III./18.3. Krónikus myeloid leukaemia Sréter Lídia Ebben a tanulási egységben a krónikus myeloproliferatív neoplazmákhoz (WHO klasszifikáció, 2008) tartozó egyik megbetegedést, a krónikus myeloid leukaemia epidemiológiáját, tüneteit, diagnosztikáját, valamint kezelési lehetőségeit tekintjük át egy beteg esetének bemutatásán keresztül. A felhasználó a fejezet tanulmányozása után ismerni fogja a diagnózis felállításának menetét és a kezelés helyes megválasztásához szükséges lépéseket. Bevezetés A krónikus myeloproliferatív betegségek - myeloproliferativ neoplasmák CML klonális őssejt-betegség, mely lappangva kezdődik, a diagnózis gyakran "véletlenül" derül ki. 1-2/100.000 a betegség incidenciája, az átlagos életkor 45-55 év közötti, de minden életkorban előfordulhat. Patogenezisében a 22-es kromoszóma hosszú karjának a 9-es kromoszómára történő transzlokációja játszik fontos szerepet: a deletált 22-es kromoszómát Philadelphiakromoszómának (Ph1) nevezzük. A Ph1 kromoszóma a CML-s betegek 90%-ában kimutatható. A transzlokáció során a 22-es kromoszomáról az abl onkogén a 9-es kromoszómára kerül át és a bcr-nek (breakpoint cluster region) nevezett kromoszómarészlettel fuzionálva aktiválódik: ez a bcr-abl-fúziós gén, amely egy tyrozinkináz aktivitású proteint kódol. Ebben a fejezetben egy CML-s kóresetet mutatunk be a panaszoktól a diagnosztikus lépéseken át a kezelésig és a kezelés hatására bekövetkezett változásokig. Kulcsszavak: CML, Philadelphia-kromoszóma, bcr-abl-fúziós gén, balratolt minőségi fehérvérkép, allogén őssejtátültetés, imitanib, donor lymphocyta infúzió Fontos: Az önellenőrző kérdések megoldásához a tankönyv azonos című fejezetének ismerete is szükséges! A fejezet felépítése A.) Panaszok B.) Anamnézis C.) Vizsgálatok
D.) Döntés és kezelés E.) Összefoglalás A.) Panaszok Egy 54 éves üzemorvosi kontrollvizsgálaton jelent meg. Anamnesisében nem szerepel megbetegedés. Rákérdezésre elmondja, hogy 2 hónapja hasának bal oldalán tompa nyomást érez és csökkent a teljesítőképessége, egy kg-t fogyott is. B.) Anamnézis A kórelőzmény alapos megismerése a helyes diagnózis alapja - a helyesen feltett kérdésekre adott válaszok segítenek abban, hogy a diagnosztika minél célzottabb legyen és a diagnózist minél gyorsabban megállapíthassuk. Milyen kérdéseket tesz fel a betegnek? Milyen kérdéseket tesz fel a betegnek? Esetünkben a következő anamnesztikus adatokat regisztráltuk: Anamnesisében nincs említésre méltó megbetegedés. Nem dohányzik, alkoholt csak ritkán iszik. A családban daganatos megbetegedés nem fordult elő. Magas vérnyomása, cukorbetegsége és szívbetegsége tudomása szerint nincs. Vérzékenységet, orrvérzést nem tapasztalt. Láza, hőemelkedése nincs. C.) Vizsgálatok Milyen vizsgálatokat A diagnózis felállításához ezután a fizikális és laboratóriumi, valamint a képalkotó vizsgálatok elvégzésére van szükség. A fizikális vizsgálat eredménye a következő: Átlagosan táplált és fejlett férfi. Bőre és nyálkahártyái közepesen vérteltek. Ép, békés garatívek, nedves, tiszta nyelv. Kórosan megnagyobbodott nyirokcsomó egy predilekciós régióban sem tapintható. Részarányos mellkas, puhasejtes alaplégzés. A szív nagysága normális, kellően ékelt szívhangok. Zörej nem hallható. A has puha, betapintható, nyomásérzékenységet nem jelez. A máj nem tapintható, a lép 5cm-rel haladja meg a bordaívet. RR: 120/70 Hgmm, pulzus: 76/min, regularis, aequalis, testmagaság: 174 cm, testsúly 72kg, hőmérséklet: 36,5 C. Milyen vizsgálatokat kér? Az adott beteg esetében laboratóriumi vizsgálat (vérkép kézi leolvasásos minőségi vérképpel, vércsoport, Rh, alvadási paraméterek, máj- és vesefunkciós paraméterek (LDH!), elektrolitok, se-vas, stfr, vizelet és széklet Weber vizsgálat), 2 irányú mellkas röntgen és hasi UH vizsgálat történt.
kér? A képen láthatóak a kóros laborvizsgálati eredmények, a mellkas röntgen és a hasi UH vizsgálat eredménye. Balratolt fehérvérkép, a granulopoetikus fejlődési sor minden tagja megtalálható. A legtöbb fehérvérsejt myelocyta, illetve karélyos magvú neutrophil sejt. A fenti eredmények ismeretében mire gondol? A betegnél jelentős leukocytosis áll fenn. A lymphocyták aránya nem növekedett, a perifériás kenetben nincsenek blasztsejtek - így a krónikus lymphoid leukaemiát kizárhatjuk, a blasztsejtek hiánya pedig az akut leukaemia ellen szól. A beteg nem lázas, nincs szeptikus állapotban, ezért leukaemoid reakció lehetősége fel sem merül. A fehérvérkép kifejezetten balratolt, a lép nagyobb, az LDH szint szintén. Krónikus myeloproliferatív betegség gyanúját kelti a nagy lép és az emelkedett fehérvérsejtszám, a balratolt minőségi fehérvérkép és az emelkedett szérum LDH szint. A betegséget klinikailag általános tünetek: sápadtság, fáradtság, éjszakai izzadás, láz és splenomegalia jellemzik. A betegség három fázisban zajlik: a krónikus fázis lappangva kezdődik, kezelés nélkül mintegy 3 évig tart. Az akcelerációs fázisra a fokozódó leukocytosis és lépmegnagyobbodás, anaemia és thrombocytopenia jellemző. A harmadik fázis az ún. akut vagy blasztos shub az esetek 2/3 részében myeloid, 1/3 részében lymphoid akut leukaemiának megfelelő kórkép. CML-ben fizikális vizsgálattal az esetek 50%-ban splenomegaliát észlelünk. A perifériás vérkép vizsgálatakor jellemző a leukocytosis az egész granulopoetikus fejlődési sor reprezentációjával, esetleg kifejezett eosinophiliával és basophiliával. A csontvelő morphológiai vizsgálatának diagnosztikus értéke csekély, azonban a csontvelőből végzett cytogenetikai (Ph1) és molekulárbiológiai (bcr-abl) vizsgálat szolgáltatja a definitív diagnózist (megfelelő sejtszám esetén ezek a vizsgálatok a perifériás vérből is elvégezhetők). Differenciáldiagnosztikai szempontból a leukaemoid reakció és az egyéb krónikus myeloproliferativ betegségek, valamint a CMML elkülönítése szükséges. Ezen kórképek egyikében sem fordul elő bcr-abl vagy Ph1 pozitivitás.
Hogyan folytatja a beteg vizsgálatát? A beteg eddigi leleteit figyelembevéve a következő vizsgálat a csontvelő mintavétel: ennek kapcsán a csontvelői sejtekből elvégezhető a cytogenetikai és a molekulárbiológiai vizsgálat. A csontvelőkenet vizsgálata nem informatív, a sejtek morphológiája nem kóros. Crista biopszia elvégzése segít a betegséget elkülöníteni az osteomyelofibrosistól. Az alábbi képen a crista biopszia, a flow cytometria- és a cytogenetikai, valamint a molekulárbiológiai vizsgálat lelete olvasható. D.) Döntés és kezelés A krónikus myeloid leukaemia diagnózisát mindegyik fent ismertetett vizsgálat eredménye alátámasztja. A betegség kezelése tyrozin kináz inhibitorokkal, konvencionális kemoterápiával, interferonnal és allogén őssejtátültetéssel történhet. Ezen kezelési formák közül csak az őssejtátültetés kuratív. Az imatinib felfedezése előtt a konvencionális kemoterápia standard gyógyszere a hydroxyurea volt, amely napi 500-1500mg dózisban a betegek 50-80%-ában megbízhatóan haematológiai remissziót hoz létre, azonban nem lassította le a betegség progresszióját. Ma is használjuk a kezelés első fázisában a cytoredukció megindítására. A CML krónikus fázisának másik rutinszerűen alkalmazott gyógyszere az interferon-alfa volt a tyrozinkináz inhibitorok bevezetése előtt. Az IFN-alfa 9-10 éves átlagos túlélést biztosít a betegek számára, azonban mellékhatásai kedvezőtlenül befolyásolják a betegek életminőségét. A tyrozinkináz gátlók közül az imatinib (Glivec) az újonnal diagnosztizált CML standard gyógyszere. Napi 400mg adása az esetek 98%-ban haematológiai remissziót eredményez, cytogenetikai remisszió 83%-ban figyelhető meg. A kezelés sikeressége megváltoztatta a CML terápiájának sorrendjét: az allogén őssejtátültetés elvégzése későbbre tolódik, az akcelerációs fázis idejére. Imatinib rezisztencia vagy intolerancia esetén második generációs tyrozin kináz gátlók adhatók, a dasatinib, nilotinib és bosutinib. E szerek hatásossága nagy, a betegek túlélését jelentősen megnövelték - tíz év feletti túlélést biztosítanak - pontosabb adatok csak néhány év múlva várhatók. A bcr-abl T315I mutációja esetén csak a harmadik generációs tyrozin kinázok hatásosak, ezekkel jelenleg folynak az első klinikai vizsgálatok. Az allogén őssejt átültetés az egyetlen kuratív kezelési lehetőség CML-ben, de miután a beavatkozás jelentős mortalitással járhat, másodvonalbeli kezelésként ajánlják a krónikus fázisban tyrozinkináz rezisztencia esetén és a betegség akcelerációja esetén. Az őssejttranszplantáció eredményei folyamatosan javultak az elmúlt években, a betegek 40%-ának túlélése meghaladja a 20 évet. A donor lymphocyta infúziós (DLI) kezelés ezeket az eredményeket még tovább javítja a transzplantáció után relapszusba kerülő
esetekben. Betegünk napi 1 tabletta 400mg Glivec szedését kezdte meg. Három hét alatt normalizálódott a fehérvérsejt szám, a bcr-abl szint pedig folyamatosan csökkent, jelenleg nem kimutatható. A beteg kontrollvizsgálata: havonként vérkép és fizikális vizsgálat, 3 havonta bcr-abl szint meghatározás. A bemutatott beteg molekulárbiológiai adatainak változása E.) Összefoglalás A fenti CML-s beteg esete jól példázza a célzott molekuláris kezelés sikerességét: a betegség pathomechanizmusának megismerése tette lehetővé az imatinib felfedezését. Használata óta a CML prognózisa összehasonlíthatatlanul kedvezőbb lett. Az újabb tyrozinkináz gátlók folyamatos fejlesztése további terápiás lehetőségeket ígér. Hivatkozások: -www.drdiag.hu/iranyelvek.php?id=570&tipus -www.drdiag.hu/kereso/iranyelvek.php?id=231 -www.mhtt.hu -Deininger M, O Brien SG, Guilhot F et al: International Randomised study of interferon versus STI571 (IRIS) 8 year follow up: sustained survival and low risk for progression of events in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) treated with imatinib, Blood 2009, 114,1126