folyamatot, de úgy tûnik, hogy nem tesz említést biodegradábilis polimerrõl, úgymint a PLGA-ról, és semmilyen módon nem veti fel, hogy a második extrudálás a szálasanyag magasabb kihozatalát vagy a hatóanyag-leadás jelleggörbéjének változását nyújtaná. A WO számú nemzetközi közzétételi irat leír egy eljárást bioerodábilis okuláris implantátum elõállítására kétszeres extrudálási folyamat alkalmazásával, de nem mondja ki, hogy a (b) lépésben a hatóanyag-részecskék legalább 75%-ának az átmérõje kisebb, mint m. Az EP számú európai szabadalmi leírás meghatározott politejsavakból készült intraokuláris implantátumokat tárgyal, amelyek az ideghártya/üvegtest rendellenességei vagy a zöld hályog esetén végzett sebészeti operációt követõ, a szem belsejében történõ alkalmazásra szolgálnak. Az EP számú európai szabadalmi leírás egy bioerodábilis implantátum alkalmazását tárgyalja, amelyet a szem érhártyájának külsõ rétegébe ültetnek be. A 6,726,918 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a szem gyulladással járó állapotainak kezelésére szolgáló implantátumokat tárgyal. Lényeges, hogy köztudott, miszerint egy hatóanyagot tartalmazó bioerodábilis polimer PLGA kopolimer formulációi a hatóanyagot jellemzõen egy jellegzetes, S alakú leadási jelleggörbe szerint adják le (a teljes leadott hatóanyag százalékát az idõ függvényében te- 5

6 kintve), vagyis egy viszonylag hosszú kezdeti késleltetési idõszakasz után (az elsõ leadási fázis), amikor kevés, ha egyáltalán valamennyi hatóanyag leadása történik, egy nagy, pozitív meredekségû idõszakasz következik, amikor a hatóanyag nagy része leadásra kerül (a második leadási fázis), amit egy újabb közel vízszintes (harmadik) leadási fázis követ, amikor a hatóanyag-leadás elér egy állandó értéket. A gyógyszer beadására az intravitreális befecskendezés helyett választható többféle lehetõség egyike a biodegradábilis implantátumok behelyezése az ínhártya alá, vagy a szubkonjunktivális vagy a szuprakorioideális térbe, amint azt Lee a 4,863,457 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban; Wong és munkatársai a WO 95/13765 számú nemzetközi közzétételi iratban; Wong és munkatársai a WO 00/37056 számú nemzetközi közzétételi iratban; Wong az EP 430,539 jelû szabadalmi leírásban; Gould és munkatársai a Can. J. Ophthalmol., 29 (4), , (1994) szakirodalmi publikációban; és Apel és munkatársai a Curr. Eye Res., (14), , (1995) szakirodalmi publikációban leírják. Továbbá gyógyszerek polilaktid/poliglikolid (PLGA) kopolimerekbõl az üvegtestbe történõ szabályozott leadását ismertetik például Ohtori és munkatársai az 5,501,856 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és Ogura az EP 654,6 jelû szabadalmi leírásban. A legújabb kísérleti munka kimutatta, hogy az uncapped PLGA gyorsabban lebomlik, mint a capped (end-capped) PLGA [Park és munkatársai, J. Control. Rel., (55), , (1998); Tracy és munkatársai, Biomaterials, (), , (1999); és Jong és munkatársai, Polymer, (42), , (01)]. Ennek megfelelõen uncapped és capped PLGA¹t tartalmazó implantátumokat alakítottak ki, hogy modulálják a hatóanyag-leadást. Például Vaughn és munkatársai a 6,217,911 (a továbbiakban 911) számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, valamint Setterstrom és munkatársai a 6,309,669 (a továbbiakban 669) számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik gyógyszereknek az uncapped és capped PLGA kopolimer egy keverékébõl történõ felszabadítását, melynek célja, hogy lerövidítsék a gyógyszerek kezdeti lökésszerû leadását. A 911 szabadalmi leírásban a készítmény nem szteroid gyulladásgátló gyógyszereket szabadít fel egy oldószer extrakciós eljárással készült PLGA mikrogömbökbõl vagy egy oldószer evaporációs eljárással készült PLGA mikrokapszulákból 24 órától 2 hónapig tartó idõtartam alatt. A 669 szabadalmi leírásban a készítmény különféle gyógyszereket szabadít fel PLGA mikrokapszulákból 1 naptól 100 napig terjedõ idõtartam alatt. A PLGA mikrogömböket vagy mikrokapszulákat orálisan vagy vizes befecskendezhetõ formulációban adják be. Amint azt fent megemlítettük, orális beadással a gyógyszer szemben való elkülönülése gyenge. Továbbá egy (szembe történõ befecskendezésre szolgáló) vizes befecskendezhetõ gyógyszerkészítmény alkalmazását el kell kerülni, mert a szem egy zárt teret képez (korlátozott térfogat) olyan szemnyomás-értéktartományokkal, amit szigorúan fenn kell tartani. Egy befecskendezhetõ készítmény beadása megnövelheti az intraokuláris térfogatot olyan mértékben, hogy a szemnyomások azután kórossá válhatnak. A potens kortikoszteroidok, úgymint a dexametazon, elnyomják a gyulladást az ödéma, a fibrinlerakódás, a kapillárisszivárgás és a falósejtek vándorlásának a gyulladásos reakció összes fõ jellemzõjének gátlásával. A kortikoszteroidok akadályozzák a prosztaglandinok leadását, amelyek némelyikét a cisztoid makuláris ödéma mediátoraiként azonosították [Leopold I. H., Nonsteroidal and steroidal antiinflammatory agents., Nem szteroid és szteroid gyulladásgátló hatóanyagok, Surgical pharmacology of the eye, , szerk.: Sears M., Tarkkanen A., kiad.: Raven Press, New York, NY, (1985); Tennant J. L., Cystoid maculopathy: 1 prostaglandins in ophthalmology, Cisztoid makulopátia: 1 prosztaglandin a szemészetben, Current concepts in cataract surgery: selected proceedings ot the fifth biennial cataract surgical congress, Section 3, , szerk.: Emery J. M., kiad.: CV Mosby, St. Louis, MO, (1978)]. Továbbá kortikoszteroidokról, ezen belül a dexametazonról kimutatták, hogy gátolják a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) egy citokin, amely a vaszkuláris áteresztõképesség egy potens promotere expresszióját [Nauck M., Karakiulakis G., Perruchoud A. P., Papakonstantinou E., Roth M., Corticosteroids inhibit the expression of the vascular endothelial growth factor gene in human vascular smooth muscle cells, Kortikoszteroidok gátolják a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor gén expresszióját humán vaszkuláris simaizom sejtekben, Eur. J. Pharmacol., (341), 309 3, (1998)]. A mai napig a dexametazon alkalmazása a beadás hagyományos útjait követve korlátozott sikert eredményezett az ideghártya rendellenességei, köztük a makuláris ödéma kezelésében fõleg annak a képességnek a hiánya miatt, hogy elegendõ mennyiségû gyógyszert juttassunk be és tartsunk fenn a hátulsó szegmensben a következményes toxicitás nélkül. A dexametazon helyi alkalmazása után csak körülbelül 1% éri el az elülsõ szegmenst, és ennek a mennyiségnek csak egy töredéke jut el a hátulsó szegmensbe [Lee V. H. L., Pince K. J., Frambach D. A., Martini B., Drug delivery to the posterior segment, Gyógyszerbejuttatás a hátulsó szegmensbe, Retina,. fej., , szerk.: Ogden T. E., Schachat A. P., kiad.: CV Mosby, St. Louis, MO, (1989)]. Habár dexametazon intravitreális befecskendezését alkalmazták, a gyógyszernek való expozíció nagyon rövid, mivel a gyógyszer felezési ideje a szemen belül körülbelül 3 óra [Peyman G. A., Herbst R., Bacterial endophthalmitis, Bakteriális endoftalmitisz, Arch Ophthalmol., (91), , (1974)]. A dexametazon periokuláris és hátulsó szub-tenon befecskendezésének szintén rövid idejû gyógykezelési hatása van [Riordan-Eva P., Lightman S., Orbital floor steroid injections in the treatment of uveitis, A szemgödör fenekébe adott szteroidinjekciók az uveitisz kezelésében, Eye, (8), 1. rész, 66 69, (1994); Jennings 6

7 T., Rusin M., Tessler H., Cunha-Vaz J., Posterior sub- Tenon s injections of corticosteroids in uveitis patients with cystoid macular edema, Kortikoszteroidok hátulsó szub-tenon befecskendezése cisztoid makuláris ödémában érintett uveitiszes betegekben, Jpn. J. Ophthalmol., (32), , (1988)]. A hagyományos szemészeti dexametazonkészítmények mellékhatásai közé sorolják az alábbiakat: okuláris hipertenzió, zöld hályog, hátulsó szubkapszuláris szürke hályog kialakulása és patogének, köztük a herpes simplex okozta másodlagos szemfertõzés [Lee és munkatársai, mint fent; Skalka H. W., Prchal J. T., Effect of corticosteroids on cataract formation, Kortikoszteroidok hatása a szürke hályog kialakulására, Arch Ophthalmol., (98), , (1980); Renfro L., Snow J. S., Ocular effects of topical and systemic steroids, Helyi és szisztémás szteroidok szemészeti hatásai, Dermatol Clin, 10 (3), , (1992); Physician s Desk Reference, (03)]. A szisztémás dózisokat további veszélyes mellékhatásokkal hozzák összefüggésbe, melyek közé tartoznak a magas vérnyomás, a magas vércukorszint, a fertõzésre való fokozott hajlam és a peptikus fekélyek [Physician s Desk Reference, (03)]. Egy gyógyszer közvetlenül az üvegtesti térbe történõ bejuttatásával a vér-szem gátak megkerülhetõk, és a szemen belül a gyógyászatilag szükséges szintek elérhetõk a szisztémás toxicitás minimális veszélye mellett [Lee és munkatársai, mint fent, (1989)]. A beadásnak ez az útja jellemzõen rövid felezési idõt eredményez, hacsak a gyógyszert nem lehet bejuttatni egy olyan formuláció alkalmazásával, amely képes a nyújtott hatóanyag-leadás biztosítására. Következésképpen egy gyógyászati hatóanyagnak egy okuláris régióba való bejuttatására szolgáló biodegradábilis implantátum jelentõs orvosi elõnyt nyújthat olyan betegek számára, akiket a szem egy orvosi beavatkozást igénylõ állapota sújtja. Az alábbiakban röviden ismertetjük a leíráshoz tartozó ábrákat. Az 1. ábra dexametazon in vivo koncentrációját mutatja nyúlszemek üvegtestjeiben, préselt és extrudált, biodegradábilis, 350 g dexametazont tartalmazó implantátumoknak a nyúlszemek hátulsó szegmensébe történt beültetését követõ 42 napos idõtartamon keresztül. A 2. ábra dexametazon in vivo leadásának kumulatív százalékát mutatja nyúlszemek üvegtestjeiben, préselt és extrudált, biodegradábilis, 350 g dexametazont és 700 g dexametazont tartalmazó implantátumoknak a nyúlszemek hátulsó szegmensébe történt beültetését követõ 42 napos idõtartamon keresztül. A 3. ábra dexametazon in vivo koncentrációját mutatja nyúlszemek csarnokvizében, préselt és extrudált, biodegradábilis, 350 g dexametazont tartalmazó implantátumoknak a nyúlszemek hátulsó szegmensébe történt beültetését követõ 42 napos idõtartamon keresztül. A 4. ábra dexametazon in vivo koncentrációját mutatja a plazmában (egy nyúl vérmintájából), préselt és extrudált, biodegradábilis, 350 g dexametazont tartalmazó implantátumoknak a nyúlszemek hátulsó szegmensébe történt beültetését követõ 42 napos idõtartamon keresztül. Az 5. ábra dexametazon in vivo koncentrációját mutatja nyúlszemek üvegtestjeiben, préselt és extrudált, biodegradábilis, 700 g dexametazont tartalmazó implantátumoknak a nyúlszemek hátulsó szegmensébe történt beültetését követõ 42 napos idõtartamon keresztül. A 6. ábra dexametazon in vivo koncentrációját mutatja nyúlszemek csarnokvizében, préselt és extrudált, biodegradábilis, 700 g dexametazont tartalmazó implantátumoknak a nyúlszemek hátulsó szegmensébe történt beültetését követõ 42 napos idõtartamon keresztül. A 7. ábra dexametazon in vivo koncentrációját mutatja a plazmában (egy nyúl vérmintájából), préselt és extrudált, biodegradábilis, 700 g dexametazont tartalmazó implantátumoknak a nyúlszemek hátulsó szegmensébe történt beültetését követõ 42 napos idõtartamon keresztül. A 8. ábra dexametazon in vivo koncentrációját mutatja nyúlszemek üvegtestjeiben, préselt és extrudált, biodegradábilis, 350 g dexametazont és 700 g dexametazont tartalmazó implantátumoknak a nyúlszemek hátulsó szegmensébe történt beültetését követõ 42 napos idõtartamon keresztül. A 9. ábra dexametazon 37 C¹on sóoldatba történõ, in vitro leadásának teljes kumulatív százalékát mutatja 60/40 tömeg/tömeg dexametazon/plga implantátumokból, amelyeket tekintve a ( ) jelûben a hidrofób végû PLGA-nak a hidrofil végû PLGA-hoz viszonyított tömegaránya 40:0, a ( ) jelûben a hidrofób végû PLGA-nak a hidrofil végû PLGA-hoz viszonyított tömegaránya 30:10, a ( ) jelûben a hidrofób végû PLGA-nak a hidrofil végû PLGAhoz viszonyított tömegaránya : és a ( ) jelûben a hidrofób végû PLGA-nak a hidrofil végû PLGA-hoz viszonyított tömegaránya 0:40. A 10. ábra összehasonlítja dexametazon 37 C¹on sóoldatba történõ, in vitro leadásának kumulatív százalékát extrudált implantátumok hat tételére vonatkozóan, amelyek tömegben mérve 60%-nyi dexametazont, 30%-nyi hidrofil végû PLGA¹t és 7

8 10%-nyi hidrofób végû PLGA¹t tartalmaznak. A 11. ábra egy folyamatábra, amely a találmány oltalmi körébe tartozó okuláris implantátum elkészítésére vonatkozó tablettázó, egyszeres és kétszeres extrudálási eljárások folyamatait ábrázolja. A 12. ábra egy grafikon, amely in vitro leadott dexametazon kumulatív mennyiségét mutatja az idõben olyan okuláris implantátumra, amelyet vagy tablettázással vagy egyszeres extrudálással készítettek. A 13. ábra tablettázással és egyszeres extrudálással készült DEX PS DDS implantátumok pásztázó elektronmikroszkópos (SEM) felvételeit mutatja. A 14. ábra a %LC (a teljes dexametazon %¹a) sarzsok közötti értékei szóródásának a sarzson belüli szóródás függvényében megadott két grafikonját mutatja olyan implantátumok esetén, amelyek vagy nem õrölt, vagy õrölt PLGA-kból készültek. A. ábra egy grafikon, amely vagy egyszeres vagy kétszeres extrudálással készült DEX PS DDS implantátumokból dexametazon in vitro leadását mutatja. A 16. ábra egy folyamatábra, amely a találmány oltalmi körébe tartozó okuláris implantátum készítésére szolgáló kétszeres extrudálási folyamatot ábrázolja. A 17. ábra egy, a találmány oltalmi körébe tartozó okuláris implantátum beültetésére szolgáló applikátor hosszmetszetét mutatja. A következõ szakkifejezéseken a leírás szerinti értelemben az alábbiakat értjük: Körülbelül : azt jelenti, hogy megközelítõen vagy közel, és a leírásban egy számértékkel vagy számértéktartománnyal összefüggésben használva az ismertetett vagy igényelt számérték vagy számértéktartomány ±10%¹át jelenti. Hatóanyag és gyógyszer : ezeket a kifejezéseket egymással felcserélhetõen alkalmazzuk, és egy okuláris állapot kezelésére alkalmazott bármilyen anyagra vonatkoznak. Bioerodábilis polimer : egy olyan polimert jelent, amely in vivo lebomlik, és amelyben a polimer idõbeli eróziója szükséges a hatóanyag-leadás kinetikája megvalósításához a találmány szerint. Így a hidrogélek, úgymint a metil-cellulóz, amelyek gyógyszer leadását polimer duzzadásán keresztül végzik, kifejezetten ki vannak zárva a bioerodábilis (vagy biodegradábilis) polimer szakkifejezés jelentéskörébõl. A bioerodábilis és biodegradábilis szavak rokon értelmûek, és a leírás szerinti értelemben felcserélhetõek. Dexametazonkoncentráció-egyenérték vagy dexametazon-egyenérték : egy hatóanyag, úgymint egy szteroid gyulladásgátló hatóanyag koncentrációját jelenti, amely ahhoz szükséges, hogy megközelítõen ugyanazt az in vivo hatásosságot érjük el, mint dexametazon egy adott dózisával. Például a hidrokortizon megközelítõen huszonötször kevésbé hatékony, mint a dexametazon, és így egy mg¹os hidrokortizondózis egy 1 mg¹os dexametazondózissal egyenértékû. Egy átlagos felkészültségû szakember képes meghatározni a dexametazonkoncentráció-egyenértéket egy adott szteroid gyulladásgátló hatóanyagra vonatkozóan a szakterületen ismert számos szabványos teszt egyike alapján. Kiválasztott kortikoszteroidok relatív hatékonysága megtalálható például a Goodman and Gilman s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Goodman és Gilman: A gyógykezelés farmakológiai alapjai, 8. kiadás, 1447, szerk.: Gilman A. G. és munkatársai, kiad.: Pergamon Press, New York, (1990) szakirodalmi publikációban. Kumulatív leadási jelleggörbe : egy olyan hatóanyag teljes kumulatív százaléka az idõben ábrázolva, amelynek leadása egy implantátumból in vivo egy okuláris régióba vagy helyre, vagy in vitro egy meghatározott leadási közegbe történik. Zöld hályog : elsõdleges, másodlagos és/vagy veleszületett zöld hályogot jelent. Az elsõdleges zöld hályog lehet nyitott zugú vagy zárt zugú zöld hályog. A másodlagos zöld hályog egyéb különféle körülmények komplikációjaként jelentkezhet, úgymint sérülés, gyulladás, érbetegség és cukorbetegség. Gyulladásos : egy okuláris állapottal kapcsolatban a szem bármely olyan állapotát jelenti, amelynek egy gyulladásgátló hatóanyaggal való kezelése elõnyös, és amelyhez az alábbiak tartoznak: uveitisz, makuláris ödéma, akut makuladegeneráció, ideghártya-leválás, okuláris daganatok, gombás vagy vírusos fertõzések, multifokális érhártyagyulladás, diabetikus uveitisz, proliferatív vitreoretinopathia (PVR), szimpátiás szemgyulladás, Vogt Koyanagi Harada (VKH)-tünetegyüttes, hisztoplazmózis és uveális diffúzió, nem korlátozva azonban ezekre. Sérülés vagy károsodás : felcserélhetõk, és azokra a sejtes és morfológiai megnyilvánulásokra és kórtünetekre vonatkoznak, amelyek egy gyulladásos állapotból erednek, mint például a gyulladás. In vitro korlátlan elnyelési körülmények között mért : olyan hatóanyag-leadás in vitro mérését szolgáló vizsgálatokat jelent, ahol a kísérlet úgy van megtervezve, hogy a hatóanyag koncentrációja a fogadó közegben sohasem haladja meg a telítettség 5%¹át. A megfelelõ vizsgálatokra vonatkozó példák találhatók például az USP 23; NF 18, , (1995) szabványban. Okuláris állapot : egy olyan betegséget, rendellenességet vagy állapotot jelent, amely a szemet vagy a szem egyik részét vagy régióját érinti, vagy arra is hatással van, úgymint egy ideghártyát érintõ betegség. A szem a szemgolyót, a szemgolyót alkotó szöveteket és folyadékokat, a periokuláris izmokat (úgymint a ferde és egyenes szemizmokat), és a látóideg szemgolyón belüli vagy szemgolyóval határos részét tartalmazza. Az okuláris állapot rokonértelmû a szem orvosi beavatkozást igénylõ állapota kifejezéssel. Többszörös : jelentése kétszeres vagy annál többszörös. 8

9 Hátulsó okuláris állapot : egy olyan betegséget, rendellenességet vagy állapotot jelent, amely egy hátulsó okuláris régiót vagy helyet érint, úgymint az érhártyát vagy az ínhártyát (egy, a lencsetok hátulsó falán átmenõ sík mögötti helyen), az üvegtestet, az üvegtesti teret, az ideghártyát, a látóideget (vagyis a vakfoltot), és valamely hátulsó okuláris régiót vagy helyet behálózó véredényeket, vagy az ott idegmûködést biztosító idegeket, vagy arra/azokra is hatással van. Szteroid gyulladásgátló hatóanyag és glükokortikoid : a leírás szerinti értelemben felcserélhetõk, és olyan szteroid hatóanyagokat, vegyületeket vagy gyógyszereket foglalnak magukban, amelyek csökkentik a gyulladást, ha azokat egy gyógyászatilag hatásos szintben adják be. Alapjában véve : egy hatóanyag bioerodábilis implantátumból történõ leadásának leadási jelleggörbéjével vagy leadási jellemzõjével kapcsolatban, mint a hatóanyag implantátumból történõ leadási sebességére vonatkozóan az alapjában véve állandó sebesség kifejezésben, azt jelenti, hogy a leadás sebessége (vagyis a leadott hatóanyag mennyisége/idõegység) nem változik több mint 100%-kal, és elõnyösen nem változik több mint 50%-kal a kiválasztott idõtartam alatt (vagyis egy bizonyos számú nap alatt). Egy hatóanyag polimerben történõ elegyítésével, elkeverésével vagy eloszlatásával kapcsolatban az alapjában véve, mint az alapjában véve egyenletesen eloszlatott kifejezésben, azt jelenti, hogy egy ilyen homogén eloszlatásban nem, vagy lényegében nem találhatók hatóanyag-részecskék (vagyis aggregációk). Egy okuláris régióban (vagy régióba) vagy helyen (vagy helyre) történõ behelyezésre (vagy beültetésre) alkalmas : egy implantátummal kapcsolatban egy olyan implantátumot jelent, amely olyan nagyságú (olyan méretei vannak), hogy be lehet helyezni vagy be lehet ültetni anélkül, hogy túlzott szöveti sérülést okozna, és anélkül, hogy túlzottan zavarná fizikailag annak a betegnek a meglevõ látását, akibe az implantátum behelyezésre vagy beültetésre kerül. Gyógyászatilag szükséges szintek vagy gyógyászatilag szükséges mennyiség : egy okuláris régióba helyileg bejuttatott hatóanyag olyan mennyiségét vagy koncentrációját jelenti, amely alkalmas egy okuláris állapot biztonságos kezelésére úgy, hogy egy okuláris állapot tünetét csökkentsék vagy elkerüljék. A rövidítések jelentéseit a leírás szerinti értelemben az alábbiakban adjuk meg. Kifejezés Jelentés 1 H NMR proton magmágneses rezonancia ABS poli(akrilnitril-butadién-sztirol) ACC elülsõ szemcsarnok sejtje ALT alanin-amino-transzferáz API gyógyszerhatóanyag AVC elülsõ üvegtesti sejtek BCVA legjobb korrigált látásélesség BI Boehringer Ingelheim BRVO ideghártya vénás ágelzáródása BSE szarvasmarhák szivacsos agyvelõbántalma BVOS tanulmány a vénás ágelzáródásról B/N gyártási tétel száma C Celsius-fok CA Kalifornia CAS Kémiai Nyilvántartó Szolgálat CF ujjszámlálás (a látásélesség egy mértékegysége) CFU telepképzõ egység cgmp érvényes Helyes Gyártási Gyakorlat CI konfidenciaintervallum CIB klinikai kutatók kiadványa CO 2 szén-dioxid COEX koextrudált CRVO ideghártya vénás törzselzáródása CVOS tanulmány a vénás törzselzáródásról DDS gyógyszerhordozó rendszer DEX dexametazon DEX PS DDS dexametazont a hátulsó szegmensbe juttató gyógyszerhordozó rendszer (implantátum) DEX PS DDS applikátor rendszer DME EMEA ETDRS dexametazont a hátulsó szegmensbe juttató gyógyszerhordozó rendszer (gyógyászati készítmény) diabetikus makuláris ödéma Európai Gyógyszerügyi Hatóság tanulmány a korai gyógykezelésû diabetikus retinopátiáról endotoxinegység EU F Fahrenheit-fok g gramm GLP Helyes Laboratóriumi Gyakorlat GRB BSE földrajzi hely szerinti kockázati mutatója H 2 O víz HDPE nagy sûrûségû polietilén HPLC nagy teljesítményû folyadékkromatográfia IEC Független Etikai Bizottság IMPD gyógyászati készítmény kutatási iratgyûjteménye INN nemzetközi nem védjegyzett név IOP szemnyomás IPC folyamat közbeni ellenõrzés ISO Nemzetközi Szabványügyi Szervezet kg kilogramm kgy kilogray LAF lamináris légáramlás LAL limulus amebocyta lizátum LC címke szerinti mennyiség LOCF utolsó megfigyelt adat áthozva LS címke szerinti erõsség ME makuláris ödéma g mikrogramm mg milligramm J mikrojoule ml milliliter mm milliméter Hgmm higanymilliméter 9

10 mol a mól mértékegysége sz vagy Sz szám(ú) n/a nem értelmezhetõ ND nem kimutatott Ng nanogramm NSAID nem szteroid gyulladásgátló gyógyszer NT nem tesztelt OCT optikai koherencia tomográfia PDE megengedett napi expozíció PET poli(etilén-tereftalát) PH hidrogénion-koncentráció Ph. Eur. Európai Gyógyszerkönyv PK farmakokinetika pka savi disszociációs állandó PLGA, PLG poli(d,l-laktid-koglikolid) PME perzisztens makuláris ödéma ppm milliomodrész PS hátulsó szegmens PVR proliferatív vitreoretinopathia RH viszonylagos légnedvesség SAE súlyos nemkívánatos esemény SD szórás SEM pásztázó elektronmikroszkóp TSE fertõzõ szivacsos agyvelõbántalom USA Amerikai Egyesült Államok USP Amerikai Gyógyszerkönyv UV ultraibolya VEGF vaszkuláris endoteliális növekedési faktor WPE ultranagy molekulatömegû polietilén A találmány felölel egy, az 1. igénypont szerinti eljárással készített, a szem egy orvosi beavatkozást igénylõ állapotának kezelésére szolgáló bioerodábilis implantátumot, amely biodegradábilis polimer mátrixban eloszlatott hatóanyagot tartalmaz, ahol a hatóanyagrészecskék legalább körülbelül 75%-ának az átmérõje kisebb, mint körülbelül 10 m. Elõnyösen a részecskék legalább körülbelül 99%-ának az átmérõje kisebb, mint körülbelül m. A hatóanyag az alábbiakat tartalmazó csoportból választható: ACE inhibitorok, endogén citokinek, a bazális membránt befolyásoló hatóanyagok, az endoteliális sejtek növekedését befolyásoló hatóanyagok, adrenerg agonisták vagy blokkolók, kolinerg agonisták vagy blokkolók, aldóz reduktáz inhibitorok, fájdalomcsillapító szerek, érzéstelenítõszerek, allergia elleni szerek, gyulladásgátló hatóanyagok, szteroidok (úgymint egy szteroid gyulladásgátló hatóanyag), vérnyomáscsökkentõk, presszorok, baktériumellenes szerek, vírusellenes szerek, gombaellenes szerek, protozoaellenes szerek, fertõzésellenes szerek, daganatellenes szerek, antimetabolitok, angiogenezisgátló szerek. Így a hatóanyag lehet a kortizon, a dexametazon, a fluocinolon, a hidrokortizon, a metilprednizolon, a prednizolon, a prednizon, a triamcinolon és azok bármely származéka. A bioerodábilis implantátum egy okuláris régióba való beültetéshez van méretezve. Az okuláris régió az alábbiak bármelyike, közülük egy vagy több lehet: az elülsõ szemcsarnok, a hátulsó szemcsarnok, az üvegtesti tér, az érhártya, a szuprakorioideális tér, a kötõhártya, a szubkonjunktivális tér, az episzklerális tér, az intrakorneális tér, az epikorneális tér, az ínhártya, a pars plana, a mûtéti úton létrehozott avaszkuláris régiók, a sárgafolt és az ideghártya. A bioerodábilis implantátum egy másik kiviteli alakja szteroid hatóanyagot tartalmazhat egy biodegradábilis polimer mátrixban eloszlatva, amelyben a hatóanyag-részecskék legalább körülbelül 75%-ának az átmérõje kisebb, mint körülbelül m. A találmány felölel a szem egy orvosi beavatkozást igénylõ állapotának kezelésére szolgáló bioerodábilis implantátum készítésére vonatkozó eljárást is; az eljárás egy biodegradábilis polimer többszörös extrudálását tartalmazza. Ez az eljárás tartalmazhatja a biodegradábilis polimer extrudálás elõtti õrlésének mûveletét is. A biodegradábilis polimer lehet egy poli(tej-koglikol)sav (PLGA) kopolimer. A polimerben a tejsavmonomerek glikolsavmonomerekhez viszonyított aránya körülbelül 50/50 tömegszázalék lehet. Továbbá a PLGA kopolimer a bioerodábilis implantátum körülbelül tömegszázaléktól körülbelül 90 tömegszázalékig terjedõ mennyiségét teheti ki. Más esetben a PLGA kopolimer a bioerodábilis implantátum körülbelül 40 tömegszázalékát teheti ki. A szem egy orvosi beavatkozást igénylõ állapotának kezelésére szolgáló bioerodábilis implantátum készítésére vonatkozó részletezett eljárás az alábbi lépésekbõl állhat: (a) egy biodegradábilis polimer õrlése; (b) az õrölt biodegradábilis polimer és egy hatóanyag részecskéinek elegyítése, így ezáltal az õrölt biodegradábilis polimer és a hatóanyag-részecskék egy elegyített keverékét kapjuk, amelyben a hatóanyag-részecskék legalább körülbelül 75%-ának az átmérõje kisebb, mint körülbelül m; (c) az elegyített keverék egy elsõ extrudálásának végrehajtása, így ezáltal egy elsõ extrudálás utáni készítményt kapunk; (d) az elsõ extrudálás utáni készítmény pelletezése; és (e) a pelletezett elsõ extrudálás utáni készítmény második extrudálásának végrehajtása, amellyel a szem egy orvosi beavatkozást igénylõ állapotának kezelésére szolgáló bioerodábilis implantátumot kapunk. A találmány tárgyát képezi a szem egy orvosi beavatkozást igénylõ állapotának kezelésére szolgáló bioerodábilis implantátum is, amely ezzel a részletezett eljárással készül. Az alábbiakban részletesen ismertetjük a találmány szerinti megoldást. A találmány tárgyát a szem orvosi beavatkozást igénylõ állapotainak kezelésére szolgáló biodegradábilis okuláris implantátumok és eljárások képezik. Általában az implantátum monolitikus kialakítású, vagyis a hatóanyag-részecskék a biodegradábilis polimer mátrix minden részében el vannak oszlatva. Azonkívül az implantátumok úgy vannak kialakítva, hogy egy hatóanyagot különféle idõszakok alatt adjanak le a szem egy okuláris régiójába. A hatóanyag leadható az alábbi idõszakok alatt: körülbelül hat hónap, körülbelül 3 hónap, körülbelül 1 hónap vagy kevesebb mint egy hónap, nem korlátozva azonban ezekre. 10

11 A szem orvosi beavatkozást igénylõ állapotainak kezelésére szolgáló biodegradábilis implantátumok A találmány szerinti implantátumok tartalmaznak egy biodegradábilis polimerben eloszlatott hatóanyagot. Az implantátumok összetétele jellemzõen az elõnyös hatóanyag-leadási jelleggörbe, az alkalmazott sajátos hatóanyag, a kezelt állapot és a beteg kórtörténete szerint változik. Az alkalmazható hatóanyagok közé tartoznak az ACE inhibitorok, endogén citokinek, a bazális membránt befolyásoló hatóanyagok, az endoteliális sejtek növekedését befolyásoló hatóanyagok, adrenerg agonisták vagy blokkolók, kolinerg agonisták vagy blokkolók, aldóz reduktáz inhibitorok, fájdalomcsillapító szerek, érzéstelenítõszerek, allergia elleni szerek, gyulladásgátló hatóanyagok, vérnyomáscsökkentõk, presszorok, baktériumellenes szerek, vírusellenes szerek, gombaellenes szerek, protozoaellenes szerek, fertõzésellenes szerek, daganatellenes szerek, antimetabolitok és angiogenezisgátló szerek, nem korlátozva azonban ezekre. Egy változatban a hatóanyag metotrexát. Egy másik változatban a hatóanyag retinsav. Egy elõnyös változatban a gyulladásgátló hatóanyag egy nem szteroid gyulladásgátló hatóanyag. Az alkalmazható nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagok közé tartoznak az aszpirin, a diklofenák, a flurbiprofén, az ibuprofén, a ketorolak, a naproxén és a szuprofén, nem korlátozva azonban ezekre. Egy elõnyösebb változat szerint a gyulladásgátló hatóanyag egy szteroid gyulladásgátló hatóanyag. Szteroid gyulladásgátló hatóanyagok Az okuláris implantátumokban alkalmazható szteroid gyulladásgátló hatóanyagok közé tartoznak a 21¹acetoxipregnenolon, az alklometazon, az algeszton, az amcinonid, a beklometazon, a betametazon, a budezonid, a kloroprednizon, a klobetazol, a klobetazon, a klokortolon, a kloprednol, a kortikoszteron, a kortizon, a kortivazol, a deflazakort, a dezonid, a dezoximetazon, a dexametazon, a diflorazon, a diflukortolon, a difluprednát, az enoxolon, a fluazakort, a flukloronid, a flumetazon, a fiunizolid, a fluocinolon-acetonid, a fluocinonid, a fluokortin-butil, a fluokortolon, a fluorometolon, a fluperolon-acetát, a fluprednidén-acetát, a fluprednizolon, a flurandrenolid, a flutikazon-propionát, a formokortál, a halcinonid, a halobetazol-propionát, a halometazon, a halopredon-acetát, a hidrokortamát, a hidrokortizon, a loteprednol-etabonát, a mazipredon, a medrizon, a meprednizon, a metilprednizolon, a mometazon-furoát, a parametazon, a prednikarbát, a prednizolon, a prednizolon--dietil-amino-acetát, a prednizolon-nátrium-foszfát, a prednizon, a prednival, a prednilidén, a rimexolon, a tixokortol, a triamcinolon, a triamcinolon-acetonid, a triamcinolon-benetonid, a triamcinolon-hexacetonid és ezek származékainak bármelyike, nem korlátozva azonban ezekre. Egy változatban a kortizon, a dexametazon, a fluocinolon, a hidrokortizon, a metilprednizolon, a prednizolon, a prednizon, a triamcinolon és ezek származékai elõnyös szteroid gyulladásgátló hatóanyagok. Egy másik elõnyös változatban a szteroid gyulladásgátló hatóanyag a dexametazon. Egy másik változatban a biodegradábilis implantátum kettõ vagy több szteroid gyulladásgátló hatóanyag kombinációját tartalmazza. A szteroid gyulladásgátló hatóanyag körülbelül 10%- tól körülbelül 90%¹ig terjedõ mennyiséget alkothat az implantátum tömegében mérve. Egy változatban a hatóanyag körülbelül 40%-tól körülbelül 80%¹ig terjedõ mennyiséget alkot az implantátum tömegében mérve. Egy elõnyös változatban a hatóanyag körülbelül 60%-nyi mennyiséget alkot az implantátum tömegében mérve. A biodegradábilis polimer mátrix Egy változatban a hatóanyag egyenletesen el lehet oszlatva az implantátumok biodegradábilis polimer mátrixában. Az alkalmazandó biodegradábilis polimer mátrix kiválasztása aszerint változik, hogy milyen a megkívánt leadási kinetika, a beteg tûrõképessége, a kezelendõ betegség jellege és más hasonlók. A polimer figyelembe vett jellemzõi közé tartoznak a biokompatibilitás és a biodegradábilitás a beültetés helyén, az adott hatóanyaggal való kompatibilitás és a feldolgozási hõmérsékletek, nem korlátozva azonban ezekre. A biodegradábilis polimer mátrix általában az implantátum legalább körülbelül 10 tömeg%¹át, legalább körülbelül tömeg%¹át, legalább körülbelül 30 tömeg%¹át, legalább körülbelül 40 tömeg%¹át, legalább körülbelül 50 tömeg%¹át, legalább körülbelül 60 tömeg%¹át, legalább körülbelül 70 tömeg%¹át, legalább körülbelül 80 tömeg%¹át vagy legalább körülbelül 90 tömeg%¹át alkotja. Egy változatban a biodegradábilis polimer mátrix körülbelül 40%-nyi mennyiséget alkot az implantátum tömegében mérve. Az alkalmazható biodegradábilis polimerek közé tartoznak a monomerekbõl, úgymint szerves észterekbõl vagy éterekbõl készült polimerek, amelyek lebomlásuk után fiziológiailag elfogadható bomlástermékeket eredményeznek, nem korlátozva azonban ezekre. Anhidridek, amidok, ortoészterek vagy más hasonlók magukban vagy más monomerekkel kombinálva szintén alkalmazhatók. A polimerek általában kondenzációs polimerek. A polimerek lehetnek térhálós vagy nem térhálós szerkezetûek. Ha térhálósak, akkor általában nem jobban, mint kismértékben térhálósak, és kisebb mint 5%¹nyi mértékben térhálósak, általában kisebb mint 1%¹nyi mértékben térhálósak. Legnagyobbrészt a polimerek a szénen és hidrogénen kívül oxigént és nitrogént, különösen oxigént tartalmaznak. Az oxigén jelen lehet mint oxicsoport, például hidroxicsoport vagy étercsoport, karbonilcsoport, például non-oxo-karbonil-csoport, úgymint a karbonsavészter, és más hasonlók. A nitrogén jelen lehet mint amidcsoport, cianocsoport és aminocsoport. Az alkalmazható biodegradábilis polimerekre vonatkozó példák egy listája a Heller, Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery, Biodegradábilis polimerek a szabályozott gyógyszerbejuttatásban, CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1. köt., kiad.: CRC Press, Boca Raton, FL, (1987) szakirodalmi publikációban van közölve. Különös fontossággal bírnak az alifás hidroxi-karbonsavak polimerei, amelyek vagy homo- vagy kopoli- 11

12 merek, és a poliszacharidok. A fontos poliészterek közé tartoznak a D¹tejsav, az L¹tejsav, a racém tejsav, a glikolsav, a kaprolakton és ezek kombinációi. A glikolsav és tejsav kopolimerei különösen fontosak, ahol a biodegradáció sebességét a glikolsav tejsavhoz viszonyított arányával szabályozzák. A poli(tej-koglikol)sav (PLGA) kopolimerben mindegyik monomer százaléka a 0% 100%, körülbelül a % 85%, körülbelül a % 75% vagy körülbelül a 35% 65% tartományba eshet. Egy elõnyös változatban egy 50/50 PLGA kopolimer kerül alkalmazásra. Elõnyösebben egy 50/50 PLGA statisztikus kopolimer kerül alkalmazásra. Hidrofil és hidrofób végû PLGA¹k keverékét tartalmazó biodegradábilis polimer mátrixok is alkalmazhatók, és hasznosak a polimer mátrixok degradációs sebességének modulálása szempontjából. A hidrofób végû ( capped -nek vagy end-capped -nek is nevezett) PLGA egy hidrofób jellegû észterkötéssel rendelkezik a polimer láncvégen. A jellemzõ hidrofób végcsoportok közé tartoznak az alkil-észterek és aromás észterek, nem korlátozva azonban ezekre. A hidrofil végû ( uncapped -nek is nevezett) PLGA egy hidrofil jellegû végcsoporttal rendelkezik a polimer láncvégen. Egy, a polimer láncvégen hidrofil végcsoporttal rendelkezõ PLGA gyorsabban degradálódik, mint a hidrofób végû PLGA, mert vizet vesz fel és hidrolízisen megy keresztül nagyobb sebességgel [Tracy és munkatársai, Biomaterials, Bioanyagok, (), , (1999)]. A hidrolízis fokozása céljából belevegyíthetõ alkalmas hidrofil végcsoportokra vonatkozó példák közé tartoznak a karboxilcsoport, a hidroxilcsoport és a polietilénglikol, nem korlátozva azonban ezekre. Az adott végcsoport jellemzõen a polimerizációs folyamatban alkalmazott iniciátorból származik. Például ha az iniciátor víz vagy karbonsav, a kapott végcsoport karboxilcsoport és hidroxilcsoport lesz. Hasonlóan, ha az iniciátor egy egyfunkciós alkohol, a kapott végcsoport észtercsoport vagy hidroxilcsoport lesz. Az implantátum kialakítható teljesen hidrofil végû PLGA-ból vagy teljesen hidrofób végû PLGA-ból. Azonban általában a találmány szerinti biodegradábilis polimer mátrixokban a hidrofil végû PLGA-nak a hidrofób végû PLGA-hoz viszonyított aránya körülbelül a 10:1-tõl a körülbelül 1:10¹ig terjedõ tartományba esik tömegben mérve. Például az arány lehet 3:1, 2:1 vagy 1:1 tömegben mérve. Egy elõnyös változatban egy, a hidrofil végû PLGA-nak a hidrofób végû PLGA-hoz viszonyított 3:1 tömeg/tömeg arányával rendelkezõ implantátum kerül alkalmazásra. Segédanyagok További anyagok alkalmazhatók a formulációban különféle célokból. Például pufferanyagok és tartósítószerek alkalmazhatók. Az alkalmazható tartósítószerek közé tartoznak a nátrium-biszulfit, a nátrium-biszulfát, a nátrium-tioszulfát, a benzalkónium-klorid, a klorobutanol, a tiomerzál, a fenil-higany-acetát, a fenil-higanynitrát, a metil-parabén, a poli(vinil-alkohol) és a feniletil-alkohol, nem korlátozva azonban ezekre. Az alkalmazható pufferanyagokra vonatkozó példák közé tartoznak, nem korlátozva azonban ezekre, a nátrium-karbonát, a nátrium-borát, a nátrium-foszfát, a nátriumacetát, a nátrium-bikarbonát és más hasonlók, amint azt az FDA ( Food and Drug Administration, az Amerikai Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszer-engedélyezési Hivatala) jóváhagyta a megkívánt engedélyezési út szerint eljárva. Elektrolitokat, úgymint a nátriumkloridot és a kálium-kloridot, szintén tartalmazhat a formuláció. A biodegradábilis okuláris implantátumok további hidrofil vagy hidrofób vegyületeket is tartalmazhatnak, amelyek gyorsítják vagy lassítják a hatóanyag-leadást. Továbbá úgy véljük, hogy mivel a jobb vízfelvevõ képességének köszönhetõen a hidrofil végû PLGA nagyobb degradációs sebességgel rendelkezik, mint a hidrofób végû PLGA, az implantátum polimer mátrixában a hidrofil végû PLGA mennyiségének növelése nagyobb kioldódási sebességeket eredményez. A 9. ábra mutatja, hogy a beültetéstõl a jelentõs hatóanyag-leadásig eltelt idõ (a késleltetési idõ) növekszik a hidrofil végû PLGA okuláris implantátumban található mennyiségeinek csökkenésével. A 9. ábrán megfigyelhetõ, hogy a 0%¹nyi hidrofil végû PLGA-val (és 40 tömeg%- nyi hidrofób végû PLGA-val) rendelkezõ implantátumok késleltetési ideje körülbelül 21 nap volt. Ehhez képest a késleltetési idõ jelentõs csökkenését láttuk a 10 tömeg%-nyi és tömeg%-nyi hidrofil végû PLGA-val rendelkezõ implantátumok esetén. A hatóanyag-leadás kinetikája Úgy véljük, hogy a találmány szerinti implantátumok egy biodegradábilis polimer mátrixban eloszlatott hatóanyag részecskéivel formuláltak. Elméleti megkötöttségek nélkül úgy véljük, hogy a hatóanyag-leadás a biodegradábilis polimer mátrix eróziója és az adott hatóanyagnak egy okuláris folyadékba, például az üvegtestbe való diffúziója, és azt követõen a polimer mátrix feloldódása és a hatóanyag kibocsátása útján valósul meg. Úgy gondoljuk, hogy a leadás kinetikáját befolyásoló tényezõk közé tartoznak olyan jellemzõk, mint a hatóanyag-részecskék mérete, a hatóanyag oldhatósága, a hatóanyagnak polimer(ek)hez viszonyított aránya, az elõállítási eljárás, a hatásnak kitett felszín és a polimer(ek) eróziós sebessége. A hatóanyag-leadásnak ezen formája segítségével elért leadási kinetikák különböznek azoktól, amelyeket olyan formulációkkal érnek el, amelyek a hatóanyagot polimer duzzadása útján adják le, úgymint a térhálós hidrogélek esetén. Abban az esetben a hatóanyag leadása nem a polimer eróziója útján történik, hanem a polimer duzzadásának segítségével, amely a hatóanyagot úgy adja le, hogy a folyadék a hatásnak kitett utakon keresztül diffundál. Úgy véljük, hogy a hatóanyag-leadás sebessége legalább részben a polimer vázát alkotó komponens vagy a biodegradábilis polimer mátrixot alkotó komponensek lebomlási sebességétõl függ. Például a kondenzációs polimerek lebonthatók hidrolízis útján (egyéb mechanizmusok között), és ezért bármely olyan változtatás az implantátum összetételében, amely az implantátum vízfelvételét fokozza, várhatóan növelni 12

13 fogja a hidrolízis sebességét, ezáltal növelve a polimer degradációját és erózióját, és így növelve a hatóanyagleadás sebességét. A találmány szerinti implantátumok leadási kinetikája részben az implantátumok felszínétõl függ. Egy nagyobb felület több polimert és hatóanyagot tesz ki az okuláris folyadék hatásának, ezáltal a polimer mátrix gyorsabb erózióját és a hatóanyag-részecskék gyorsabb kioldódását elõidézve a folyadékban. Az implantátum mérete és alakja szintén eszközül szolgálhat a leadás sebességének, a kezelés idõtartamának és a beültetés helyén a hatóanyag koncentrációjának szabályozásához. Egyenlõ hatóanyag-tartalom esetén a nagyobb implantátumok arányosan nagyobb dózist adnak le, de a felületnek a tömeghez viszonyított arányától függõen lassabb leadási sebességgel rendelkezhetnek. Egy okuláris régióba történõ beültetés esetén az implantátum teljes tömege elõnyösen például a körülbelül 100 g 5000 g, rendszerint a körülbelül 500 g 00 g tartományba esik. Egy változatban az implantátum teljes tömege körülbelül 600 g. Egy másik változatban az implantátum teljes tömege körülbelül 10 g. A bioerodábilis implantátumok jellemzõen szilárdak, és kialakíthatók úgy, mint szemcsék, lapok, foltok, lemezkék, hártyák, korongok, szálak, rudak és más hasonlók, vagy bármilyen olyan méretük és alakjuk lehet, amely kompatibilis a beültetés kiválasztott helyével, feltéve, hogy az implantátumok rendelkeznek a kívánt leadási kinetikával, és olyan mennyiségû hatóanyagot szabadítanak fel, amely a kezelni szándékozott, a szem orvosi beavatkozást igénylõ állapotára nézve gyógyászatilag szükséges. Az implantátum méretére vonatkozó felsõ korlátot olyan tényezõk határozzák meg, mint a kívánt leadási kinetika, a beültetés helyén az implantátummal szembeni tûrõképesség, a behelyezéskor jelentkezõ méretkorlátozások és a könnyû kezelhetõség. Például az üvegtesti tér képes viszonylag nagy, rúd alakú, általában körülbelül 0,05 mm¹tõl 3 mm¹ig terjedõ átmérõvel és körülbelül 0,5 mm¹tõl körülbelül 10 mm¹ig terjedõ hosszal rendelkezõ implantátumok befogadására. Egy változatban a rudak átmérõi a körülbelül 0,1 mm¹tõl körülbelül 1 mm¹ig terjedõ tartományba esnek. Egy másik változatban a rudak átmérõi a körülbelül 0,3 mm¹tõl körülbelül 0,75 mm¹ig terjedõ tartományba esnek. Egy még további változatban más, változó geometriákkal, de közelítõen hasonló térfogatokkal rendelkezõ implantátumok szintén alkalmazhatók. Amint azt korábban kifejtettük, egy hatóanyag biodegradábilis polimer mátrixból történõ leadását modulálhatjuk a mátrixban a hidrofil végû PLGA-nak a hidrofób végû PLGA-hoz viszonyított arányának változtatásával is. A leadási sebességek befolyásolhatók továbbá az implantátum elõállításához alkalmazott eljárással. Például, ahogy azt a 4 7. példákban szemléltetjük, az extrudált 60/40 tömeg/tömeg dexametazon/plga implantátumok, amelyekben a hidrofil végû és hidrofób végû PLGA aránya 3:1, tablettázott implantátumokkal összehasonlítva eltérõ hatóanyag-leadási jelleggörbét és hatóanyag-koncentrációt mutatnak az üvegtestben körülbelül egy hónapos idõtartamon át. Összességében az üvegtestben egy alacsonyabb szintû kezdeti lökésszerû hatóanyag-leadást és egy állandóbb hatóanyagszintet mutattunk ki az extrudált implantátumokkal. Amint azt a 2. ábrán és a 4. és 5. példában bemutatjuk, egy magasabb szintû kezdeti lökésszerû hatóanyag-leadás jelentkezik a beültetés utáni elsõ napon a 350 g dexametazont tartalmazó tablettázott implantátum (350T) esetén a 350 g dexametazont tartalmazó extrudált implantátummal (350E) összehasonlítva. Szintén egy magasabb szintû kezdeti lökésszerû hatóanyag-leadás jelentkezik a beültetés utáni elsõ napon a 700 g dexametazont tartalmazó préselt implantátum (700T) esetén a 700 g dexametazont tartalmazó extrudált implantátummal (700E) összehasonlítva, amint azt a 2. ábrán és a 6. és 7. példában bemutatjuk. A hatóanyag, a biodegradábilis polimer mátrix és bármely további segédanyag arányai empirikusan meghatározhatók több, változó arányokkal rendelkezõ implantátum formulálása és a leadási jelleggörbe in vitro vagy in vivo meghatározása útján. Egy, a kioldódási vagy leadási tesztre vonatkozó, az USP által jóváhagyott eljárás alkalmazható a leadási sebesség in vitro mérésére [USP 24; NF 19, , (00)]. Például az implantátum egy mintadarabját, amelynek a súlyát megmértük, hozzáadjuk egy 0,9%-nyi NaCl¹ot vízben tartalmazó oldat megmért térfogatához, ahol az oldat térfogata olyan, hogy a hatóanyag koncentrációja a leadás után kevesebb, mint a telítettség %¹a. A keveréket 37 C¹on tartjuk, és lassan keverjük vagy rázzuk, hogy az implantátumokat szuszpenzióban tartsuk. A kioldódott hatóanyag leadása az idõ függvényében azután követhetõ különféle, a szakterületen ismert eljárások alkalmazásával, úgymint a spektrofotometria, a HPLC, a tömegspektroszkópia és más hasonlók, amíg az oldat koncentrációja állandó lesz, vagy amíg a hatóanyag több mint 90%¹a leadásra kerül. Egy változatban a leírásban ismertetett extrudált implantátumok (amelyben a hidrofil végû PLGA-nak a hidrofób végû PLGA-hoz viszonyított aránya 3:1) olyan, az alábbiakban leírt jellemzõjû, a 2. ábra szerinti, in vivo kumulatív százalékban kifejezett leadási jelleggörbékkel rendelkezhetnek, ahol a leadási jelleggörbék a hatóanyag in vivo leadására vonatkoznak az implantátumok nyúlszemek üvegtesteibe történt beültetése után. A nyúlszemek térfogata az emberi szemek térfogatának közelítõleg 60% 70%¹a. A beültetés utáni elsõ napon a százalékos in vivo kumulatív leadás körülbelül 0% és körülbelül % között, és többnyire körülbelül 0% és körülbelül 10% között lehet. A beültetés utáni elsõ napon a százalékos in vivo kumulatív leadás körülbelül %-nál kisebb, és többnyire körülbelül 10%-nál kisebb lehet. A beültetés utáni harmadik napon a százalékos in vivo kumulatív leadás körülbelül 0% és körülbelül % között, és többnyire körülbelül 5% és körülbelül % között lehet. A beültetés utáni harmadik napon a százalékos in vivo kumulatív leadás körülbelül %-nál kisebb, és többnyire körülbelül %-nál kisebb lehet. 13

14 A beültetés utáni hetedik napon a százalékos in vivo kumulatív leadás körülbelül 0% és körülbelül 35% között, többnyire körülbelül 5% és körülbelül 30% között, és még gyakrabban körülbelül 10% és körülbelül % között lehet. A beültetés utáni hetedik napon a százalékos in vivo kumulatív leadás körülbelül 2%¹nál nagyobb, többnyire körülbelül 5%¹nál nagyobb, és még gyakrabban körülbelül 10%-nál nagyobb lehet. A beültetés utáni tizennegyedik napon a százalékos in vivo kumulatív leadás körülbelül % és körülbelül 60% között, többnyire körülbelül % és körülbelül 55% között, és még gyakrabban körülbelül 30% és körülbelül 50% között lehet. A beültetés utáni tizennegyedik napon a százalékos in vivo kumulatív leadás körülbelül %-nál nagyobb, többnyire körülbelül %-nál nagyobb, és még gyakrabban körülbelül 30%-nál nagyobb lehet. A beültetés utáni huszonegyedik napon a százalékos in vivo kumulatív leadás körülbelül 55% és körülbelül 95% között, többnyire körülbelül 60% és körülbelül 90% között, és még gyakrabban körülbelül 65% és körülbelül 85% között lehet. A beültetés utáni huszonegyedik napon a százalékos in vivo kumulatív leadás körülbelül 55%-nál nagyobb, többnyire körülbelül 60%- nál nagyobb, és még gyakrabban körülbelül 65%-nál nagyobb lehet. A beültetés utáni huszonnyolcadik napon a százalékos in vivo kumulatív leadás körülbelül 80% és körülbelül 100% között, többnyire körülbelül 85% és körülbelül 100% között, és még gyakrabban körülbelül 90% és körülbelül 100% között lehet. A beültetés utáni huszonnyolcadik napon a százalékos in vivo kumulatív leadás körülbelül 80%-nál nagyobb, többnyire körülbelül 85%-nál nagyobb, és még gyakrabban körülbelül 90%- nál nagyobb lehet. A beültetés utáni harmincötödik napon a százalékos in vivo kumulatív leadás körülbelül 95% és körülbelül 100% között, és többnyire körülbelül 97% és körülbelül 100% között lehet. A beültetés utáni harmincötödik napon a százalékos in vivo kumulatív leadás körülbelül 95%-nál nagyobb, és többnyire körülbelül 97%- nál nagyobb lehet. Egy változatban a százalékos in vivo kumulatív leadás a következõ jellemzõkkel rendelkezik: egy nappal a beültetés után kisebb, mint körülbelül %; három nappal a beültetés után kisebb, mint körülbelül %; hét nappal a beültetés után nagyobb, mint körülbelül 5%; tizennégy nappal a beültetés után nagyobb, mint körülbelül %; huszonegy nappal a beültetés után nagyobb, mint körülbelül 60%; és huszonnyolc nappal a beültetés után nagyobb, mint körülbelül 80%. Egy másik változatban a százalékos in vivo kumulatív leadás a következõ jellemzõkkel rendelkezik: egy nappal a beültetés után kisebb, mint körülbelül 10%; három nappal a beültetés után kisebb, mint körülbelül %; hét nappal a beültetés után nagyobb, mint körülbelül 10%; tizennégy nappal a beültetés után nagyobb, mint körülbelül 30%; huszonegy nappal a beültetés után nagyobb, mint körülbelül 65%; huszonnyolc nappal a beültetés után nagyobb, mint körülbelül 85% Egy további változatban a találmány szerinti extrudált implantátumok in vitro kumulatív százalékban kifejezett leadási jelleggörbékkel rendelkezhetnek sóoldatban 37 C¹on az alábbi jellemzõkkel, amint azt a továbbiakban leírjuk, és a 10. ábrán bemutatjuk. A százalékos in vitro kumulatív leadás az elsõ napon körülbelül 0% és körülbelül 5% között, és többnyire körülbelül 0% és körülbelül 3% között lehet. A százalékos in vitro kumulatív leadás az elsõ napon körülbelül 5%¹nál kisebb, és többnyire körülbelül 3%¹nál kisebb lehet. A százalékos in vitro kumulatív leadás a negyedik napon körülbelül 0% és körülbelül 7% között, és többnyire körülbelül 0% és körülbelül 5% között lehet. A százalékos in vitro kumulatív leadás a negyedik napon körülbelül 7%¹nál kisebb, és többnyire körülbelül 5%¹nál kisebb lehet. A százalékos in vitro kumulatív leadás a hetedik napon körülbelül 1% és körülbelül 10% között, és többnyire körülbelül 2% és körülbelül 8% között lehet. A százalékos in vitro kumulatív leadás a hetedik napon körülbelül 1%¹nál nagyobb, és többnyire körülbelül 2%¹nál nagyobb lehet. A százalékos in vitro kumulatív leadás a 14. napon körülbelül % és körülbelül 65% között, többnyire körülbelül 30% és körülbelül 60% között, és még gyakrabban körülbelül 35% és körülbelül 55% között lehet. A százalékos in vitro kumulatív leadás a 14. napon körülbelül %-nál nagyobb, többnyire körülbelül 30%-nál nagyobb, és még gyakrabban körülbelül 3 5%¹nál nagyobb lehet. A százalékos in vitro kumulatív leadás a 21. napon körülbelül 60% és körülbelül 100% között, többnyire körülbelül 65% és körülbelül 95% között, és még gyakrabban körülbelül 70% és körülbelül 90% között lehet. A százalékos in vitro kumulatív leadás a 21. napon körülbelül 60%-nál nagyobb, többnyire körülbelül 65%-nál nagyobb, és még gyakrabban körülbelül 70%-nál nagyobb lehet. A százalékos in vitro kumulatív leadás a 28. napon körülbelül 75% és körülbelül 100% között, többnyire körülbelül 80% és körülbelül 100% között, és még gyakrabban körülbelül 85% és körülbelül 95% között lehet. A százalékos in vitro kumulatív leadás a 28. napon körülbelül 75%-nál nagyobb, többnyire körülbelül 80%-nál nagyobb, és még gyakrabban körülbelül 85%- nál nagyobb lehet. A százalékos in vitro kumulatív leadás a 35. napon körülbelül 85% és körülbelül 100% között, többnyire körülbelül 90% és körülbelül 100% között, és még gyakrabban körülbelül 95% és körülbelül 100% között lehet. A százalékos in vitro kumulatív leadás a 35. napon körülbelül 85%-nál nagyobb, többnyire körülbelül 90%-nál nagyobb, és még gyakrabban körülbelül 95%- nál nagyobb lehet. Egy változatban a százalékos in vitro kumulatív leadás a következõ jellemzõkkel rendelkezik: egy nap után kisebb, mint körülbelül 1%; négy nap után kisebb, mint körülbelül 7%; hét nap után nagyobb, mint körülbelül 2%; 14 nap után nagyobb, mint körülbelül 30%; 14

15 21 nap után nagyobb, mint körülbelül 65%; 28 nap után nagyobb, mint körülbelül 80%; és 35 nap után nagyobb, mint körülbelül 90%. Egy másik változatban a százalékos in vitro kumulatív leadás a következõ jellemzõkkel rendelkezik: egy nap után kisebb, mint körülbelül 3%; négy nap után kisebb, mint körülbelül 5%; hét nap után nagyobb, mint körülbelül 2%; 14 nap után nagyobb, mint körülbelül 35%; 21 nap után nagyobb, mint körülbelül 70%; 28 nap után nagyobb, mint körülbelül 85%; és 35 nap után nagyobb, mint körülbelül 90%. Azonkívül, hogy az extrudált implantátumok esetén egy alacsonyabb szintû kezdeti lökésszerû hatást mutatnak, a 2. és 10. ábra azt is bemutatja, hogy 28 nap után sorrendben in vivo nyúlszemekben, vagy in vitro egy sóoldatban 37 C¹on, külön-külön, majdnem az összes hatóanyag leadása megtörtént az implantátumokból. Továbbá a 2. és 10. ábra szerint az extrudált implantátumok in vivo (a beültetés idõpontjától számított) és in vitro (a 37 C¹on sóoldatba való behelyezés idõpontjától számított) hatóanyag-leadási jelleggörbéi alapjában véve hasonlók, és közelítõleg egy S alakú görbét követnek úgy, hogy alapjában véve az összes hatóanyagot leadják 28 napon át. Az elsõ naptól közelítõleg a 17. napig a görbék közelítõleg egy felfelé nézõ görbületet mutatnak (vagyis a görbe deriváltja növekszik az idõ növekedésével), és közelítõleg a 17. naptól kezdve a görbék közelítõleg egy lefelé nézõ görbületet mutatnak (vagyis a görbe deriváltja csökken az idõ növekedésével). Ezzel ellentétben a 350 g és700 g dexametazont tartalmazó tablettázott implantátumokra vonatkozó, 2. ábrán látható görbék egy magasabb szintû kezdeti lökésszerû hatóanyag-leadást mutatnak, amit a leadás fokozatos növekedése követ általában. Továbbá az 1. és 5. ábra szerint egy préselt implantátum beültetése az extrudált implantátumokétól eltérõ hatóanyagkoncentrációt eredményez az üvegtestben különbözõ idõpontokban. Például, amint az 1. és 5. ábrán látható, az extrudált implantátumok esetén az intravitreális hatóanyag-koncentrációkban egy fokozatos növekedés, állandósulás és fokozatos csökkenés jelentkezik. Ezzel ellentétben a tablettázott implantátumok esetében egy magasabb szintû kezdeti hatóanyag-leadást egy közelítõleg állandó csökkenés követ az idõben. Következésképpen az extrudált implantátumok intravitreális koncentrációgörbéje az okuláris régióban a hatóanyag állandósultabb szintjeire vezet. Az elõbbiekben ismertetett implantátumokon kívül, amelyek alapjában véve az összes gyógyászati hatóanyagot leadják 35 nap alatt, az implantátum összetevõinek ideértve, nem korlátozva azonban erre, a biodegradábilis polimer mátrix összetételét változtatásával az implantátumok úgy is formulálhatók, hogy egy gyógyászati hatóanyagot tetszõleges kívánt idõtartam alatt adjanak le, például körülbelül egy hét alatt, körülbelül két hét alatt, körülbelül három hét alatt, körülbelül négy hét alatt, körülbelül öt hét alatt, körülbelül hat hét alatt, körülbelül hét hét alatt, körülbelül nyolc hét alatt, körülbelül kilenc hét alatt, körülbelül tíz hét alatt, körülbelül tizenegy hét alatt, körülbelül tizenkét hét alatt vagy több mint 12 hét alatt Az extrudált implantátumok egy másik fontos tulajdonsága, hogy a hatóanyag különféle koncentrációs szintjeit lehet létrehozni az üvegtestben a hatóanyag különféle dózisainak alkalmazásával. Ahogy a 8. ábra mutatja, az üvegtestben a hatóanyag koncentrációja lényegesen nagyobb a 700 g dexametazont tartalmazó extrudált implantátum esetében, mint a 350 g dexametazont tartalmazó extrudált implantátum esetében. A tablettázott implantátum esetében nem mutatkoznak különbözõ hatóanyag-koncentrációk. Így egy extrudált implantátum alkalmazásával lehetõség nyílik az üvegtestben a hatóanyag-koncentráció könnyebb szabályozására. Különösen specifikus dózis-válasz összefüggések állapíthatók meg, mivel az implantátumok úgy méretezhetõk, hogy a hatóanyag egy elõre meghatározott mennyiségét szabadítsák fel. Alkalmazások A szem találmány szerinti implantátumokkal és eljárásokkal kezelhetõ, orvosi beavatkozást igénylõ állapotaira vonatkozó példák közé tartoznak az uveitisz, a makuláris ödéma, a makuladegeneráció, az ideghártya-leválás, okuláris daganatok, gombás vagy vírusos fertõzések, a multifokális érhártyagyulladás, a diabetikus retinopátia, a proliferatív vitreoretinopathia (PVR), a szimpátiás szemgyulladás, a Vogt Koyanagi Harada (VKH)-tünetegyüttes, a hisztoplazmózis, az uveális diffúzió és az érelzáródás, nem korlátozva azonban ezekre. Egy változatban az implantátumok különösen hasznosak olyan orvosi beavatkozást igénylõ állapotok kezelésében, mint az uveitisz, a makuláris ödéma, érelzáródásos állapotok, a proliferatív vitreoretinopathia (PVR) és egyéb különféle retinopátiák. Eljárás a beültetésre A biodegradábilis implantátumok különféle eljárások segítségével helyezhetõk be a szembe, köztük csipesszel, trokárral vagy más típusú applikátorokkal történõ behelyezéssel egy, az ínhártyán ejtett bemetszés elvégzése után. Egyes esetekben egy trokár vagy applikátor alkalmazható bemetszés készítése nélkül. Egy elõnyös változatban egy kézi applikátort alkalmaznak egy vagy több biodegradábilis implantátum szembe való behelyezésére. A kézi applikátor jellemzõen egy GA rozsdamentes tût, egy billenõgombot, egy mûködtetõegységet és egy dugattyút tartalmaz. Az implantációs eljárás általában elõször a tûvel az okuláris régión belüli célterülethez való hozzáférést foglalja magában. Amint a célterületen belülre jutnak, például az üvegtesti térben, a kézi eszköz billenõgombját lenyomják, hogy a mûködtetõegység a dugattyút elõremozdítsa. Ahogy a dugattyú elõremozdul, az implantátumot a célterületre nyomja. Extrudálási eljárások Az extrudálási eljárások alkalmazása lehetõvé teszi az implantátumok tömeggyártását, és olyan implantátumokat eredményez, amelyekben a hatóanyag egyenletesen oszlik el a polimer mátrixban. Az extrudálási eljárások alkalmazásakor a kiválasztott polimerek és ha-

16 tóanyagok stabilisak a gyártáshoz szükséges hõmérsékleteken, rendszerint legalább körülbelül 50 C¹on. Az extrudálási módszerek körülbelül C¹tól körülbelül 0 C¹ig, elõnyösebben körülbelül 60 C¹tól körülbelül 130 C¹ig terjedõ tartományba esõ hõmérsékleteket alkalmaznak. A különbözõ extrudálási eljárások különbözõ jellemzõjû implantátumokat adnak, a jellemzõk közé értve a hatóanyag polimer mátrixban való eloszlásának egyenletességét, nem korlátozva azonban erre. Például egy dugattyús extruder, egy egycsigás extruder és egy ikercsigás extruder alkalmazása általában a hatóanyag fokozatosan egyre egyenletesebb eloszlásával rendelkezõ implantátumokat hoz létre. Egy adott extrudálási eljárást alkalmazva az extrudálási paramétereknek, úgymint a hõmérsékletnek, az extrudálási sebességnek, az extruderszerszám geometriájának és az extruderszerszám felületkiképzésének hatása van az elõállított implantátumok leadási jelleggörbéjére. Az implantátumok extrudálási eljárással történõ elõállításának egy változatában a hatóanyagot és a polimert elõször összekeverik szobahõmérsékleten, majd körülbelül 60 C¹tól körülbelül 0 C¹ig, többnyire körülbelül 130 C¹ig terjedõ hõmérsékleti tartományba hevítik egy körülbelül 0 órától körülbelül 1 óráig, többnyire körülbelül 0 órától körülbelül 30 percig, még gyakrabban körülbelül 5 perctõl körülbelül percig és leggyakrabban körülbelül 10 percig tartó idõtartamra. Az implantátumokat azután extrudálják egy körülbelül 60 C és körülbelül 130 C közé esõ hõmérsékleten, elõnyösen egy körülbelül 75 C és 110 C közé esõ hõmérsékleten, és elõnyösebben körülbelül 90 C¹os hõmérsékleten. Egy elõnyös extrudálási eljárásban a hatóanyag és PLGA porkeverékét beadagolják egy egycsigás vagy egy ikercsigás extruderbe, amelyet elõre beállítanak egy körülbelül 80 C és körülbelül 130 C közé esõ hõmérsékletre, és közvetlenül szállá vagy rúddá extrudálják az extruderben való minimális tartózkodási idõvel. Az extrudált szálat vagy rudat azután feldarabolják kis implantátumokká, amelyek a hatóanyag akkora kezdeti dózisával rendelkeznek, hogy az megfelelõ legyen a tervezett alkalmazás szerinti orvosi beavatkozást igénylõ állapot kezelésére DEX PS DDS A találmány egy intraokuláris gyógyszerhordozó rendszer felismerésén alapul, amely az okuláris állapotok úgymint a hátulsó szegmens gyulladásának hagyományos gyógymódjaival kapcsolatos problémák közül sokat tud kezelni, köztük olyanokat, mint az ingadozó hatóanyagszintek, a rövid intraokuláris felezési idõ és a kortikoszteroidok magas szintjének való hosszan tartó szisztémás expozíció. A találmány szerinti intraokuláris gyógyszerhordozó rendszer felöleli dexametazon mint gyógyszerészeti hatóanyag alkalmazását, amely esetben a találmány szerinti intraokuláris gyógyszerhordozó rendszerre mint dexametazont a hátulsó szegmensbe juttató gyógyszerhordozó rendszerre (az angol elnevezés alapján mint DEX PS DDS¹re) lehet hivatkozni. A DEX PS DDS¹t a hátulsó szegmensbe pars planán keresztüli befecskendezéssel történõ bejuttatásra terveztük, amely szemorvosok körében a beadás egy megszokott eljárása. A DEX PS DDS tartalmazhat egy biodegradábilis kopolimert, poli(tej-glikol)savat (PLGA¹t), amely mikronizált dexametazont foglal magában. A DEX PS DDS dexametazon leadására képes egy közelítõleg 350 g vagy 700 g teljes dózis közelítõleg 35 napon át tartó biztosításával. Ezzel összehasonlítva a beadás más módjai (helyi, periokuláris, szisztémás és a szabványos intravitreális befecskendezések) sokkal nagyobb napi dózist igényelnek ahhoz, hogy dexametazon egyenértékû szintjeit szállítsák a hátulsó szegmensbe, miközben a nem célzott szerveket is kortikoszteroidok hatásának teszik ki. 0,1%¹os dexametazon szemészeti szuszpenzió 2 cseppjének helyi beadása naponta négyszer mindkét szembe egyenértékû majdnem napi 500 g-mal. A szisztémás dózisok akár az 1000 g/kg/nap értéket is elérhetik [Pinar V., Intermediate uveitis, Intermedier uveitisz, Massachusetts Eye & Ear Infirmary Immunology Service, (1998); 1999 Physician s Desk Reference for Ophthalmology, 27. kiadás, 7 8, , szerk.: Weisbecker C. A., Fraunfelder F. T., Naidoff M., Tippermann R., kiad.: Medical Economics Company, Montvale, NJ, (1998)]. A DEX PS DDS-sel a dexametazon lényegesen alacsonyabb napi dózisai adhatók be közvetlenül a hátulsó szegmensbe a hagyományos helyi, szisztémás vagy intravitreális gyógymódokhoz szükséges dózisokkal összehasonlítva, ezáltal minimalizálva a lehetséges mellékhatásokat. A polimer fokozatosan teljesen le tud bomlani a dexametazon leadása közben az idõ teltével, így nincs szükség a DEX PS DDS eltávolítására egy beteg szemének hátulsó szegmensébe történt behelyezés után. A DEX PS DDS-nek a szem hátulsó szegmensébe történõ bejuttatásának megkönnyítésére egy applikátor tervezésére került sor, amely a DEX PS DDS-nek közvetlenül az üvegtestbe való bejuttatására szolgál. A DDS applikátor lehetõvé teszi a DEX PS DDS behelyezését a hátulsó szegmensbe egy kis átmérõjû üreges adagolótûn keresztül, ezáltal csökkentve a mûtéti beavatkozással és a vitrectomia során a pars planán keresztüli befecskendezéssel kapcsolatos megbetegedések számát. Az extrudált DEX PS DDS¹t a steril, kész gyógyszerészeti készítmény elõállítása során helyezik az applikátorba. A DEX PS DDS applikátor rendszer lehet egyszer használatos eszköz. A 700 g¹os vagy 350 g¹os dexametazont a hátulsó szegmensbe juttató gyógyszerhordozó rendszer (DEX PS DDS applikátor rendszer) alkalmazható például az ideghártya vénás törzselzáródását vagy az ideghártya vénás ágelzáródását követõ makuláris ödémában érintett betegek kezelésében. A dexametazon beszerezhetõ az Aventis Pharma, Montvale, New Jersey, USA vállalattól. A dexametazon kémiai neve pregna-1,4-dién-3,-dion-9-fluoro¹11,17,21-trihidroxi-16-metil¹, (11, 16 ), és a kémiai szerkezete az alábbiak szerint ábrázolható grafikusan: 16

17 A dexametazon további jellemzõi Molekulaképlet: C 22 H 29 FO 5 Molekulatömeg: 329,47 Kiralitás/ sztereokémia: a dexametazon 8 királis centrummal rendelkezik, és optikailag aktív Megjelenés: fehér vagy majdnem fehér kristályos por ph és pka: a dexametazon nem rendelkezik ionizálható csoportokkal Olvadáspont: 3 C¹tól 5 C¹ig Oldhatóság: Víz: gyakorlatilag oldhatatlan Etanol: nehezen oldódó Metilén-klorid: kissé oldódó 5 10 A dexametazon fizikai és kémiai tulajdonságaira vonatkozó további információk a jelenleg érvényes Európai Gyógyszerkönyvben (Ph. Eur.) vannak összefoglalva. A találmány egy kiviteli alakjára DEX PS DDS-ként lehet hivatkozni. A DEX PS DDS egy implantátum (egy gyógyszerhordozó rendszer vagy DDS) intravitreális (vagyis a hátulsó szegmensben való vagy PS) alkalmazásra, amely dexametazont (vagyis DEX¹et) (gyógyszerhatóanyagot) és egy 50:50 poli(d,l-laktid-koglikolid) PLGA¹t tartalmaz, amelyet kétfajta PLGA alkot (50:50 PLGA-észter és 50:50 PLGA-sav). A részleteket lásd az 1. táblázatban. Ezt a biodegradábilis gyógyszerhordozó rendszert úgy terveztük, hogy a gyógyszerhatóanyagot a szem hátulsó szegmensébe adja le egy 35 napos idõtartamon keresztül. A DEX PS DDS beültethetõ a szem üvegtestébe egy applikátor rendszer alkalmazásával. Két, egy 350 g és egy 700 g dexametazont tartalmazó dózisszintet értékeltünk ki egy klinikai próba során. Mindkét dózisszint ugyanazzal a formulációval rendelkezett, ahogy azt a 2. táblázatban részleteztük. Ezeket ugyanazon anyagtöltet és kétszeres extrudálási folyamat alkalmazásával készítettük el, de különbözõ hosszakra vágtuk, hogy megkapjuk a megfelelõ dóziserõsséget. 1. táblázat Egy DEX PS DDS minta minõségi összetétele Alkotórész Minõségi osztály Rendeltetés Dexametazon Ph. Eur. Hatóanyag 50:50 PLGA-észter Allergan, Inc. Biodegradábilis nyújtott hatóanyag-leadású polimer mátrix 50:50 PLGA-sav Allergan, Inc. Biodegradábilis nyújtott hatóanyag-leadású polimer mátrix 2. táblázat Egy DEX PS DDS minta mennyiségi összetétele (sarzs formula) Alkotórész 350 g 700 g Reprezentatív 80 g¹os sarzs Formula száma 9635X 9632X mennyiség Dexametazon 350 g (60%) 700 g (60%) 48 g 50:50 PLGA-észter (hidrofób) 58 g (10%) 116 g (10%) 8 g 50:50 PLGA-sav (hidrofil) 175 g (30%) 350 g (30%) 24 g A DEX PS DDS-ben alkalmazott gyógyszerhatóanyag mikronizált dexametazon. A DEX PS DDS két segédanyagot (vagyis nem hatóanyagot) tartalmazhat, amely ugyanazon 50:50 poli(d,llaktid-koglikolid) (PLGA) biodegradábilis polimer két fajtájaként lehet jelen, amelyeket a Boehringer Ingelheim vállalat szállít: 50:50 PLGA-észter és 50:50 PLGA-sav A poli(d,l-laktid-koglikolid)¹ot több mint éve alkalmazzák parenterális készítményekben, és egy fõ alkotórésze a felszívódó varratoknak. Néhány, a kereskedelemben kapható gyógyászati terméket tartalmazó listát adtunk meg a 3. táblázatban. 17

18 3. táblázat PLGA¹t tartalmazó, kereskedelemben kapható gyógyászati termékek listája Név Gyártó Hatóanyag Gyógyszerforma Beadás módja Vicryl Ethicon Szemsebészetben használt varratanyag Enantone Takeda Leuprorelin Mikrogömbök szuszpenziója Prostap Wyeth Leuprorelin-acetát Mikrogömbök szuszpenziója Bigonist Aventis Buszerelin Implantátum Injekció (sc.) Somatuline Beaufor Ipsen Pharma Lanreotid-acetát Mikrorészecskék Injekció (im.) szuszpenziója Injekció (sc. vagy im.) Injekció (sc. vagy im.) Sandostatin Novartis Oktreotid-acetát Mikrogömbök szuszpenziója Injekció (im.) Zoladex Astra Zeneca Goszerelin-acetát Implantátum Injekció (sc.) Risperdal consta Janssen-Cilag Riszperidon Mikrorészecskék Injekció (im.) szuszpenziója Decapeptyl Ipsen Triptorelin Injekció (im.) Gonapeptyl Depot Ferring Pharmaceutical Triptorelin-acetát Mikrorészecskék szuszpenziója Injekció (sc. vagy im.) A PLGA különbözõ fajtákban létezik a laktidnak glikolidhoz viszonyított arányától és a polimer lánc végzõdésétõl függõen. Minden PLGA a vázának hidrolízise (térfogati erózió) útján bomlik le, és a bomlástermékek a tejsav és a glikolsav végül is metabolizmus útján CO 2 ¹dá és H 2 O¹dá alakulnak. A két, 2. táblázat szerinti PLGA kombinációt választottuk, hogy egy 35 napos idõtartamig tartó gyógyszerhatóanyag-leadást kapjunk. A választott PLGA¹k általános jellemzõit a 4. táblázatban közöljük. 4. táblázat PLGA¹k általános jellemzõi 50:50 PLGA-észter 50:50 PLGA-sav Szokásos elnevezések Szerkezet Resomer RG 502, PLG, PLGA, Poli(tej-glikol)sav, 50:50 poli(d,l-laktid-koglikolid), Politej/poliglikolsav, Poliglaktin 910 Resomer RG 502H, sav végû PLG, sav végû PLGA, sav végû 50:50 poli(d,l-laktid-koglikolid) Ahol: n=m; n=a laktid ismétlõdési egységek száma, m=a glikolid ismétlõdési egységek száma, z=a laktid-koglikolid ismétlõdési egységek teljes száma Ahol: n=m; n=a laktid ismétlõdési egységek száma, m=a glikolid ismétlõdési egységek száma, z=a laktid-koglikolid ismétlõdési egységek teljes száma CAS szám Tapasztalati képlet [(C 3 H 4 O 2 )x.(c 2 H 2 O 2 )y]ch 3, x:y=50:50 [(C 3 H 4 O 2 )x.(c 2 H 2 O 2 )y]oh, x:y=50:50 Megjelenés por a fehértõl a piszkosfehérig terjedõ színben por a fehértõl a majdnem fehérig terjedõ színben A DEX PS DDS¹t úgy terveztük, hogy a dexametazont a szem hátulsó szegmensében adja le egy nyújtott, 35 napos idõszak alatt. Ezt a nyújtott hatóanyagleadást a dexametazonnak egy biodegradábilis polimer 60 mátrixban való befoglalásával érjük el. A választott polimer az 50:50 PLGA. A leadás sebessége fõleg a PLGA degradációs sebességéhez kapcsolódik számos tényezõtõl függõen, úgymint a molekulatömeg és tö- 18

19 megeloszlás, a laktidnak glikolidhoz viszonyított aránya, a polimer lánc végzõdések stb. A PLGA lebomlásának mechanizmusa egy, a testben található folyadékok, vagyis a DEX PS DDS esetében az üvegtest jelenléte által kiváltott hidrolízis. A kezdeti formulációk csak egyfajta, rendelésre szintetizált (50/50 arányú, észter végû) PLGA¹t tartalmaztak. Késõbb felismerték, hogy a PLGA sav végû formája, amelyet 50:50 PLGA-savnak neveznek (a kiindulási PLGA-val egyenértékû), 50:50 PLGA-észterrel kombinálva létrehozta a kívánt hatóanyag-leadási jelleggörbét. A sav végû PLGA kissé jobban hidrofil, és ezért gyorsabban lebomlik vízben. Mindkét polimerváz azonos, de a sav végû PLGA elõállítása során alkalmazott polimerizációs eljárás egy eltérõ lánczáró hatóanyagot foglal magában, amely a polimer láncok végén karboxilcsoportokhoz vezet. Az implantátum biodegradációja alatt a bomlástermékek ugyanazok mindkét polimer esetében, vagyis tejsav és glikolsav. A javasolt formulációk részletei fent megtalálhatók. Azonkívül kiértékeltük a DEX PS DDS stabilitását. Példák A következõ példák arra szolgálnak, hogy teljesebben leírják a fentiekben ismertetett találmány alkalmazási módját. Magától értetõdik, hogy ezek a példák semmilyen módon nem korlátozzák a találmány oltalmi körét, hanem inkább szemléltetõ célok miatt mutatjuk be azokat. 1. példa Tablettázott implantátumok elõállítása Pontosan megmértük mikronizált dexametazon (a Pharmacia, Peapack, NJ vállalat terméke) és mikronizált hidrofób végû 50/50 PLGA (a Birmingham Polymers, Inc., Birmingham, AL vállalat terméke) tömegét, és beletettük azokat egy rozsdamentes acél keverõedénybe. Az edényt lezártuk, és elhelyeztük egy Turbula mixeren, majd adott intenzitással, például 96 l/min fordulaton, és adott ideig, például percig keverést hajtottunk végre. A kapott porkeveréket betöltöttük egyszerre egyegységnyi adagonként egy egyfészkes tablettaprésbe. A prést elõre beállított nyomáson, például Pa¹on, és elõre beállított ideig, például 6 s¹ig mûködésbe hoztuk, és a tablettát kialakítottuk, majd kilökettük a présbõl szobahõmérsékleten. A dexametazon PLGA-hoz viszonyított aránya 70/30 tömeg/tömeg volt mindegyik tablettázott implantátum esetében. 2. példa Extrudált implantátumok elõállítása Mikronizált dexametazon (a Pharmacia, Peapack, NJ vállalat terméke) és nem mikronizált PLGA tömegét pontosan megmértük, és beletettük azokat egy rozsdamentes acél keverõedénybe. Az edényt lezártuk, és elhelyeztük egy Turbula mixeren, majd adott intenzitással, például 96 l/min fordulaton, és adott ideig, például 10 percig keverést hajtottunk végre. A nem mikronizált PLGA keverék hidrofil végû PLGA (a Boehringer Ingelheim, Wallingford, CT vállalat terméke) és hidrofób végû PLGA (a Boehringer Ingelheim, Wallingford, CT vállalat terméke) 30/10 tömeg/tömeg keverékébõl állt. A kapott porkeveréket egy DACA mikrokompaundáló extruderbe adagoltuk (amely a DACA, Goleta, CA vállalat terméke), és elõre beállított hõmérsékletnek, például 1 C¹nak, és elõre beállított csigasebességnek, például 12 l/min-nek tettük ki. A szálat egy terelõmechanizmusba extrudáltuk, és pontos hosszakra vágtuk, amelyek megfeleltek a kiválasztott implantátum tömegének. A dexametazon összes (hidrofil és hidrofób végû) PLGA-hoz viszonyított aránya 60/40 tömeg/tömeg volt mindegyik extrudált implantátum esetében. 3. példa Eljárás az implantátumok üvegtestbe való behelyezésére Az implantátumokat új¹zélandi fehér nyulak jobb szemének hátulsó szegmensébe helyeztük be a kötõhártya és az ínhártya 10 óra és 12 óra közötti pozíciókban történt, G¹s mikrovitreoretinális (MVR) késével végrehajtott bemetszésével. 50 l-tõl 100 l¹ig terjedõ mennyiségnyi üvegtestet távolítottunk el egy 27 G¹s tûvel ellátott 1 cm 3 ¹es fecskendõvel. Egy, a megfelelõ implantátummal (gyógyszerhordozó rendszerrel, DDSsel) ellátott steril trokárt vezettünk be 5 mm¹re az ínhártyametszésen keresztül, majd visszahúztuk a tolóhuzal helyben hagyásával, ezáltal az implantátumot a hátulsó szegmensbe juttatva. Azután az ínhártyát és a kötõhártyát 7/0¹s Vicryl varrattal zártuk. 4. példa Dexametazon in vivo leadása a 350 g dexametazont tartalmazó tablettázott implantátumokból A 4. példa bemutatja a dexametazon tablettázott implantátumokból történõ magas kezdeti leadását, de általában alacsonyabb intravitreális koncentrációját az extrudált implantátumokkal összehasonlítva. A 350 g¹os tablettázott implantátumot (350T) elhelyeztük új¹zélandi fehér nyulak jobb szemében, amint azt a 3. példában leírtuk. Üvegtesti mintákat vettünk idõszakonként ismétlõdõen, és LC/MS/MS ( Liquid Chromatography/Mass Spectrometry/Mass Spectrometry, folyadékkromatográfia/tandem tömegspektrometria) eljárással megvizsgáltuk, hogy meghatározzuk a dexametazon in vivo felszabadulásának alakulását. Amint az 1. ábrán látható, a dexametazon kimutatható nagyságú átlagos intravitreális koncentrációkat ért el az 1. naptól (142, ng/ml) a 35. nappal (2,72 ng/ml) bezárólag, és a dexametazon intravitreális koncentrációja fokozatosan csökkent az idõben. Az üvegtesti mintákon kívül a csarnokvízbõl és a plazmából is vettünk mintákat. A 350T a csarnokvízben a dexametazon koncentrációinak fokozatos csökkenését mutatta az idõben a dexametazon egy kimutatható nagyságú átlagos, csarnokvízben mért koncentrációjával az 1. napon (14,88 ng/ml) a 21. nappal (3,07 ng/ml) bezárólag, amint azt a 3. ábrán szemléltettük. A dexa- 19

20 metazon csarnokvízben mért szintjei szoros összefüggésben voltak a dexametazon üvegtesti szintjeivel, de számértékeinek szintje annál sokkal (közelítõleg 10¹szer) alacsonyabb. A 4. ábra mutatja, hogy a plazmában csak nyomnyi mennyiségû dexametazont találtunk. 5. példa Dexametazon in vivo leadása 350 g dexametazont tartalmazó extrudált implantátumokból Az 5. példa bemutatja a dexametazon extrudált implantátumokból történõ alacsonyabb kezdeti leadását és az általában állandósultabb intravitreális koncentrációját. A 350 g¹os extrudált implantátumot (350E) elhelyeztük új¹zélandi fehér nyulak jobb szemében, amint azt a 3. példában leírtuk. Üvegtesti mintákat vettünk idõszakonként ismétlõdõen, és LC/MS/MS eljárással megvizsgáltuk, hogy meghatározzuk a dexametazon in vivo felszabadulásának alakulását. Amint az 1. ábrán látható, a 350E kimutatható nagyságú átlagos üvegtesti koncentrációkat mutatott az 1. napon (10,66 ng/ml) a 28. nappal (6,99 ng/ml) bezárólag. A 350T implantátum a dexametazon statisztikailag lényegesen magasabb koncentrációival rendelkezett az 1. napon (p=0,037), míg a 350E statisztikailag lényegesen magasabb dexametazonszinttel rendelkezett a 21. napon (p=0,041). Az üvegtesti mintákon kívül a csarnokvízbõl és a plazmából is vettünk mintákat. A 3. ábra szerint a 350E a dexametazon kimutatható nagyságú átlagos, csarnokvízben mért koncentrációit mutatta az 1. napon (6,67 ng/ml) a 42. nappal (2,58 ng/ml) bezárólag a 35. nap kivételével, amikor az értékek a kvantifikációs határ alatt voltak. Mindent egybevetve a dexametazon csarnokvízben mért szintjei szoros összefüggésben voltak a dexametazon üvegtesti szintjeivel, de számértékeinek szintje annál sokkal (közelítõleg 10¹szer) alacsonyabb. A 4. ábra mutatja, hogy a plazmában csak nyomnyi mennyiségû dexametazont találtunk. 6. példa Dexametazon in vivo leadása 700 g dexametazont tartalmazó tablettázott implantátumokból A 6. példa szintén bemutatja a dexametazon tablettázott implantátumokból történõ magas kezdeti leadását és általában alacsonyabb intravitreális koncentrációját. A 700 g¹os tablettázott dózisformát (700T) elhelyeztük új¹zélandi fehér nyulak jobb szemében, amint azt a 3. példában leírtuk. Üvegtesti mintákat vettünk idõszakonként ismétlõdõen, és LC/MS/MS eljárással megvizsgáltuk, hogy meghatározzuk a dexametazon in vivo felszabadulásának alakulását. Amint az 5. ábrán látható, a 700T a dexametazon kimutatható nagyságú átlagos üvegtesti koncentrációit érte el az 1. napon (198,56 ng/ml) a 42. nappal (2,89 ng/ml) bezárólag, és a dexametazon intravitreális koncentrációja fokozatosan csökkent az idõben Az üvegtesti mintákon kívül a csarnokvízbõl és a plazmából is vettünk mintákat. A 6. ábra szerint a 700T a dexametazon csarnokvízben mért koncentrációinak fokozatos csökkenését mutatta az idõben, és a dexametazon kimutatható nagyságú átlagos, csarnokvízben mért koncentrációit érte el az 1. napon (,90 ng/ml) a 42. nappal (2,64 ng/ml) bezárólag a 35. nap kivételével, amikor az értékek a kvantifikációs határ alatt voltak. A dexametazon csarnokvízben mért szintjei szoros összefüggésben voltak a dexametazon üvegtesti szintjeivel, de számértékeinek szintje annál sokkal (közelítõleg 10¹szer) alacsonyabb. A 7. ábra mutatja, hogy a plazmában csak nyomnyi mennyiségû dexametazont találtunk. 7. példa Dexametazon in vivo leadása 700 g dexametazont tartalmazó extrudált implantátumokból A 7. példa szintén bemutatja a dexametazon extrudált implantátumokból történõ alacsonyabb kezdeti leadását és az általában magasabb intravitreális koncentrációját. A 700 g¹os extrudált implantátumot (700E) elhelyeztük új¹zélandi fehér nyulak jobb szemében, amint azt a 3. példában leírtuk. Üvegtesti mintákat vettünk idõszakonként ismétlõdõen, és LC/MS/MS eljárással megvizsgáltuk, hogy meghatározzuk a dexametazon in vivo felszabadulásának alakulását. Amint az 5. ábrán látható, a 700E kimutatható nagyságú átlagos üvegtesti koncentrációkkal rendelkezett az 1. naptól (52,63 ng/ml) a 28. nappal (119,70 ng/ml) bezárólag. Az üvegtesti mintákon kívül a csarnokvízbõl és a plazmából is vettünk mintákat. A 6. ábra szerint a 700E egy kimutatható nagyságú átlagos, csarnokvízben mért koncentrációt ért el az 1. napon (5,04 ng/ml) a 28. nappal (5,93 ng/ml) bezárólag. A dexametazon csarnokvízben mért szintjei szoros összefüggésben voltak a dexametazon üvegtesti szintjeivel, de számértékeinek szintje annál sokkal (közelítõleg 10¹szer) alacsonyabb. A 7. ábra mutatja, hogy a plazmában csak nyomnyi mennyiségû dexametazont találtunk. 8. példa Implantátum készítésére szolgáló extrudálási eljárások 1. DEX PS DDS implantátumokat készítettünk egy tablettázóeljárással, egy egyszeres extrudálási eljárással és egy kétszeres extrudálási eljárással. A DEX PS DDS implantátumhoz alkalmazott kötõanyagok (polimerek) kétfajta 50:50 poli(d,l-laktid-koglikolid)-ból készültek: észter végûbõl és sav végûbõl. Mindkét kötõanyag egy nem törzskönyvezett, gyógyszerészeti minõségû anyag volt. Az implantátumok elkészítéséhez alkalmazott 50:50 PLGA-észter három sarzsára vonatkozó elõnyös elõírásokat az A táblázatban mutatjuk be. Az implantátumok elkészítéséhez alkalmazott 50:50 PLGA-sav három sarzsára vonatkozó elõnyös elõírásokat a B táblázatban mutatjuk be.

(11) Lajstromszám: E 005 570 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 570 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000070T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 70 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 80947 (22) A bejelentés napja: 2006.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 868 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 868 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003868T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 868 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 73619 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 213 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A01C 7/04 (2006.01)

(11) Lajstromszám: E 003 213 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A01C 7/04 (2006.01) !HU000003213T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 213 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 005442 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 361 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 361 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004361T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 361 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 717030 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 328 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 328 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007328T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 328 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 797669 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 409 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 409 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000009T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 9 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 791698 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 510 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 510 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000010T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 10 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 769233 (22) A bejelentés napja: 2004.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 384 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 384 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007384T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 384 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 757801 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 517 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A62B 18/04 (2006.01)

(11) Lajstromszám: E 007 517 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A62B 18/04 (2006.01) !HU000007517T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 517 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 022648 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

AMS Hereimplantátum Használati útmutató

AMS Hereimplantátum Használati útmutató AMS Hereimplantátum Használati útmutató Magyar Leírás Az AMS hereimplantátum szilikon elasztomerből készült, a férfi herezacskóban levő here alakját utánzó formában. Az implantátum steril állapotban kerül

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 311 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 311 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004311T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 311 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 729 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 422 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1A. ábra

(11) Lajstromszám: E 005 422 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1A. ábra !HU000005422T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 005 422 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 020041 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 313 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 313 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004313T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 313 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 771807 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

LÁTÁS FIZIOLÓGIA I.RÉSZ

LÁTÁS FIZIOLÓGIA I.RÉSZ LÁTÁS FIZIOLÓGIA I.RÉSZ Dr Wenzel Klára egyetemi magántanár Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Budapest, 2011 Az 1.rész tartalma: A fény; a fény hatása az élő szervezetre 2. A szem 1. Különböző

Részletesebben

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1 1. A GYÓGYSZER NEVE OZURDEX 700 mikrogramm intravitrealis implantátum applikátorban 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 700 mikrogramm dexametazon implantátumonként.

Részletesebben

Betegtájékoztató és beleegyező nyilatkozat üvegtesti (intravitreális) VEGF gátló injekció alkalmazásához

Betegtájékoztató és beleegyező nyilatkozat üvegtesti (intravitreális) VEGF gátló injekció alkalmazásához 1 Betegtájékoztató és beleegyező nyilatkozat üvegtesti (intravitreális) VEGF gátló injekció alkalmazásához A dokumentum első része a (I) a betegtájékoztatót, a második része (II) a beleegyező nyilatkozatot

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 464 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 464 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008464T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 464 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 787786 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 488 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 488 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004488T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 488 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 798717 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 597 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 597 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004597T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 597 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 716248 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 651 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 651 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008651T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 651 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 765355 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 747 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 747 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007747T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 747 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 803296 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 115 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 115 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000011T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 11 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 21 (22) A bejelentés napja: 0. 06.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 081 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 081 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000081T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 081 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 816664 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 710 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 710 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000067T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 7 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 731277 (22) A bejelentés napja: 04.

Részletesebben

Dr Makra Zita SZIE ÁOTK Lógyógyászati Tanszék és Klinika Makra.Zita@aotk.szie.hu

Dr Makra Zita SZIE ÁOTK Lógyógyászati Tanszék és Klinika Makra.Zita@aotk.szie.hu Dr Makra Zita SZIE ÁOTK Lógyógyászati Tanszék és Klinika Makra.Zita@aotk.szie.hu Fekélyes szaruhártya gyulladás Nem fekélyes keratitis Szaruhártya tályog Lovak visszatérő uveitise Szemhéj szakadások Gyakori

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 801 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Adapalén alkalmazása bõrgyógyászati rendellenességek kezelésére

(11) Lajstromszám: E 007 801 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Adapalén alkalmazása bõrgyógyászati rendellenességek kezelésére !HU000007801T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 801 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 712109 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 234 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 234 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006234T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 234 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 700417 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 583 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 583 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007583T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 583 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 743056 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 661 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 661 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004661T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 661 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 778425 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 509 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 509 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000009T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 09 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 774961 (22) A bejelentés napja: 2004.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 398 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1a. ábra

(11) Lajstromszám: E 003 398 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1a. ábra !HU000003398T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 398 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 811249 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 099 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 099 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000099T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 099 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 76424 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 705 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 705 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000470T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 70 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 81479 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

NANOS. Patient Brochure. Endokrin orbitopathia (Graves-Basedow-kór)

NANOS. Patient Brochure. Endokrin orbitopathia (Graves-Basedow-kór) NANOS Patient Brochure Endokrin orbitopathia (Graves-Basedow-kór) Copyright 2015. North American Neuro-Ophthalmology Society. All rights reserved. These brochures are produced and made available as is

Részletesebben

Térd panaszok enyhítésének egy új, hatásos lehetősége

Térd panaszok enyhítésének egy új, hatásos lehetősége Térd panaszok enyhítésének egy új, hatásos lehetősége Dr. Lukács István Háziorvos II. Orvosi Wellness Konferencia Budapest, 2014. április 10-11. 2650 fős praxisomban 2013 második félévben 18-an jelentkeztek

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 003 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 003 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007003T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 003 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 7882 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 371 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: F16K 1/12 (2006.01)

(11) Lajstromszám: E 007 371 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: F16K 1/12 (2006.01) !HU000007371T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 371 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 117291 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 557 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 557 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 7 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 026690 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 969 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 969 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006969T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 969 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 778845 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 271 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 271 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006271T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 271 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 112327 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 697 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 697 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003697T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 697 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 7987 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 348 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Szerkezet bõr alatti kötõszövet kezelésére, fõként masszírozására

(11) Lajstromszám: E 007 348 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Szerkezet bõr alatti kötõszövet kezelésére, fõként masszírozására !HU000007348T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 348 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 803758 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 405 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 405 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 77970 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 612 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 612 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008612T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 612 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 76412 (22) A bejelentés

Részletesebben

Megtekinthetővé vált szabadalmi leírások

Megtekinthetővé vált szabadalmi leírások ( 11 ) 227.096 ( 54 ) Eljárás és elrendezés töltési szint mérésére ( 11 ) 227.097 ( 54 ) Mágneses kezelőegység folyékony és légnemű anyagokhoz ( 11 ) 227.098 ( 54 ) Biológiai sejtek azonosítására és számlálására

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 744 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 744 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000005744T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 005 744 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 775757 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 730 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 730 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000005730T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 005 730 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 741052 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Tartalom (koncentráció) megnevezés. engedély jogosultja

Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Tartalom (koncentráció) megnevezés. engedély jogosultja I. MELLÉKLET FELSOROLÁS: MEGNEVEZÉS, GYÓGYSZERFORMA, GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY- DÓZIS, ALKALMAZÁSI MÓD, KÉRELMEZŐ ÉS A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA A TAGÁLLAMOKBAN Tagállam Forgalomba hozatali engedély

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 093 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 093 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000093T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 093 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 749886 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 189 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 189 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003189T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 189 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 7082 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 905 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 905 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000390T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 90 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 102888 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 324 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 324 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007324T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 324 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 748539 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 081 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 081 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007081T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 081 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 820776 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 827 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A61F 7/10 (2006.01) 4. ábra

(11) Lajstromszám: E 005 827 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A61F 7/10 (2006.01) 4. ábra !HU00000827T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 827 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 291272 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 780 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 780 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003780T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 780 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 701 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 928 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 928 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004928T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 928 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 405256 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 674 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 674 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006674T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 674 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 7326 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 828 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 828 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006828T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 828 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 742811 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Katasztrófális antifoszfolipid szindróma

Katasztrófális antifoszfolipid szindróma Katasztrófális antifoszfolipid szindróma Gadó Klára Semmelweis Egyetem, I.sz. Belgyógyászati Klinika Antifoszfolipid szindróma Artériás és vénás thrombosis Habituális vetélés apl antitest jelenléte Mi

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 564 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 564 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000064T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 64 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 704342 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 202 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 202 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006202T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 202 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 764089 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 819 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 819 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006819T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 819 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 7669 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 017 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 017 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006017T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 017 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 760778 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 397 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 397 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000397T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 397 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 81106 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 635 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 635 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007635T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 635 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 823526 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 866 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 866 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007866T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 866 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 73966 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 474 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 474 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004474T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 474 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 799742 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

repolarizációs tartalék

repolarizációs tartalék A projekt négy munkaévében, a kutatási tervben kitűzött céloknak megfelelően, az antiaritmiás és proaritmiás hatás mechanizmusában szereplő tényezők vizsgálatára került sor, amely az alábbi fontosabb új

Részletesebben

Az Egészségügyi Minisztérium szakmai protokollja Endophthalmitis. Készítette: A Szemészeti Szakmai Kollégium

Az Egészségügyi Minisztérium szakmai protokollja Endophthalmitis. Készítette: A Szemészeti Szakmai Kollégium Az Egészségügyi Minisztérium szakmai protokollja Endophthalmitis Készítette: A Szemészeti Szakmai Kollégium I. Alapvető megfontolások 1. Definiciók Endophthalmitis: a szem belsejében zajló, fertőző ágens

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 779 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 779 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004779T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 779 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 299 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 100 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 100 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008100T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 100 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 846052 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Gyermekkori Idiopátiás Artritisz

Gyermekkori Idiopátiás Artritisz www.printo.it/pediatric-rheumatology/hu/intro Gyermekkori Idiopátiás Artritisz Verzió 2016 3. DIAGNÓZIS ÉS TERÁPIA 3.1 Milyen laboratóriumi vizsgálatok szükségesek? A diagnóziskor bizonyos laboratóriumi

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 787 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 787 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000787T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 787 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 7421 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 563 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 563 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000463T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 63 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 749820 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 888 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 888 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007888T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 888 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 763701 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 263 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 263 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004263T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 263 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 70014 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Ultrasound biomicroscopy as a diagnostic method of corneal degeneration and inflammation

Ultrasound biomicroscopy as a diagnostic method of corneal degeneration and inflammation Ultrasound biomicroscopy as a diagnostic method of corneal degeneration and inflammation Ph.D. Thesis Ákos Skribek M.D. Department of Ophthalmology Faculty of Medicine University of Szeged Szeged, Hungary

Részletesebben

www.printo.it/pediatric-rheumatology/hu/intro

www.printo.it/pediatric-rheumatology/hu/intro www.printo.it/pediatric-rheumatology/hu/intro Behcet-kór Verzió 2016 1. MI A BEHCET-KÓR 1.1 Mi ez? A Behçet-szindróma vagy Behçet-kór (BD) egy szisztémás vaszkulitisz (az egész testre kiterjedő érgyulladás),

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 504 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 504 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007504T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 504 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 020400 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 012 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 012 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000012T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 012 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 0124 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 141 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 141 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004141T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 141 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal (21) Magyar ügyszám: E 05 801577 (22) A bejelentés napja: 2005. 10. 20. (96) Az európai bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 688 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 688 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007688T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 688 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 81138 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Hatóanyag vs. adjuváns/excipiens. Avagy miért nem hatóanyag egy ható anyag?

Hatóanyag vs. adjuváns/excipiens. Avagy miért nem hatóanyag egy ható anyag? Hatóanyag vs. adjuváns/excipiens Avagy miért nem hatóanyag egy ható anyag? A kérdések A kezdetek C-431/04 MIT A gyógyszer hatóanyag-kombinációja fogalom megköveteli-e, hogy a kombináció alkotórészei mind

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 743 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A61F 2/06 (2006.01) 7. ábra

(11) Lajstromszám: E 005 743 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A61F 2/06 (2006.01) 7. ábra !HU000005743T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 005 743 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 258083 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 764 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 764 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003764T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 764 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 76838 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Pórusos polimer gélek szintézise és vizsgálata és mi a közük a sörgyártáshoz

Pórusos polimer gélek szintézise és vizsgálata és mi a közük a sörgyártáshoz Pórusos polimer gélek szintézise és vizsgálata és mi a közük a sörgyártáshoz Póta Kristóf Eger, Dobó István Gimnázium Témavezető: Fodor Csaba és Szabó Sándor "AKI KÍVÁNCSI KÉMIKUS" NYÁRI KUTATÓTÁBOR MTA

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 770 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 770 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000770T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 770 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 727304 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Reumás láz és sztreptokokkusz-fertőzés utáni reaktív artritisz

Reumás láz és sztreptokokkusz-fertőzés utáni reaktív artritisz www.printo.it/pediatric-rheumatology/hu/intro Reumás láz és sztreptokokkusz-fertőzés utáni reaktív artritisz Verzió 2016 1. MI A REUMÁS LÁZ 1.1 Mi ez? A reumás láz nevű betegséget a sztreptokokkusz baktérium

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 147 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Gaboxadol depresszió és más emocionális rendellenességek kezelésére

(11) Lajstromszám: E 008 147 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Gaboxadol depresszió és más emocionális rendellenességek kezelésére !HU000008147T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 147 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 73896 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Gyermekkori Spondilartritisz/Entezitisszel Összefüggő Artritisz (SPA-ERA)

Gyermekkori Spondilartritisz/Entezitisszel Összefüggő Artritisz (SPA-ERA) www.printo.it/pediatric-rheumatology/hu/intro Gyermekkori Spondilartritisz/Entezitisszel Összefüggő Artritisz (SPA-ERA) Verzió 2016 1. MI A GYERMEKKORI SPONDILARTRITISZ/ENTEZITISSZEL ÖSSZEFÜGGŐ ARTRITISZ

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 375 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 375 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000837T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 37 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 824187 (22) A bejelentés

Részletesebben

A corneális stromahomály (haze) kialakulásának biokémiai háttere photorefraktív lézerkezelést követően

A corneális stromahomály (haze) kialakulásának biokémiai háttere photorefraktív lézerkezelést követően A corneális stromahomály (haze) kialakulásának biokémiai háttere photorefraktív lézerkezelést követően Vállalt feladatok a) A könny plazminogén aktivátor aktivitás (PAA) - nak, valamint plazminogén aktivátor

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 370 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Berendezés és eljárás fémek, elsõsorban alumínium meleghengerlésére

(11) Lajstromszám: E 005 370 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Berendezés és eljárás fémek, elsõsorban alumínium meleghengerlésére !HU000005370T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 005 370 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 765624 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 582 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 582 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004582T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 582 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 803194 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 463 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: B65D 1/16 (2006.01)

(11) Lajstromszám: E 005 463 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: B65D 1/16 (2006.01) !HU00000463T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 463 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 7064 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 506 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 506 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000806T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 06 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 82 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 702 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: G07D 11/00 (2006.01) 2. ábra

(11) Lajstromszám: E 003 702 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: G07D 11/00 (2006.01) 2. ábra !HU000003702T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 702 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 004986 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Biológiai egyenértékűség és vizsgálata. Dr. Lakner Géza. members.iif.hu/lakner

Biológiai egyenértékűség és vizsgálata. Dr. Lakner Géza. members.iif.hu/lakner Biológiai egyenértékűség és vizsgálata Dr. Lakner Géza members.iif.hu/lakner Originalitás, generikum Originalitás, innovatív gyógyszerkészítmény = első ízben kifejlesztett, új hatóanyagból előállított

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 148 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 148 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006148T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 148 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 839331 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 365 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 365 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000636T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 36 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 748062 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben