Az angliai csata hozadéka

Kozma és Demjén

A laboratóriumi egér eredete japán és angol fancy mouse breeders Lathrop kolóniája 1902-től Castle- ( Harward ) nak szállít Little cégei és listája ( DBA ) 1909: az első beltenyésztett törzs 1929 Jackson laboratories (E. Ford, R. Jackson) fitness generáció A beltenyésztés szerepe (inbreading deppression)

Inbred 20. generáció: 98%-ban homozigóta 40. generáció: 99.5%-ban homozigóta Outbred Zárt populáció legalább 4 generáción keresztül de: maximális genetikai diverzitás a populáción belül Random bred F1 hibridek (pl. B6D2F1)

Nevezéktan: Szingén, autotranszplantáció Allogén, allotranszplantáció Xenogén, xenotranszplantáció

Az első bőrtranszplantációkhoz praktikus okokból különböző színű egértörzseket használtak

Allogén recipiensen a bőrtranszplantátum beereződik, majd kilökődik

Beltenyészetett egereken, később klinikai szervtranszplantáción átesett betegeken megállapították, hogy az MHC fehérjék különbözősége esetén különösen erős szöveti összeférhetetlenségi immunválasz lép fel. Ebből származik a név: Major Histocompatibility Complex

Nincs génátrendeződés, sem hipermutáció, de az egyes MHC gének alléljeinek száma hihetelenül magas. Kodominánsan öröklődnek.

Az MHC gének emberben és egérben Egy-egy lókuszon allélek tucatjai fordulhatnak elő

A szöveti összeférhetetlenség genetikája Az MHC I gének: A, B, C, (E-L); segéd funkciók: DM, LMP, TAP, Az MHC II gének: D (DO-DR); nem-konvencionális: MIC (A-C), HSP

MHC-I.

Az MHC I valamennyi sejtünkön kifejeződik. Az MHC II professzionális antigén-prezetáló sejtek (APC) felszínén mutat be fagocitózissal vagy endocitózissal felvett fehérjékből származó peptideket. Professzionális antigénprezentáló sejtek: dendritikus sejt makrofág B sejt

Az MHC szervtranszplantációban játszott szerepe miatt hatalmas irodalma jött létre, többszáz allélje vált ismertté (MLR + ellenanyagok alapján), funkciója ennek ellenére 1974-ig ismeretlen volt. A transzplantációk megkönnyítésére nemzetközi donorbankok jöttek létre. Az immunológia egyik alapkoncepciója a self-nonself megkülönböztetés lett. A transzplantációs immunitást egyesek a telepes élőlények individualitásának fenntartására vezették vissza. Ma már tudjuk, hogy valójában artefakt.

Az MHC valódi funkciója az antigénfelismeréssel kapcsolatos. Zinkernagel és Doherty, Nature 1974

(. MHC-I ) Az antigén feldolgozása és bemutatása Az antigén prezentációja során nem a natív antigén molekulák, hanem azoknak csupán kis darabjai (epitópok) kerülnek bemutatásra, speciális, (peptid-) kötő fehérjék közreműködésével. A sejt valamennyi antigénjének így pl. a sejtmag antigénjeinek - epitópjai is megjelennek a sejt felszínén.

A sejtekben valamennyi fehérje folyamatosan lebomlik, a proteaszóma mintát vesz, működése során peptidek keletkeznek. Vannak eleve rövid életű fehérjék, vannak szabályozó fehérjék (amelyek működésük után azonnal ubikvitinálódnak). A mutáns fehérjék szerkezete gyakran eltér a normálistól, a rossz konformációjú fehérjékkel együtt lebontásra kerülnek. Az ER és a Golgi minőség ellenőrzést is végez. A sejtek személyazonossága

A peptidek bejutása az ER-be A proteaszóma által termelt peptideket a TAP dimer juttatja az ER lumenjébe. A TAP az ATP-vel működő transzporter fehérjék egyik jellegzetes képviselője, alegységenként 10-10 membránt áthidaló domént (TMD) tartalmaz, hosszú C- terminális vége nyúlik a citoplazmába. N-terminális végén van a tapaszin nevű chaperonnal kölcsönható hely

Az immunglobulin géncsalád néhány tagja

Az MHC I szerkezete Az MHC I molekulák szerkezete: sematikus felépítés és krisztallográfiai adatokon alapuló molekula modellek. A molekula heterodimer szerkezetű, alegységei: a bétamikroglobulin és az MHC I gén által kódolt fehérje. Csak az utóbbi membránkötött. A peptidkötő helyet két flexibilis alfa-hélix alkotja Peptid kötése nélkül az ("üres") MHC instabil és lebontásra kerül

Saját- és intracelluláris parazita eredetű antigének bemutatása A bemutatásra kerülő epitópok aránya a molekulák sejten belüli koncentrációjától és az MHC irántuk mutatott affinitástól függ, dinamikus egyensúly eredménye. A peptidet-kötő MHC membrán transzporttal a sejt felszínére vándorol, ha a peptidkötés sikertelen, az MHC nem juthat ki a felszínre, hanem degradálódik

Immun-proteaszómák A természetes IR által észlelt (intracelluláris természetű) veszély hatására a monocita-makrofág sejtek gamma interferon termelnek. Az IFNg hatására indukálódik az LMP2 és LMP7 molekulák termelése, a proteszómák enzimatikus aktivitással rendelkező alegységei részben kicserélődnek, ettől megváltozik a proteaszóma szubsztrát-specificitása.

Az MHC I peptidkötése A space-filling modell mutatja csak igazán, milyen szorosan illeszkednek a peptidek az MHC I peptidkötő zsebébe : a peptid az MHC I molekula szerkezetének kialakulása során épül be

Az MHC I polimorfizmus Az MHC géneknek kiemelkedően sok allélje található a populációban, a nagy változatosság elsősorban a peptidkötő zseb aminosav sorrendjét érinti, a molekulák szerkezete erősen konzervált

Az MHC-I molekulák kölcsönhatása T sejt receptorokkal

MHC tetramer festés

A T sejtek klonalitásának vizsgálata a vdj-régió diverzitásának PCR alapú analízisével: Immunoscope vagy Spectrotyping

Egy biotech cég által forgalmazott MHC-tetramer termékek listája: Murine MHC Alleles ( H-2D(b ( H-2D(d ( H-2D(k ( H-2K(b ( H-2K(d ( H-2K(k ( H-2L(d Qa1b Human MHC Alleles HLA-A*0101 HLA-A*0201 HLA-A*0205 HLA-A*0301 HLA-A*1101 HLA-A*2301 HLA-A*2402 HLA-A*68012 HLA-A*7401 HLA-B*0702 HLA-B*0801 HLA-B*1501 HLA-B*2705 HLA-B*3501 HLA-B*3502 HLA-B*3503 HLA-B*5101 HLA-E*0101 HLA-Cw0304 MICA-004 MICA-008 Macaque MHC Alleles Mamu-A*01 Mamu-A*02 Mamu-A*11 Mamu-B*01 Mamu-B*03 Mamu-B*04 Chimpanzee MHC Alleles Patr-A*01 Patr-A*04 Patr-B*01 Patr-B*13 Patr-B*23

Az NK sejtek gátló és aktiváló receptorokkal rendelkeznek, melyek több különböző molekulacsaládba tartoznak. A gátló receptorok (KIR) MHC I molekulák meglétét ellenőrzik. Az NK sejtek egyik funkciója az, hogy elpusztítsák azokat a sejteket amelyek (pl. vírusfertőzés miatt) elveszítették sejtfelszíni MHC molekuláikat. Az aktiváló receptorok (KAR) különféle target molekulákat ismernek fel, amelyek egy része valamennyi sejtünkön megtalálható.

MHC-II.

MHC II molekulák csak immunsejtek felszínén vannak (bár egyes sejttípusokban szinté- ( indukálható zisük Feladatuk a sejt környezetéből felvett antigének bemutatása. Az antigén tehát nem a sejt sajátja, (de lehet saját antigén: elpusztult sejteket eltakarító makrofág esetén). A sejt sajátja más, mint a szervezet sajátja! Az MHC II működése

Az MHC II osztály működésének vázlata Az MHC II szerkezete is az ER-ban alakul ki. A két alegység 3-3 molekulája egy fehérje (invariáns lánc, li) trimerjéhez kapcsolódva (9 láncból álló) komplex alakul ki. Az invariáns lánc átjuttatja az MHC fehérjét az endoszóma-lizoszóma kompartmentbe. Ide kerülnek a felvett antigének is. A lizoszómában lebomlanak az antigének és a li lánc nagy része is. A maradék clip peptid a DM fehérje segítségével cserélődik ki az antigén peptidekre. Csak a peptidet kötő MHC molekulák képesek kijutni a sejt felszínére, az üres vagy hibás szerkezetű molekulák lebomlanak.

A kétféle MHC osztály szerkezetének összevetése Az MHC II molekulák két, különböző génen kódolt láncból állnak össze, sokkal változatosabbak az MHC I molekuláknál. A két osztály alapszerkezete igen nagyfokú hasonlóságot mutat.

A kétféle MHC osztály szerkezetének összevetése Az MHC II által kötött peptidek nagyobbak (végeik kilóghatnak a kötőhelyből), hosszuk változatosabb, mint az I. osztályú molekulák által kötötteké. Az egyes MHC II dimerek csak olyan peptideket kötnek, amelyek bizonyos pozíciókban meghatározott aminosavakat tartalmaznak.

Az MHC gének alléljei: a polimorfizmus jelentősége Rendkívül rendkívül nagy számú allél-kombináció van jelen a populációban Az allélek eltérő specificitással rendelkeznek, eltérő kórokozók ellen jelentenek igazán hatásos védelmet Egyes allélek gyakorisága egyes területeken a lokális kórokozók hatásának tudható be.

Az MHC gének alléljei: a polimorfizmus jelentősége Az MHC allélek magas száma nagy biztonságot jelent a parazitákkal szemben, a hosszú életű állatokban különösen sok allél figyelhető meg. Az MHC fehérjék exonjainak szekvencia analízise nagyon alkalmas a filogenetikai folyamatok követésére.

Az MHC gének alléljeinek vizsgálata lehetőséget ad a populációk mozgásának követése

Az MHC molekulák kölcsönhatása T sejt receptorokkal

Cognate help Dendritikus sejt T helper sejt B sejt

A különleges eset: a cross-presentation, az MHC I és II együttműködése Ez az abnormális folyamat kizárólag a citotoxikus T sejteket (CTL) és helper (CD4+) T sejteket aktiváló "érett" dendritikus sejtekben (DC) fordulhat elő

Az MHC E Az MHC-E gének termékei csak szignál-peptideket (más MHC fehérjék N terminális peptidjeit) prezentálják MHC fehérjék szintézisének gátlása esetén elfogynak a sejt felszínéről, jelezve, hogy a sejt működése megváltozott Az MHC fehérjék soha nem juthatnak ki a sejt felszínére üres kézzel : ha nem tud prezentálni a CTL-nek, nem gátolhatja az NK sejtek működését A cytomegalovirus képes hamis MHC-E-kötő peptidet termelni, miközben gátolja az MHC-I expresszióját

Az MHC G Hogy az anya T sejtjei ne ismerhessék fel az apai eredetű MHC-Iet, a placenta nem fejez ki MHC I-et. Ez viszont NK aktivációt okozna. A megoldás az HLA G NK gátló molekula kifejeződése. Az MHC G fehérje, ami a trophoblast felszínén található, nem köt peptidet. Szerepe a magzat védelme az anya immunrendszerével szemben. (Tumorsejtek esetén az MHC G aberráns kifejeződése védi a daganatsejteket az immunrendszerrel szemben.)

HLA G immunfestés placentán

CD1: Nem konvenciális antigén prezentáló MHC-szerű fehérjék nem polimorf MHC-tól eltérő kromoszómális lokáció béta2 mikroglobulinnal alkot komplexet nem igényel TAP, DM segítséget CD1a, b és c: tímusz, profi APC. Nem peptid jellegű antigének (pl. mikolsav,arabinomannán) felmutatása CD1b által. CD1d: hám, bél, - erősen hidrofób antigének felmutatása NK-T sejteknek

NKT sejtek: ma még nem eléggé ismert, fontos immunreguláló sejtek

Az MHC gének alléljei: a polimorfizmus jelentősége Rendkívül nagy számú allél-kombináció van jelen a populációban Az allélek eltérő specificitással rendelkeznek

Az MHC diverzitást szelekció tartja fenn. Félvad körülmélnyek közt közt élő, MHC-tipizált egerek válasza Salmonellára.

Az MHC régió valódi komplexitása

Az MHC az egyedi szag meghatározója. Vitatott, hogy ez az immunválassz által is befolyásolt egyedi baktériumflóra következménye-e. Ovuláló nők MHC-különböző, nem ovuláló nők az MHC azonos hímek testszagát kedvelik

Az MHC azonos szervdonorok kiválasztására egyesek szerint betanított kutyák is alkalmasak lehetnek Vagy mesterséges orr...

Összefoglalás MHC I: valamennyi sejtünkben szintetizálódó fehérje prezentálására, számtalan allélje van MHC II: dendritikus sejteken, makrofágokon, B sejteken, fagocitózissal vagy endocitózissal felvett fehérjék prezentálására, számtalan ellélje van HLA E: MHC I leader peptid bemutatására HLA G: a magzat védelmére, NK gátló fehérje CD1: NK-T sejtek stimulálására, stressz-markereket köt