Immunpatológia Az előadások anyaga megtalálható - részben az Immunbiológia tankönyvben, ill. - a tanszék honlapján: http://immunologia.elte.hu/ A könyv teljes tartalma elérhető: http://www.tankonyvtar.hu/hu/tartalom/tamop425/2011_0001_524_immunologia/adatok.html Vizsga: szóbeli, (rövid) írásbeli beugróval
Immunpatológia kurzus, - 2017/18. tavaszi szemeszter Prof. Bajtay Zsuzsa, Prof. Erdei Anna, Prof. Sármay Gabriella, Dr. Józsi Mihály, Szerdánként, 12.15-13.45-ig, 5-202-es terem 1 2018. 02. 21. Bevezetés az immunpatológiába 2. 2018. 02. 28. Túlérzékenységi reakciók II.-III.-IV. 3. 2018. 03. 7. Túlérzékenységi reakciók I. 4. 2018. 03. 14. Tumorok kialakulása, tumor-ellenes immunmechanizmusok 5. 2018. 03. 21. Tolerancia, autoimmunitás I. 2018. 03. 28. Tavaszi szünet 6. 2018. 04. 04. Tolerancia, autoimmunitás II. 7. 2018. 04. 11. Tolerancia, autoimmunitás III 8. 2018. 04. 18. A komplementrendszer szerepe kóros folyamatok kialakulásában 9. 2018. 04.25. Immunkomplexek kialakulása, IK által okozott kóros folyamatok 10. 2018. 05.02. Öröklött immunhiányos állapotok 11. 2018. 05.09. Szerzett immunhiányos állapotok 12. 2018. 05.16. Immunmoduláció terápiás lehetőségek
Az immunrendszer kétélű kard immunhiány tumor I m m u n p a t o l ó g i a
Az immunrendszer működésének kisiklási pontjai - sejtek fejlődése - sejtek differenciálódása - antigénfelismerés - antigénbemutatás - TCR, BCR kialakulása - egyéb receptorok defektusa - limfocita aktiválás - citokin-hiány - effektor-mechanizmusok defektusa - elfajult sejtburjánzás -- etc. - autoimmunitás - tumorok kialakulása - immundeficiencia - túlérzékenység - etc.
T NK sejt - csíravonal-gének - azonnali válasz - nincs memória - szomatikusan átrendeződő gének, - válasz hosszabb idő után - memória - finom-specificitás
A limfociták fejlődése
11.5. ábra A B- és a T-limfociták érésének közös mozzanatai -antigéntől független érés antigénkötő receptorok (BCR, TCR) kialakulása -autoreaktív sejtek negatív szelekciója Központi nyirokszervek - a perifériára jutó sejtek érett, naív szűz sejtek - antigének kiszűrése - antigénfüggő aktiváció - kölcsönhatás a járulékos sejtekkel - a reagáló klónok pozitív szelekciója Perifériás nyirokszervek -proliferáció, differenciálódás - effektor sejtté érés
3.22. ábra B-limfociták membránfehérjéi és funkciói BCR B Cell Receptor
11.20. ábra A T-sejtérés főbb fázisai a tímuszban
11.22. ábra A tímuszban zajló szelekciós folyamatok
3.27. ábra A csecsemőmirigy vázlatos szerkezete ctec (cortical Thymic Epithel Cell) mtec (medullar Thymic Epithel Cell)
19.4. ábra A véletlenszerű (promiscuous) génexpresszió a tímusz medulláris epitélsejtjeiben (mtec) AIRE: AutoImmune Regulator AIRE gén mutációja: súlyos autoimmun betegségek kialakulása A szövetek reprezentációja mtec által house keeping gének termékei ( 2000 gén)
3.23. ábra T-limfociták alpopulációi Th segítő, ( helper ) T limfocita TCR T Cell Receptor Jellemzők Effektor funkciók citokinek termelése (más limfocitákra, egyéb sejtekre hatnak) Tc citotoxikus, ( cytotoxic ) T limfocita Célsejt elpusztítása (vírussal fertőzött vagy tumoros sejt) Treg szabályozó, ( regulatory T limfocita Szabályozó, (gátló) citokinek termelése (más limfocitákra, egyéb sejtekre hatnak)
Limfociták aktiválása
10.17. ábra A monovalens TCR és a bivalens BCR antigén-felismerő tulajdonságai help citokinek
A limfociták aktiválásához legalább két jelre van szükség Patogén/ antigén A veleszületett immunrendszer által indukált kostimulátor vagy ligandum 1. jel 2. jel limfociták klonális osztódása, az adaptív válasz beindítása
11.24. ábra A T-és a B-sejtek aktiválásának közös lépései
11.25. ábra A limfociták aktiválódása során lezajló események időrendje
13.9. ábra A T-limfocitákat érő tényezők hatása az antigén-specifikus aktivációra Kóros folyamatok során jelentősen változhatnak a külső jelek; a sejt válasza is jelentősen megváltozhat (kórossá válhat)
17.5. ábra T-limfociták polarizációja Th1 Th2 Kóros folyamatok során jelentősen eltolódhat pl.: allergia esetében: Th2 irány
MHCI és MHCII
12.1. ábra Az endogén és az exogén fehérjék bemutatása eltérő funkciójú T-limfocitáknak
9.8. ábra Az emberi MHC-I (HLA-B,-C és A) és az MHC-II (HLA-DQ A1B1, A2B2) lókuszok alléljei által kódolt fehérjetermékek sejtfelszíni megjelenése heterozigóta egyedben; kodomináns, mendeli öröklésmenet MHCI: 6 molekula MHCII min.: 8, max.: 20 MHC-fenotípus
térszerkezet MHCI MHCII
A gerincesek genomjának leginkább polimorf génjei A HLA-A, B és C lókuszok által kódolt polimorf a lánc és a DP, DQ és DR régiókban kódolt a és b láncok szerológiai módszerekkel meghatározott allotípusainak száma HLA polimorfizmus Szerv- és szövet transzplantáció MHC-tipizálás (HLA-azonosítás) MHCI: HLA- A, -B, -C HLA- A, -B, -C kb. 35 millió fenotípus MHCII: HLA-D (DP, DQ, DR)
MHC molekulák mintázata ujjlenyomat-szerűen jellemez mindegyőnk hasonlóság/azonosság: apasági kereset, HLA-tipizálás szerv/szövetátültetés előtt MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC
A kórokozót felvevő antigénbemutató sejt MHC-molekulájának szerkezete meghatározza az immunválasz mértékét kórokozó MHC 1 Antigénbemutató sejt MHC 2 Antigénbemutató sejt MHC 3 Antigénbemutató sejt T sejt T sejt T sejt T sejt T sejt T sejt T erős válasz sejt T sejt T sejt T sejt T sejt közepes válasz T sejt nincs válasz
Immunpatológia Az immunfolyamatok szabályozását biztosító komplex mechanizmusok kisiklása akár a funkciók csökkenése, akár a fokozott reakcióképesség irányába kóros folyamatok forrása lehet. Géndefektusok az immunrendszer különböző szintjén egyes funkciók kieséséhez, immunhiányos állapotokhoz vezethetnek. Bizonyos körülmények között a patogének által indukált normális immunreakciók szöveti ártalmakat, betegséget okozhatnak.
Immunkomplexek kialakulása és eliminálása fiziológiás körülmények között FcR+ sejtek B ly, mo/mf, gr, DC, endothel etc. B-sejt sig ag C1q C3d komplement-r+ sejtek B ly, mo/mf, gr, endothel,vvt, etc.
19.15. ábra Az immunkomplexek (IK) szövetkárosító hatása
18.10. ábra Fiziológiás és frusztrált fagocitózis
Túlérzékenységi reakciók
18.1. ábra Az allergia multifaktoriális kórkép
A hízósejtek aktiválása Az allergiás reakció kialakulása Mediátorok: hisztamin, enzimek, stb. Allergiás tünetek: köhögés tüsszögés sípoló légzés bőrpír kiütések viszketés verejtékezés ödéma stb.
Tolerancia - Autoimmunitás
Tolerancia 19.13. ábra A magzat mint allograft (a magzat: 50% anyai, 50% apai géneket hordoz) Egészséges állapotban aktív, szuppresszív immunfolyamatok ( Th2 -es válasz ) akadályozzák meg az allograft kilökődését
Autoimmun betegségek általános jellemzői Kiváltó okok: -genetikai tényezők -hormonális hatás -környezeti hatások: kórokozók, stressz, pszichoszomatikus tényezők -regulációs zavar Jellegzetességek: -multifaktoriális -lassú kialakulás -változó lefolyású - szabályozás időszakosan működik -sejtekkel vagy szérummal (ellenanyaggal) átvihető
Autoimmun betegségek Megszűnik az immunrendszer sajátot elfogadó képessége; idegennek ismeri fel a saját szervezet (megváltozott saját) szöveteit, sejtjeit, molekuláit megtámadja azokat Mi válthatja ki?
2.4. ábra Ellenanyagok keresztreakciójának molekuláris háttere Ugyanaz az ellenanyag fajlagosan felismer két teljesen eltérő molekulát Nagyon hasonló/azonos konformációs determináns antigén-mimikri
Baktérium-ellenes antitest keresztreakciója szívizom sejttel autoimmun reakció a baktérium és a szívizom hasonló antigén-szerkezete miatt Streptococcus haemolyticus (mandulagyulladás okozója) ellen termelődött ellenanyag bal pitvar és bal kamra közti nyílás normál gyulladt a szívizomzat M-fehérjéhez kötődik szívizomgyulladást válthat ki ( reumás láz )
Y Y Molekuláris mimikri nagyfokú hasonlóság bizonyos kórokozók és a megtámadott szövet struktúrái között keresztreagáló (auto)antitestek patogén struktúra specifikus ellenanyag saját struktúra autoimmun reakció
Az antigén-specifikus B-sejt klón szelekciója; antigén-specifikus ellenanyag termelődése autoag memória B-sejt autoag potenciális B-sejt repertoár 10 9-10 10 különböző fajlagosságú klón Th-sejt függő lépések; közvetlen T B sejt kapcsolat, és közvetett - citokin-mediált folyamatok plazmasejt autoantitestek
Autoimmun folyamat kialakulása T- és B-sejtek saját struktúrát idegennek ismernek fel - kóros adaptív válasz kialakulása falósejtek, komplementrendszer - veleszületett immun-elemek aktiválása V segítő T-sejt YB limfocita autoantigén falósejtek ellenanyagtermelő plazmasejt Y auto-ellenanyagok képződése sejtek, szövetek roncsolása, krónikus gyulladás kialakulása Komplementrendszer
A leggyakrabban előforduló autoimmun betegségek: - 1-es típusú cukorbetegség (IDDM) - a pajzsmirigy túlműködése (Hyperthyreozis) - vészes vérszegénység (Anaemia perniciosa) - reumás izületi gyulladás (Rheumatoid arthritis, RA) - multiplex szklerózis (SM) - szisztémás lupus erythematosus (SLE)
két példa
Autoimmun folyamatok - a sympathiás ophtalmia kialakulása autoimmun reakció T sejt B sejt korábban a keringéstől elzárt szemlencse-fehérje: autoantigén T sejt
Immunválasz Sclerosis Multiplex során Venula T Adhléziós molekulák I. MHCII TCR T Mikroglia Neuron II. Citokinek, kemokinektnfa, IFNg T B Ab Komplement rendszer Myelin-sheet Makrofág Oligodendroglia
Immundeficiencia - Primér, elsődleges, öröklött immunhiányos állapotok - Szekundér, másodlagos, szerzett immunhiányos állapotok
21.1. ábra Öröklött immunhiányos állapotok humorális iv. hiánya celluláris iv. hiánya kombinált iv. hiánya fagociták hiánya
Tumorimmunológia
22.3. ábra Tumorantigének kialakulása és megjelenése Tumorspecifikus antigének Tumorasszociált antigének
A fiziológiás ellenanyag-válasz poliklonális - egy antigén több determinánsa ellen termelődik ellenanyag Repertoár: 10 9-10 10 baktérium - több B-sejt klón aktiválódik, - többféle antigén-specifikus ellenanyag termelődik
Monoklonális ellenanyag előállítása kóros felszaporodása in vitro: egyetlen - egyetlen antigéndeterminánssal B-sejt klón tumorossá reagáló fajulása klón kiválasztása in vivo Nobel díj: G.Köhler és C.Milsten (1984) myeloma multiplex, vagy plazmasejtes myeloma Széleskörű alkalmazás: - terápia pl.: monoklonális Ig-szaporulat Rituximab (CD20, Bsejt) Omalizumab (IgE) Eculizumab (komplement, my C5) Infliximab (TNFa) - diagnosztikum - kísérletes munka beteg széruma normal szérum IgG különböző receptorok, fehérjék, citokinek, etc. Y Y YYY YY Y
Az immunrendszer működése szorosan összefüg a szervezet más szerveinek, rendszereinek működésével. Ez a patológiás állapotok kialakulása során fokozottan érvényes lehet.
16.3. ábra A neuroendokrin- és az immunrendszer kölcsönhatása
16.1. ábra A három nagy szuperrendszer, az ideg-, immun és endokrinrendszer közötti kölcsönhatások
immunstimuláció immunszupresszió autoimmun betegségek, krónikus gyulladás etc. REAKTIVITÁS immunológiai homeo sztázis TOLERANCIA immunhiányos állapotok, tartós fertőzés etc.
kényes egyensúly Nincs immunrendszert erősítő szer!