Autoimmun és allergiás bőrgyógyászati kórképek Dr. Szegedi Andrea Debreceni egyetem, Bőrgyógyászati Klinika Bőrgyógyászati Allergológiai Tanszék
AUTOIMMUN BŐRGYÓGYÁSZATI KÓRKÉPEK 1. Hólyagos autoimmun kórképek 2. Lupus erythematosus csoport bőrtünetei 3. Sclerodermák 4. Dermatomyositis 5. Autoimmun urticaria
I. Autoimmun hólyagos kórképek Intraepidermalis hólyagképződéssel járó kórképek (pemphigus csoport) Pemphigus vulgaris Pemphigus foliaceus Pemphigus seborrhoicus seu erythematosus Pemphigus vegetans Fogo selvagem (brazíliai pemphigus) Paraneoplasticus pemphigus Gyógyszer indukálta pemphigus Pemphigus herpetiformis IgA pemphigus Subepidermalis hólyagképződéssel járó kórképek Bullosus pemphigoid Cicatrizáló (hegesedő) pemphigoid Herpes gestationis SLE-hez társuló hólyagos bőrtünetek Lineáris IgA dermatosis Gyermekkori chronicus bullosus dermatosis Epidermolysis bullosa aquisita
Pemphigus vulgaris
Desmosoma
Klinikum: - a csoport leggyakoribb formája - 40-60 éves életkorban, férfi:nő arány egyenlő - bőr- és nyálkahártya tünetek (gyulladásmentes környezetben ülő petyhüdt falú szalmasárga bennékű hólyagok, erosiók, pörkképződés) - progresszív, kezelés nélkül halálhoz vezet - mortalitás: 5-10% Pathogenesis: - hám ellenes antitestek az érintett bőrterületeken és a betegek szérumában: döntően IgG1 és IgG4 (utóbbi aktív stádiumban) - HLA-DR4 és DQ1allél asszociáció - Pemphigus vulgaris antigének: desmoglein 3 (130 kd) desmoglein 1 (160 kd) cholinerg receptor (pathogenitása kérdéses) Pemphigus vulgaris (PV) Terápia: 1 mg/tskg kortikosteroid vagy magasabb dózis Imuran vagy Cyclophosphamid Plazmaferezis, IVIG antidsg3 antitestek csak nyálkahártya tünetek (conjunctiva, orr, vulva, anus, cervix, esophagus) antidsg1 és antidsg3 antitestek nyálkahártya- és bőrtünetek csak antidsg 1 antitestek csak bőrtünet, de ez pemphigus foliaceusra (PF) jellemző
Bőr Nyálkahártya Dsg1 Dsg3 Dsg1 Dsg3 Dsg3 csak nyálkahártya tünetek (conjunctiva, orr, vulva, anus, cervix, esophagus) Dsg1 és Dsg3 nyálkahártya- és bőrtünetek Dsg1 (PF)- bőrtünetek nagyon felületesek, nyh. tünet nincs, mert a Dsg3 összetartja a sejteket,
PEMPHIGUS VULGARIS - DIAGNÓZIS Klinikai kép Tzanck sejtek Rutin szövettani vizsgálat Direct IF (DIF)+ Indirect IF (IIF) + Immunoblot ELISA
Pemphigus vulgaris - Szövettan
Pemphigus vulgaris -Immunhisztokémia
Paraneoplasticus pemphigus Klinikum: - bármilyen npl-hez társulhat, leggyakrabban malignus lymphomákhoz, CLL-hez, 2 éven belül letális - benignus tu-hoz társulva pl. Castleman-tu., tu.mentesség után 6-12 hó múlva gyógyulás - polimorf bőr- és súlyos nyálkahártya tünetek: hólyagok, lichenoid bőrtünetek, fájdalmas nyálkahártya fekélyek Szövettan: Epidermális acantholysis, dyskeratosis, vacuolaris interface elváltozások Pathogenesis: PNP antigének:desmoglein 1 (160 kd), desmoglein 3 (130 kd) desmoplakin 1 (250 kd), desmoplakin 2, desmoplakin 3 envoplakin (210 kd) periplakin (190 kd) BP230 (230 kd) plektin - DIF: intercelluláris IgG>C3 depozíció, BMZ-nél C3 > IgG depozíció -IIF: patkány hólyagon ad pozitivitást Terápia: - kombinált kortikoszteroid és cyclosporin A
Subepidermális hólyagos betegségek BMZ diagr
A hemidesmosoma felépítése
Bullosus pemphigoid
Bullosus pemphigoid Klinikum: - leggyakoribb autoimmun hólyagos bőrbetegség - idősebb korban (60 év felett) - bőrtünetek (gyulladt alapon feszes, kemény falú hólyagok) erősen viszketnek - ritkán nyálkahártya tünetek Pathogenesis: - hemidesmosomális antigének elleni antitestek az érintett bőrterületeken és a betegek szérumában (IgG4 > IgG1, IgE) Antigének: - Bullosus pemphigoid antigén 1 (230 kd) (hemodesmosómák citokeratin filamentumokhoz való kötődése) - Bullosus pemphigoid antigén 2 (180 kd)= Kollagén XVII (transmembrán glikoprotein, extracellularis része BM lamina lucida zónába nyúlik) Mechanizmus: NC16A domain: extracellularisan legtöbb antigenikus epitóp - desmoplakin, plektin ellenanyag kötődés + komplement aktiválás cytokinek leukocytosis proteolitikus enzimek, mediátorok subepidermalis hólyagképződés
Szövettan
Bullosus pemphigoidimmunhisztokémia
Lupus betegségcsoport Bőrtünetek SLE SCLE CCLE Szisztémás tünetek
SLE bőrtünete akut cutan lupus erythematosus Napfény expozíciót követően kialakuló pillangó alakú erythema az orrháton és az orcákon, mely heg és pigmentatio nélkül gyógyul.
Az SLE egyéb nem specifikus bőrtünetei I. 1. Cutan vascularis betegségek: -vasculitis -vasculopathia -periungualis teleangiectasia -livedo reticularis -thrombophlebitis -Raynaud szindróma 2. Nem hegesedő alopecia 3. Sclerodacthylia 4. Rheumatoid csomó 5. Calcinosis cutis
Az SLE egyéb nem specifikus bőrtünetei II. 6. LE nem specifikus hólyagos tünetek 7. Urticaria 8. Papulo-nodularis mucinosis 9. Cutis laxa 10. Acantosis nigricans 11. Erythema multiforme (Rowel) 12. Lábszárfekély 13. Lichen planus
SCLE bőrtünetei I. Annuláris - policiklikus Papulosquamosus - psoriasiform
Annuláris-policiklusos léziók SCLE-ben
SCLE-re jellemző autoantitestek ANA: 60-88% Anti-Ro/SS-A: 40-82% Anti-La/SS-B: 12-71% Anti-dsDNA: 1-33% Anti-U1RNP: 0-53% Anti-Sm: 0-12% Anticardiolipin: 10-16% RF: 36-48%
CCLE bőrtünetei Discoid Lupus Erythematosus
CCLE bőrtünetei - DLE
CCLE bőrtünetei - DLE
SCLE és CCLE kezelése 1.,Általános: Fényvédelem 2., Gyógyszeres: Lokális steroid, szükség esetén szisztémás Hydroxychloroquine (Plaquenil 200-400 mg/nap) Chloroquine (Delagil 250-500 mg/nap) Methotrexate ( 7.5-25 mg/hét) Thalidomide (Thalix 100-300 mg) Azathioprine (Imuran 1 mg/kg/nap) Acitretin (25 vagy 50 mg/nap) Isotretinoin (40-60 mg/nap)
A bőr sclerosisával járó kórképek Szisztémás sclerosis (Ssc) Diffúz cutan szisztémás sclerosis Limitált cutan szisztémás sclerosis Overlap szindrómák Lokalizált sclerodermák Morphea Plakk típusú morphea Generalizált morphea Bullosus morphea Lineáris morphea Mély morphea Gyermekkori pansclerotikus morphea Pseudosclerodermák
Szisztémás sclerosis Maszk szerű, sclerotikus arc, a homlok nem ráncolható, nem tud a beteg fütyülni, kihegyezett orr, kicsi száj, keskeny ajak, teleangiectasiák, frenulum sclerosis
Szisztémás sclerosis Flexiós tartás az ujjakon, ujjbegy atrófia Körömágy teleangiectasiák Disztális ujjperc ulcerációk, mutilációk
Szisztémás sclerosis Belső szervi érintettség Szem: cataracta Nyelv, szájnyálkahártya: sclerotikus, Gége: rekedtség Oesophagus: dysphagia, reflux, oesophagitis Tüdő: alveolitis, mely fibrosishoz vezet, ill. pulmonalis hypertonia Szívizom: myocardiális fibrosis, pericarditis, cardiomyopathia Gyomor: anaciditás, obstipáció, malabsorptio Vese: glomerulosclerosis, renális krízis
Szisztémás sclerosis Szisztémás sclerosis Oesophagus: dysphagia Tüdő: fibrosis Kifejezett dermális fibroblaszt proliferáció, kollagén termelés fokozott Atrófiás függelékek
Lokalizált sclerodermák - morpheák- Fő jellemzője a bőr lokalizált gyulladása, megvastagodása, keményedése, fokozott fibrózisa, mely érintheti a subcutan szöveteket, a fasciát és az izmokat is. Raynaud tünet, vagy belső szervi érintettség nem jellemző. 5 fő altípusát lehet elkülöníteni: plakkos (56%), generalizált (13%), bullosus, lineáris (20%)és mély morphea (11%). Prevalenciája 13-48 fő/1 millió Nő: férfi = 2-3:1 Fiatal felnőtt korban (20-30 év) a leggyakoribb, a betegek 15%- a azonban gyermek. Több triggerelő faktor szerepét feltételezték az utóbbi évtizedekben, pl. fertőző ágensek (Borrelia Burgdorferi), trauma, vakcináció, ischemiás sérülés, de igazolni nem sikerült
Morphea plakk típusú
Morphea -Terápia Lokális kezelés: szteroid krémek D-vitamin analógok Fényterápia: fürdő-puva krém-puva szisztémás PUVA UVA1 Szisztémás kezelés: Delagil súlyos esetekben: methotrexat, szteroidok, cyclosporin A, D- penicillamin
Gyulladásos myopathiák beosztása Dermatomyositis Polymyositis Overlap myositis Inclusion body myositis Daganathoz társuló myositis Dermatomyositis sine myositis = amyopathiás dermatomyositis
A dermatomyositis bőrtünetei Heliotrop rash Gottron jel és papula Poikiloderma a fénynek kitett területen ( mellkas, karok feszítő felszíne) Körömágy tünetek Hajasfejbőr tünetek Arthritis, oesophagus betegség, tüdő érintettség, szív érintettség
Dermatomyositis
Dermatomyositis
Dermatomyositis
EKZEMA - DEFINÍCIÓ Többnyire exogén, de elsődlegesen nem fertőző noxára kialakuló, veleszületett vagy szerzett individuális reakciókészségen alapuló gyulladásos reakció. A bőrbetegségek 20-30%-át teszi ki (foglalkozási Betegségek között az 1. helyen áll)
Akut allergiás kontakt dermatitis I.
AKUT ALLERGIÁS KONTAKT DERMATITIS II.
AKUT TOXIKUS /IRRITATÍV KONTAT DERMATITIS Klinikai képek
Hyperkeratotikus rhagadiform kéz-és lábekzema
DERMATITIS GLUTEALIS INFANTUM (PELENKADERMATITIS) Okai: Irritatív (vizelet, bélsár bomlástermékei, okkluzió, dörzsölés) Mycosis (Candida, Epidermophyton) és coccogén (Stapylococcus) felülfertõzés Allergiás kontakt dermatitis (gumi, szappan, mûanyag, steroidok) szóródás Jellemzõk: Pelenkával fedett genitofemoralis területre lokalizálódik Erythema, hámlás - hólyagcsák, nedvezés, erozio, kruszták Differential diagnósis: Intertrigo Seborrhoeás dermatitis Psoriasis
NUMMULÁRIS EKZEMA
EPICUTAN TESZT
AZ ATOPIÁS DERMATITIS PATOGENEZISE Genetikai faktorok Immunrendszer Bőr barrier diszfunkció Comel-Netherton sy. SPINK5 mutáció (1) Filaggrin mutáció (2) Környezeti faktorok: Allergének: élelmiszer, inhalatív stb. Irritáció Környezeti hatások Infekció (SA) Stressz: neuropeptidek 1. Sprecher E. et al. J. Invest. Dermatol. 2001, 117, 179-87 2. Palmer CNA et al. Nature genetics, 2006, 38, 441-46
CSECSEMŐKORI FORMA
GYERMEKKORI FORMA
SERDÜLŐ ÉS FELNŐTTKORI FORMA
AZ ATOPIÁS DERMATITIS KEZELÉSI IRÁNYELVEI Klinikai jelek Terápia Nincs javulás a lokális terápia mellett Szisztémás terápiás eljárások UV terápia - Ciclosporin Kortikoszteroidok Ekcéma és viszketési inger Gyermek: Felnőtt: (súlyosság) (súlyosság) súlyos: TCS II, III*, tacrolimus 0.03% súlyos: TCS III*, tacrolimus 0.1% kp. súlyos: TCS I, II, pimecrolimus kp. súlyos: TCS II, III*, pimecrolimus tacrolimus 0.03% tacrolimus 0.1% enyhe: TCS I, II, pimecrolimus enyhe: TCS II, pimecrolimus Ekcéma és viszketés első jelei Tacrolimus,Pimecrolimus** TCS I,II Száraz bőr Bázisterápia-emolliensek Proaktív kezelés, Tacrolimus Felvilágosítás *Erős hatású topicalis corticosteroidok (TCS,Class III) nem alkalmazhatóak az arcon, nyakon és a hajlatok területén **Fej és nyak régióban elsőként választható készítmény Bőrgyógyászati Szakmai Kollégium ajánlása nyomán (2006)
AZ URTICARIÁK FELOSZTÁSA IDŐBENI LEFOLYÁSUK ALAPJÁN Akut urticaria: néhány napig tartó megjelenő-eltűnő kiütések, melyek nyom nélkül gyógyulnak. Az élet során többször ismétlődhetnek. Krónikus urticaria: több mint 6 hétig tartó csaknem naponta jelentkező kiütések. Egy darab csalángöb általában néhány óráig áll fenn mindkét formánál!
MI VEZET A CSALÁNKIÜTÉS KIALAKULÁSÁHOZ? Kialakulásához a hízósejtekből vagy bazofil granulocitákból felszabaduló mediátoranyagok vezetnek.
MI VEZETHET A HÍZÓSEJTEK DEGRANULÁCIÓJÁHOZ? Immunológiai okok Nem immunológiai okok I.típusú hiperszenzitivitás -IgE mediált allergia II.típusú hiperszenzitivitás -Autoimmun urticaria: FcεR és IgE elleni antitest III.típusú hiperszenzitivitás -IC mediált urticaria vasculitis -C3, C4 felszabadulás mediálta Közvetlen hisztamin felszabadulást okozó anyagok Vazoaktív anyagot tartalmazó vagy felszabadító élelmiszerek Pszeudoallergia Fizikális hatások Intolerancia mechanizmus révén a leukotrién útvonalon (gyógyszerek, élelmiszerek) Ismeretlen Fizikai urticariák (pl. Substance P) Nem minden urticaria allergiás eredetű!
AZ AKUT URTICARIA LEGGYAKORIBB OKAI -Gyógyszerek (antibiotikumok, gyulladáscsökkentők, szalicilátok, amidazophen, lidocain, kontrasztanyagok) -Élelmiszerek (málna, eper, őszibarack, tej, hal, tojás, mogyoró, dió, stb.) -Rovarcsípés (méh, darázs) -Fertőzések (bakt., vírus, gomba) -Inhalációs allergének (pollen, állati szőrök, poratka) -Ismeretlen eredetű
AZ AKUT URTICARIA KEZELÉSE Kiváltó ágens azonosítása és eliminálása Antihisztaminok - H1 antagonisták a H1 receptorokon keresztül kompetitív antagonizmus révén gátolják a hisztamin hatását, a vazodilatációt, az érfal permeábilitás fokozódását, a simaizom kontrakciót és a viszketést. I. generációs (szedatív) és II. generációs (nem szedatív) antihisztaminok Kortikoszteroidok antiallergiás és antiexsudatív hatás, fokozzák a hízósejtek membránjának stabilitását csökkenő mediátor felszabadulás, gátolják az arachidonsav metabolizmust Lokálisan kortikoszteroid externa és hűsítő rázókeverék Szükség esetén hashajtás, diéta
ANAFILAXIA TERÁPIÁJA Azonnali teendő: 1. Légutak, légzés, keringés, tudatállapot felmérése 2. Adrenalin (Tonogén ) - 0,3-0,5 mg im. felnőtteknek - 0,1-0,3 mg gyerekeknek felkarba, combba - sze. 10-15 perc múlva megismételhető!! 3. Iv. is adható az adrenalin, 0,1-0,3 mg fiz. sóval 10 ml-re higítva, ha im. és folyadékpótlásra refrakter. 4. Folyamatos hemodinamikai monitorozás szükséges! Általános tennivalók: 1. Fektetés hanyattfekvő helyzetben, lábát emeljük fel 2. Légútbiztosítás (endotracheális intubáció v. conicotomia válhat szükségessé) 3. Oxigén 6-8 L/min 4. Véna biztosítás, volumenpótlás krisztalloiddal (RingerLaktát) - súlyos hypotensio esetén volumen-expander (kolloid oldat pl. HES) 5. A kiváltó injekciónak v. rovarcsípésnek a helyét leszorítva a felszívódás lassítható 6. Asystolia esetén: komplex újraélesztés: Atropin, transcutan pacemaker
Krónikus urticaria A CSALÁNKIÜTÉSEK FOLYAMATOSAN JELENTKEZNEK NAP MINT NAP, DE LEGALÁBB HETENTE 2-3 ALKALOMMAL ÉS 6 HÉTNÉL TOVÁBB ÁLLNAK FENN.
KLASSZIFIKÁCIÓ Krónikus urticaria (CU) Krónikus spontán urticaria (CSU) Krónikus indukálható urticaria (CIU) Ismert okú CSU Ismeretlen okú CSU Fizikális urticaria Egyéb Autoreaktív CSU: autoimmun CSU, autoallergiás CSU Pseudoallergia (intolerancia) Krónikus infekció okozta urticaria Egyéb Urticaria factitia Hideg urticaria Nyomási urticaria Meleg urticaria Vibrációs ártalom okozta urticaria Fény indukálta urticaria Kolinerg urticaria Kontakt urticaria Aquagén urticaria
FIZIKAI URTICARIÁK Hideg urticaria Urticaria factitia Meleg urticaria Késői nyomási urticaria Kolinerg urticaria
AUTOIMMUN KRÓNIKUS URTICARIA Az utóbbi évtizedben került leírásra Krónikus urticariás betegek kb. 30%-a tartozik ebbe a csoportba Fc-ε receptor I és IgE molekula elleni autoantitestek váltják ki HLA-DR4 asszociáció Női dominancia Gyakori társulás egyéb autoimmun kórképekkel (autoimmun thyreoiditis) Terápiásan nehezebben befolyásolható, mint az egyéb krónikus urticariák Súlyos esetben szóba jöhet: cyclosporin A kezelés, IVIG terápia és plasmaferezis
TERÁPIA - 2014 Második generációs H1 antihisztaminok Tünetek perzisztálnak 2 héten keresztül Dózis emelése akár 4x-es dózisig Tünetek tovább perzisztálnak 1-4 hét után Omalizumab, Cyclosporin A, Leukotrien antagonisták Exacerbációkban rövid ideig kortikoszteroid megpróbálható