Tüdő adenocarcinomásbetegek agyi áttéteiben jelenlévő immunsejtek, valamint a és PD-1 fehérjék túlélésre gyakorolt hatása Téglási Vanda, MoldvayJudit, Fábián Katalin, Csala Irén, PipekOrsolya, Bagó Attila, Szállási Zoltán, Tímár József, Reiniger Lilla 73. Patológus Kongresszus, 2017.09.29. I. sz. Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézet, Semmelweis Egyetem teglasi.vanda@med.semmelweis-univ.hu
A tumor-asszociált gyulladásos reakció szerepe vitatott Tumor-ellenes hatás: Apoptózis indukció Sejtlízis Fagocitózis Antitest termelés Tumor-segítő hatás: Növekedési faktorok Túlélési jelek Angiogenezis stimuláció ECM remodelling R.O.S. mutációk Immunterápia megfelelő alkalmazása?
Az anti- és anti- terápia alapjai MPDL3280A BMS-936559 Nivolumab Pembrolizumab CD8+ T-sejt szám T-sejt aktivitás Immunszuppresszió makrofágok dendritikus sejtek T- és B-limfociták epithel sejtek fibroblastok tumor sejtek CD4+, CD8+ T-limfociták NK sejtek B-sejtek aktivált monocyták aktivált dendritikus sejtek
Az agyi áttétet adó tüdőcarcinomák prognózisa kedvezőtlen A tüdőcarcinomák kb. 40%-a ad agyi áttétet Átlagos túlélés az agyi áttét kialakulása után 2-15 hónap Anti- és - szerek terápiás alkalmazása Gyulladásos reakció jelenléte agyi áttétben?, expresszió?
Célkitűzések Tüdő adenocarcinomák agyi metasztázisaiban meghatározni: a tumor-asszociált gyulladásos sejtek mennyiségét a tumor sejtek expresszióját a mononukleáris sejtek és expresszióját Igazolható-e összefüggés: a vizsgált paraméterek között a vizsgált paraméterek és a betegek túlélése (OS, BS) között
Anyagok és módszerek
208 tüdő adenocarcinomásbeteg agyi metasztázisánakműtéti mintái formalin fixált, paraffinba ágyazott (FFPE) Klinikai adatok összesítése Vizsgált paraméter Életkor(évek) Nem Vizsgált populáció (N=208) No. % Átlag(±SD) 59.28 (±8.96) Tartomány 25-79 Férfi 104 50 Nő 104 50 Klinikai stádium a tüdőtumor diagnózisakor IA 6 2.9 IB 24 11.5 IIA 12 5.8 IIB 8 3.8 IIIA 26 12.5 IIIB 15 7.2 IV (agy) 110 52.9 Ismeretlen 7 3.4 Agyi áttét elhelyezkedése Soliter 141 67.8 Supratentorialis 112 79.4 Infratentorialis 29 20.6 Multiplex 67 32.2 Vizsgált paraméter Primer tumor kezelése Vizsgált populáció (N=208) No. % Sebészi rezekció(±kemoterápia) 76 36.5 Kemoterápia 95 45.7 Best supportive care 37 17.8 Szteroid kezelés az agyi műtét előtt( 1 hónap) Igen 137 65.9 Nem 52 25 Ismeretlen 19 9.1 Kemoterápia az agyi műtét előtt Igen 75 36.1 Nem 132 63.4 Ismeretlen 1 0.5 Agyi sugárterápia Teljes agyi besugárzás 88 42.3 Sugársebészet 28 13.5 Mindkettő 35 16.8
Vizsgált szövettani paraméterek Tumort övező mononukleáris gyűrű jelenléte (MR) Van Tumor stromát infiltráló mononukleárissejtek mennyisége (stromális IC) 20% Nincs <20%
, immunhisztokémia Szöveti multiblokk(tma) expresszió Negatív tumor sejtek Immunsejtek >10%
Eredmények
Agy Kifejezett stromalis IC-nél az IC-k és expressziója magasabb MR jelenléténél az IC-k és expressziója magasabb 1
Jobb BS mononukleáris gyűrű jelenlétében MR van 100 MR not present Percent survival 80 60 40 20 MR present p=0.01 StromálisIC infiltráció esetén tendencia jobb OS felé (p=0.061) 0 0 20 40 60 80 Survival from brain metastasis (months)
Jobb BS masszív stromális IC vagy MR jelenléte esetén ha a TC-kés IC-k <1%-a mutat expressziót StromálisIC 20%, TC és IC <1% MR van, TC és IC <1% Percent survival 100 80 60 40 20 stil 20% and no expressor stil 20% and any expressor stil <20% and no expressor stil <20% and any expressor p=0.031 Percent survival 100 80 60 40 20 MR+ and no expressor MR+ and any expressor MR- and no expressor MR- and any expressor p=0.017 0 0 20 40 60 80 Survival from brain metastasis (months) 0 0 20 40 60 80 Survival from brain metastasis (months)
Agy Kifejezett stromalis IC-nél jobb OS Kifejezett stromalisic ~ MR MR jelenléténél jobb BS
Agy Legkedvezőbb BS: Kifejezett stromalis IC és/vagy MR jelenléte esetén, ha a TC-kés IC-k <1%-a expresszál -et
Következtetés Az immunrendszer védekező mechanizmusainak jelentős szerep jut a metasztatikus tumor progressziójának alakításában. A kapcsolódást gátló terápiás szerek javíthatják az agyi áttétes betegek túlélését egy kellőképpen szelektált betegcsoportnál.
Köszönetnyílvánítás: Dr. Reiniger Lilla Dr. Moldvay Judit Dr. Szállási Zoltán Dr.. Fábián Katalin Dr. Csala Irén Pipek Orsolya Dr. Bagó Attila Dr. GlaszTibor Dr. Várallyay Péter Dr. Rojkó Lívia Charles Swanton MD Dr. Tímár József Dr. Matolcsy András Köszönöm megtisztelő figyelmüket! Tamási Anna Kurucz Csilla Szilágyiné Paulusz Mónika Weisz Éva Kaminszky Zsuzsa