Az asztma bronchiale kezelésének speciális kérdései: Inhalált formoterol és salbutamol közötti relatív terápiás index asztmás betegekben, az asztma bronchiale és a gastrooesophagealis reflux Doktori értekezés Dr. Böcskei Csaba Semmelweis Egyetem Klinikai Orvostudományok Doktori Iskola Témavezető: Prof. Dr. Böszörményi Nagy György kandidátus Dr. Horváth Ildikó MTA doktor Hivatalos bírálók: Dr. Fónay Károly kandidátus Dr. Somoskövi Ákos MTA doktor Szigorlati bizottság elnöke: Szigorlati bizottság tagjai: Prof. Dr. Vastag Endre kandidátus Dr. Bártfai Zoltán PhD Dr. Fónay Károly kandidátus Budapest 2006.
Tartalomjegyzék 1 RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE...3 2 BEVEZETÉS ÉS PROBLÉMA FELVETÉS...5 3 CÉLKITŰZÉSEK...7 3.1 AZ INHALÁLT FORMOTEROL ÉS SALBUTAMOL KÖZÖTTI RELATÍV TERÁPIÁS INDEX ASZTMÁS BETEGEKBEN...7 3.2 AZ ASZTMA BRONCHIALE ÉS A GASTROOESOPHAGEALIS REFLUX BETEGSÉG...7 4 MEGVÁLASZOLANDÓ KÉRDÉSEK...8 4.1 AZ INHALÁLT FORMOTEROL ÉS SALBUTAMOL KÖZÖTTI RELATÍV TERÁPIÁS INDEX ASZTMÁS BETEGEKBEN...8 4.2 AZ ASZTMA BRONCHIALE ÉS A GASTROOESOPHAGEALIS REFLUX BETEGSÉG...8 5 IRODALMI ÁTTEKINKÉS...9 5.1 ASZTMA BRONCHIALE...9 5.1.1 Definíció...9 5.1.2 Epidemiológia...10 5.1.3 Etiológia...10 5.1.4 Patomechanizmus...10 5.1.5 Stádiumok...11 5.1.6 Terápia...13 5.2 KRÓNIKUS KÖHÖGÉS...16 5.3 GASTROOESOPHAGEALIS REFLUX...17 5.3.1 Hajlamosító tényezők...18 5.3.1.1 Ételek...18 5.3.1.2 Kövérség...18 5.3.1.3 Gyógyszerek...19 5.3.2 GERD spektrum koncepciója...19 5.3.3 Tünetképződés mechanizmusa...20 5.3.4 Tünetek...20 5.3.4.1 Típusos tünetek...20 5.3.4.2 Atípusos, extraoesophagealis tünetek...20 5.3.5 GERD kezelése...23 5.4 ASZTMA BRONCHIALE ÉS A GASTROOESOPHAGEALIS REFLUX KAPCSOLATA, VALAMINT KEZELÉSÜK EGYMÁSRA HATÁSA...23 5.4.1 GERD hatása az asztmára...24 5.4.2 Asztma hatása a GERD-re...26 5.4.3 Asztma terápiájának hatása a GERD-re...26 5.4.4 GERD terápiájának hatása az asztmára...26 6 BETEGEK ÉS MÓDSZEREK...27 6.1 AZ INHALÁLT FORMOTEROL ÉS SALBUTAMOL KÖZÖTTI RELATÍV TERÁPIÁS INDEX ASZTMÁS BETEGEKBEN...27 6.1.1 Beteganyag...27 6.1.2 Vizsgálati terv...28 6.1.3 Adat elemzés...31 6.1.3.1 A maximális és minimális értékek elemzése...31 6.1.3.2 A formoterol és a salbutamol relatív terápiás indexének meghatározása...31 6.2 AZ ASZTMA BRONCHIALE ÉS A GASTROOESOPHAGEALIS REFLUX BETEGSÉG...32 6.2.1 Beteganyag...32 6.2.2 Vizsgálati terv...33 6.2.3 Vizsgálatok...35 6.2.3.1 Légzésfunkció...35 6.2.3.2 24 órás ambulanter ph monitorozás...35 1
6.2.3.3 Gyógyszeres kezelés...36 6.2.4 Statisztikai analízis...36 7 EREDMÉNYEK...37 7.1 AZ INHALÁLT FORMOTEROL ÉS SALBUTAMOL KÖZÖTTI RELATÍV TERÁPIÁS INDEX ASZTMÁS BETEGEKBEN...37 7.1.1 Maximális hatás adatainak és analízisének leírása...37 7.1.2 A formoterol és a salbutamol relatív terápiás indexének értékelése...40 7.2 AZ ASZTMA BRONCHIALE ÉS A GASTROOESOPHAGEALIS REFLUX BETEGSÉG...43 7.2.1 GERD előfordulása, krónikusan köhögő asztmás betegek csoportjában...43 7.2.2 A reflux epizódok és a köhögés közötti kapcsolat...45 7.2.3 A GERD kezelésének hatása az asztmára...46 8 MEGBESZÉLÉS...49 8.1 AZ INHALÁLT FORMOTEROL ÉS SALBUTAMOL KÖZÖTTI RELATÍV TERÁPIÁS INDEX ASZTMÁS BETEGEKBEN...49 8.1.1 Dózis-hatás...51 8.1.2 Relatív terápiás index...52 8.1.3 Dózis-hatás modellezése...53 8.2 AZ ASZTMA BRONCHIALE ÉS A GASTROOESOPHAGEALIS REFLUX BETEGSÉG...54 9 KÖVETKEZTETÉSEK...56 9.1 AZ INHALÁLT FORMOTEROL ÉS SALBUTAMOL KÖZÖTTI RELATÍV TERÁPIÁS INDEX ASZTMÁS BETEGEKBEN...56 9.2 AZ ASZTMA BRONCHIALE ÉS A GASTROOESOPHAGEALIS REFLUX BETEGSÉG...56 10 AZ ÉRTEKEZÉS FONTOSABB EREDMÉNYEI...57 11 ÖSSZEFOGLALÁS...59 12 SUMMARY...60 13 FÜGGELÉK...61 13.1 ADAT ELEMZÉS MODELLEZÉSE...61 14 IRODALOMJEGYZÉK...63 15 SAJÁT PUBLIKÁCIÓK JEGYZÉKE...76 15.1 AZ ÉRTEKEZÉS TÉMÁJÁBAN MEGJELENT IMPAKT FAKTOROS KÖZLEMÉNYEK76 15.2 AZ ÉRTEKEZÉS TÉMÁJÁBAN MAGYAR FOLYÓIRATBAN MEGJELENT KÖZLEMÉNYEK...76 15.3 AZ ÉRTEKEZÉS TÉMÁJÁVAL KAPCSOLATOS ELŐADÁSKIVONATOK...77 15.4 AZ ÉRTEKEZÉSBEN FEL NEM HASZNÁLT KÖZLEMÉNYEK...79 15.5 AZ ÉRTEKEZÉSBEN FEL NEM HASZNÁLT ELŐADÁSKIVONATOK...81 16 KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS...82 2
1 RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE ACE α - agonista AJGE Asztma ATS BAL β 2 - agonista BHR BMI BTS COPD CNS CVA ERS ERD FEV 1 FRC F4,5, F18, F54 GERD GINA ICS LABA LES NERD angiotensin converting enzyme; angiotenzin konvertáló enzim alfa-adrenerg receptor agonista American Journal of Gastroenterology asztma bronchiale American Thoracic Society; Amerikai Tüdőgyógyász Társaság bronchoalveolaris lavage béta 2 -receptor agonista bronchial hyperresponsiveness; bronchialis hyperreaktivítás body mass index; test tömeg index British Thoracic Society; Angol Mellkasi Társaság chronic obstructive pulmonary disease; krónikus obstruktív légzőszervi betegség central nerve system; központi idegrendszer cough variant asthma; köhögés variáns asztma European Respiratory Society; Európai Tüdőgyógyász Társaság erosive reflux disease; erozív reflux betegség forced expiratory volume in 1 second; forszírozott kilégzési térfogat a kilégzés első másodpercében functional residual capacity; funkcionális reziduális kapacitás 4,5, 18, és 54 µg Turbuhaleren keresztül inhalált formoterol (kijuttatott dózis) gastroesophageal reflux disease; gastrooesophagealis reflux betegség Global Initiative for Asthma: Global Strategy for Asthma Management and Prevention inhalációs kortikoszteroid long acting beta 2 agonist; hosszú hatású béta 2 agonista lower esophageal sphincter; alsó oesophagealis sphincter non erosive reflux disease; nem erozív reflux betegség 3
n. nervus NS P PEF ph metria P ip PPI QT c not significant; nem szignifikáns pulzus [a. radialis-on mérve (ütés/perc)] peek expiratory flow; kilégzési csúcsáramlás nyelőcső 24 órás ph monitorozása intrapleurális nyomás proton pumpa inhibitor szív frekvencia szerint korrigált Q-T intervallum QT szívfrekvencia 60( ms) RABA rapid acting beta 2 agonist; gyors hatású béta 2 agonista R aw SABA SD SE SeK + SP légúti áramlási ellenállás short acting ß 2 agonist; rövid hatású ß 2 agonista standard deviation; standard deviáció standard error; standard hiba szérum kálium ion koncentráció (mmol/l) substance P S200, S1800 200 és 1800 µg pmdi-n keresztül inhalált salbutamol tlesr transient lower esophageal sphincter relaxation; tranziens alsó oesophagealis sphincter relaxáció VIP vazoaktív intesztinális protein 4
2 BEVEZETÉS ÉS PROBLÉMA FELVETÉS Az asztma bronchiale az egyik leggyakrabban előforduló krónikus megbetegedés világszerte. Becsült adatok alapján mintegy 200-300 millió embert érint a világon. Prevalenciája az urbanizációval és az úgynevezett nyugati életstílus terjedésével növekszik. Jelenleg megközelítőleg a népesség 5%-át érinti. Évente mintegy 15 millió esetben alakul ki rokkantság asztma bronchiale miatt, mely az összrokkantság 1%-a. [1] Ezen elgondolkodtató számok magyarázzák, hogy az asztma, az asztmás légúti gyulladás, az asztma és társbetegségei, a terápiás lehetőségek, azaz az asztmás beteg mind tökéletesebb kontrollja ma is a kutatások számtalan célkitűzéseit, megválaszolandó kérdéseit veti fel. Orvosi pályafutásom során átélhettem az asztma kutatás és kezelés óriási változásait. Az utóbbi időben jelentősen megváltoztak a betegség lényegét érintő ismereteink. Kiderült, hogy a betegség alapja a hörgőrendszer krónikus gyulladása, melyet leggyakrabban allergiás folyamat indít el. Ez a gyulladás rohammentes időben is fennáll. Ezért vált szükségessé a gyulladáscsökkentő kortikoszteroid terápia bevezetése fenntartó kezelésként, inhalativ készítmények használatával. Míg korábban az asztma kezelésében a rohamoldás volt az elsődleges szempont, ma a megelőzésére helyeződött a hangsúly. A rövid hatású ß 2 -receptor agonisták (SABA) rendszeres, fenntartó kezelésként való alkalmazása kedvezőtlen mellékhatások kialakulásához vezethet [2]. Így terelődött a figyelem a hosszú hatású ß 2 -receptor agonisták felé [3, 4]. A ß 2 -receptor agonistáknál a biztonságosság és a mellékhatások kérdése régi probléma [2]. Ezzel kapcsolatban, sokszor óvatosságra intő tanulmányok jelentek meg [2, 5]. A hatékonyság és a biztonságosság meghatározása alapvető. A mindennapok gyakorlatában az egyes szerek között, a hatékonyság és biztonságosság vonatkozásában történő különböző, összehasonlító vizsgálatok eredményei fontosak [6]. A klinikumban lényeges kérdés, hogy a dózis növelésével hogyan változik a fő hatás, a bronchodilatatio, illetve a leglényegesebb mellékhatás a SeK + koncentráció, valamint az ezt kísérő kardiovaszkuláris paraméterek, hogyan módosulnak a kezelés alatt. Mindezekre vonatkozóan kevés adat állt rendelkezésünkre [7, 8 ]. 5
A ß 2 -receptor agonisták nagy dózisok alkalmazása esetén ronthatják az alsó oesophagealis sphincter funkcióját, így refluxot provokálhatnak, vagy a már meglévő refluxot ronthatják [9]. A gastrooesophagealis reflux betegség (GERD) a XX. század utolsó évtizedeiben, az egyik legjelentősebb krónikus betegséggé vált. Az oesophagealis tünetek mellett, az egyre gyakrabban előforduló extraoesophagealis (atípusos) klinikai tünetek az életminőséget kifejezetten rontják. A krónikus száraz köhögés az egyik leggyakoribb GERD-el kapcsolatba hozható, atípusos tünet, mely az asztma szintén gyakori kísérője [10]. Asztmás betegek csoportjában magas, de kifejezetten eltérő, 34-89% GERD prevalenciáról számolnak be [11, 12]. Ennek ellenére ritkán gondolnak asztmás beteg köhögése esetén, reflux lehetőségére, valamint sokszor vitatott a reflux szerepének a jelentősége [13]. Krónikusan, szárazan köhögő asztmás betegek csoportjában nyitott kérdés, hogy a köhögés, a légúti obstrukció, a fulladásos roham, tisztán asztma szimptóma, vagy reflux indukálta GERD manifesztáció [11, 14]? 6
3 CÉLKITŰZÉSEK Klinikai munkám során, sok, gyakori rohamoldó szerre szoruló, valamint köhögő, rosszul kontrollált asztmás beteggel találkoztam. Ezért dolgozatom az asztma bronchiale kezelésének két speciális kérdését érinti: 3.1 Az inhalált formoterol és salbutamol közötti relatív terápiás index asztmás betegekben. Arra kerestük a választ, hogy az egyedi, gyors hatással is rendelkező hosszú hatású ß 2 - receptor agonista (LABA) formoterol (Oxis ) rohamoldó szerként van-e olyan hatásos és biztonságos, mint a hagyományosan használt rövid hatású ß 2 -agonista, salbutamol (Ventolin )? Turbuhaleren keresztül inhalált formoterol (Oxis ) és pmdi-n keresztül inhalált salbutamol (Ventolin ) között meghatározni: 1. a relatív lokális dózis-hatást (max. FEV 1 ) 2. a relatív szisztémás dózis-hatást (min. SeK + ) 3. a relatív terápiás indexet, mely a relatív lokális dózis-hatás (max. FEV 1 ) és a relatív szisztémás dózis-hatás (min. SeK + ) hányadosaként lett meghatározva, mivel egy gyógyszer terápiás indexe úgy határozható meg, mint a kívánt és nem kívánt hatások erőssége közötti arány. 3.2 Az asztma bronchiale és a gastrooesophagealis reflux betegség Krónikusan, szárazan köhögő asztmás betegek csoportjában, a társbetegség korrekt kezelése milyen hatással van az asztma kimeneti végpontokra, változik-e az asztmás gyógyszer igény? 7
4 MEGVÁLASZOLANDÓ KÉRDÉSEK 4.1 Az inhalált formoterol és salbutamol közötti relatív terápiás index asztmás betegekben. 1. Dózis függő-e a. a lokális, bronchodilatátor hatás a formoterol 4,5µg - 54 µg, illetve a salbutamol 200 µg -1800 µg tartományban? b. a szisztémás SeK + csökkentő hatás a formoterol 4,5 µg -54 µg, illetve a salbutamol 200 µg -1800 µg tartományban 2. Kardiovaszkuláris paraméterekben (pulzus, vérnyomás, EKG, QTc) mért változások a normál tartományon belül vannak-e? 3. Az inhalált formoterol (Oxis ) Turbuhalernek, vagy a pmdi-n keresztül inhalált salbutamolnak (Ventolin ) kedvezőbb az aránya a lokális és a szisztémás hatás között? 4.2 Az asztma bronchiale és a gastrooesophagealis reflux betegség 1. Állhat-e a GERD az antiasztmatikumokkal kezelt asztmás betegek krónikus köhögésének hátterében? 2. Van-e időbeli egybeesés a reflux és a köhögés között? Ezen belül a.) - kivált-e a reflux köhögést? b.) - kivált-e a köhögés refluxot? 3. Szimultán antireflux és antiasztmatikus kezelés javítja e a.) a légzésfunkciós paramétereket? b.) az asztma tüneti pontokat? 4. Csökkenti e a bevezetett antireflux kezelés az antiasztmatikus gyógyszer igényt? a.) rövid hatású ß 2 -agonista igényt? b.) lokális szteroid igényt? 8
5 IRODALMI ÁTTEKINKÉS A disszertáció célkitűzéseit az alábbi négy témakör kapcsolja össze. Ezért a vizsgálatok bemutatása előtt 4 alfejezetben tárgyalom az alábbi témákat. 5.1 Asztma bronchiale 5.2 Krónikus köhögés 5.3 Gastrooesophagealis reflux 5.4 Asztma bronchiale és a Gastrooesophagealis reflux kapcsolata, valamint kezelésük egymásra hatása 5.1 Asztma bronchiale 5.1.1 Definíció A WHO 2002-es definíciója: Az asztma a légutak krónikus gyulladásos megbetegedése; a folyamat létrehozásában számos sejt és sejtproduktum játszik szerepet. A krónikus gyulladás következménye a megnövekedett légúti érzékenység, amely ismétlődő nehézlégzéses epizódokat, légzési zavart, mellkasi szorító érzést és köhögést okoz, különösen éjjel, vagy kora reggel. Ezekhez a tünetekhez kapcsolódik a kiterjedt, de mértékében változó légáramlási zavar, pontosabban a légáramlás beszűkülése, amely részben spontán, részben kezelés hatására szűnik meg [15]. Más irányelvek (mint pl. az US National Institute of Health, 1997.) az asztma szindróma definíciójával kapcsolatban a légúti nyálkahártya, legkülönbözőbb stimulusokkal szembeni fokozott válaszkészségét hangsúlyozzák. Ezen meghatározás alapján, mérhető bronchiális funkciózavar nélkül is felállítható az asztma bronchiale diagnózisa. Utóbbi szerint a krónikus köhögés, egyik változata lehet az asztmának (cough variant asthma CVA) [16]. A CVA esetében a légúti funkció normális, mely komoly diagnosztikai feladatot jelenthet. Ilyenkor a bronchialis hiperreaktivitás vizsgálata (inhalációs provokáció hypertoniás sóoldattal, vagy metacholinnal) megerősítheti az asztma diagnózisát [17]. 9
5.1.2 Epidemiológia Az asztma prevalencia az utóbbi években folyamatosan növekszik. 2004 végén a tüdőgondozókban 184113 asztmás beteget regisztráltak. A légúti allergiás betegségek, így az asztma előfordulási gyakoriságának növekedése világjelenség. A magyarországi asztma prevalencia (2%), még mindig az európai átlag (3,5%) alatt van [1]. 5.1.3 Etiológia Az asztma bronchiale multifaktoriális kórkép, amelyben genetikai prediszpozíció és a környezeti tényezők manifesztálják a típusos tüneteket. Ma már több mint 500 genetikai lókuszt hoztak összefüggésbe az asztmával és az allergiával [18,19]. A környezeti tényezők között kiemelt szerepe van az indoor és outdoor légúti, valamint a nutritiv allergéneknek. Az atópiás eredetű légúti hyperreaktivitás immunológiai vonatkozásai egyre jobban tisztázottak [20]. Az allergéneken kívül a légúti vírusfertőzések a legfontosabbak. Endotoxin, bakteriális infekció, valamint számos további trigger, mint a fizikai terhelés, a hideg levegő, fizikai és kémiai irritáló ágens (vegyi anyagok, gyomorsav, maga a refluxátum, dohányzás, stb.) játszhat még szerepet. Központi idegrendszeri hatások (sírás, nevetés, érzelmi kitörés) is provokáló tényezők [11,21]. 5.1.4 Patomechanizmus A környezetből belélegzett allergéneket a légutak nyálkahártyájában található ún. dendritikus sejtek, valamint az alveolusokban lévő alveoláris makrofágok bekebelezik, majd lebontják. Az immunológiai információt átadják a specifikus IgE típusú ellenanyagokat termelő limfocita rendszernek. A specifikus ellenanyagok lekötődnek a vér bazofil sejtjein és a szövetek hízósejtjein, amelyek ezáltal szenzibilizálódnak. Újabb allergén bejutásakor ezek a sejtek degranulálódnak, vagyis a sejtplazmában tárolt gyulladáskeltő mediátor anyagok felszabadulnak. A gyulladásos reakcióba eozinofil és neutrofil granulociták is bevonódnak, ezek viszont toxikus anyagokat juttatnak környezetükbe, amelyek károsítják a légúti hámot [21]. A leváló sejttörmelék a váladékkal együtt elzárhatja a hörgő lumenét, amit asztmás roham kapcsán a 10
nyálkahártya ödémája és a hörgők görcse is súlyosbít. Az elváltozás az egész hörgőrendszert érinti, de a különböző tüdőterületek obstrukciója eltérő mértékű lehet. A légzészavar első fázisában a hörgőgörcs dominál. Ebben az indikációban tradicionálisan rövid hatású β 2 -agonistákat alkalmazunk, és adott a lehetőség a terápia inhalált formoterollal való bővítésére. A sejtes invázióra és a gyulladás kifejlődésére 1-3 óra alatt kerül sor. A gyulladásos sejtek és az idegsejtek közötti kapcsolatot a substance-p, és a VIP biztosítják. A gyulladásos szöveti károsodást regeneráció, a szövetek újraképződése követi. Ekkor kollagén rakódik le a hörgőnyálkahártyában, a simaizom kötegek megvastagodnak, a kishörgők elzáródása állandósul. Ez a folyamat a remodelling, ami éveken át tart. Elégtelen gyógyszeres kezelés esetén végleges funkcióvesztéshez vezethet. A gyulladáscsökkentő gyógyszeres kezeléssel, ezen maradandó elváltozások megelőzése, az eredményes kezelés egyik legfontosabb célkitűzése [21]. 5.1.5 Stádiumok A klinikai tünetek gyakorisága, a légzésfunkciós értékek beszűkülése, valamint a reggeli és esti csúcsáramlás variabilitásának mértéke alapján 4 stádiumra, lépcsőre osztottuk az asztmás betegeket (1. Táblázat), amely egyben a terápiás sémákat is meghatározta [22]. Az új, 2006 novemberében közölt GINA beosztás az asztma kontroll szintjének fontosságát hangsúlyozza. A kontroll szintjét a nappali tünetek, a fizikai aktivitás korlátozottsága, az éjszakai tünetek / ébredések száma, a rohamoldó gyógyszerszükséglet, a légzésfunkció (PEF vagy FEV 1 ) és az exacerbáció alapján, három szintre: kontrollált, részben kontrollált és nem kontrollált szintre osztja (2. Táblázat) [23]. 11
1. Táblázat Súlyossági lépcsők Nappali Tünetek Éjszakai Fizikai terhelhetőség Légzésfunkció (Spirometria - FEV 1 vagy csúcsáramlás PEF) IV. Súlyos krónikus Folyamatos, naponta többször Folyamatos Gyakori Folyamatosan korlátozott FEV 1 < 60% PEF variabilitás > 30% Minden nap III. Középsúlyos krónikus napi tünetek, β 2 - agonista minden nap > 1/hét A panaszok idején csökkentett fizikai terhelhetőség FEV 1 60-80% PEF variabilitás > 30% Hetente többször, de nem minden nap II. Enyhe krónikus > 1/hét, de < 1/nap > 2/hónap Havonta többször, de nem minden héten I. Epizodikus < 1/hét, a rohamok között tünetmentesség, normál PEF < 2/hónap Nagyobb hétköznapi fizikai terhelés provokál köhögést és bronchospazmust Hosszabb futással járó terhelés provokál köhögést és bronchospazmust FEV 1 > 80% PEF variabilitás 20-30% FEV 1 > 80% PEF variabilitás < 20% Az asztma súlyossági lépcső 2. Táblázat Jellemzők Nappali tünetek A fizikai aktivitás korlátozottsága Éjszakai tünetek/ Felébredés Rohamoldó használata Légzésfunkció PEF vagy FEV 1 Kontrollált (az összes jellemző igaz) Nincs (kevesebb, mint 2/hét) Nincs Nincs Nincs (kevesebb, mint 2/hét) Normál Részben kontrollált (bármely jellemző megléte bármely héten) Hetente legalább 2x Bármilyen Bármilyen Hetente legalább 2x <80% (a kívánt érték, vagy az egyéni legjobb, ha ismert) Nem kontrollált A részben kontrollált asztma legalább 3 jellemzőjének megléte bármelyik héten Exacerbáció Nincs Évente legalább 1 Hetente legalább 1 GINA 2006: Az asztma kontroll szintjei 12
5.1.6 Terápia A terápia elvei: a tartós tünetmentesség és az életminőség javításának elérése, lehetőség szerint lokálisan alkalmazható készítményekkel, a stádiumnak megfelelő terápia alkalmazása [22, 24]. Az asztmás légzészavar első fázisában a simaizmok görcse dominál. Ennek oldására ma már az inhalációs szelektív ß 2 - agonisták használatosak nemzetközi és hazai ajánlások alapján. Gyulladáscsökkentőként inhalativ kortikoszteroidot alkalmazunk, melyhez stádiumtól függően hosszú hatású ß 2 - agonistát adunk. Adjuvánsként, leukotrién antagonistával, hosszú hatású theophyllin származékokkal egészíthetjük ki a terápiát [22, 25, 26]. Az új 2006-os GINA, a kezelést illetően, már öt terápiás lépcsőt különít el, melyben a terápiára adott válasz, a kialakult kontroll szintje fontos szerepet játszik és figyelembe veendő. Ennek függvényében a kezelés az egyes lépcsőkről, le vagy felfelé módosítandó (3. Táblázat) [23]. 3. Táblázat Csökkentés Gyógyszer Növelés 1. lépcső 2. lépcső 3. lépcső 4. lépcső 5. lépcső Szükség szerint gyors hatású ß 2 agonista (RABA) Szükség szerint gyors hatású ß 2 agonista Fenntartó terápia lehetőségei Alábbiak egyike javasolt Alacsony dózisú ICS Leukotriene antagonista Alábbiak egyike javasolt Alacsony dózisú ICS+LABA 6 év alatt: közepes dózisú ICS Közepes v. magas dózisú ICS Alacsony dózisú ICS + Leukotriene antagonista Alacsony dózisú ICS + Elnyújtott hatású theophyllin 13 Egy vagy több hozzáadása javasolt Közepes v. magas dózisú ICS +LABA Leukotriene antagonista Elnyújtott hatású theophyllin Elsőként választandó szerek a krónikus asztma kezelésében GINA 2006: Terápiás lépcsők Egyik vagy mindkettő hozzáadása javasolt Orális kortikoszteroid (a lehető legalacsonyabb dózis) Anti IgE
A rövid hatású inhalációs szelektív ß 2 agonisták (SABA), rohamoldásra széles körben alkalmazottak az asztma minden súlyossági lépcsőjén [15, 17, 22, 23]. A kezdeti alkalmazási tapasztalatok arra hívták fel a figyelmet, hogy a SABA-ák rendszeres, fenntartó szerként való alkalmazása kedvezőtlen, ártalmas mellékhatásokat okozhat. Ennek okát a légúti hiperreaktivitás kezelés ellenére ismét kialakuló fokozódásával, vagy a különböző bronchokonstriktor hatásokkal szembeni protektív hatás gyengülésével magyarázták [5, 7]. Bár más vizsgálatok nem igazolták a rendszeres salbutamol alkalmazás, ezen káros mellékhatását, mégis, ezek az ismeretek a SABA-ák csak szükség esetén, rohamoldás céljából való alkalmazási javaslatához vezettek, mely a különböző terápiás protokollok részévé vált [8, 27]. A hosszú hatású ß 2 agonisták (LABA) megjelenése, szemléletbeli változáshoz vezetett. Vizsgálatok azt igazolták, hogy napi kétszeri, fenntartó LABA terápia mellett sokkal hatásosabb volt az asztma kontroll, mint napi négyszeri SABA alkalmazás esetén [6, 28]. Az is egyértelműen igazolódott, hogy az inhalációs kortikoszteroid (ICS) kezelés mellett alkalmazott fenntartó LABA terápia során az exacerbációk száma lényegesen hatékonyabban csökkenthető volt, mint a szteroid dózisának emelésével [29]. A fenti eredmények a kezelési ajánlásokba is gyorsan bekerültek. Ma a LABA-ák az asztma kezelésének terápiás lépcsőjében a középsúlyos és súlyos perzisztáló asztma fenntartó kezelésének fontos elemévé váltak a kis és közepes adagú ICS terápia mellé rendelve [30]. A LABA + ICS kombináció kedvező szinergista hatásai jól ismertek. A kortikoszteroid helyreállítja a ß 2 adrenoreceptor müködést, a LABA mérsékli a steroid rezisztenciát [25, 29, 31, 32]. A régóta ismert formoterol inhalációs formában való használata, a korábbi per os alkalmazáshoz képest előnyös tulajdonságok megjelenéséhez vezetett. Gyors hatás kezdet jelentkezett (RABA), mely mellett tartós 12 órás lokális hatástartam igazolódott (LABA). Ezen előbbi, a salmeterolhoz képest kedvezőbb tulajdonsága, a molekula lipofil tulajdonsága mellett meglévő hidrofil sajátosságának köszönhető. Tehát SABA, pontosabban RABA tulajdonsággal rendelkező LABA-áról van szó [33, 34]. Gyors hatású szerként való alkalmazása azonban, a gyógyszer kumulációjának lehetőségétől, a mellékhatások esetleges gyakori előfordulásától való félelmek miatt sokáig húzódott. A formoterol (Oxis ) Turbuhaleren keresztüli inhalációját követően a hatás nem csak tartós, mint a másik LABA készítmény, a salmeterol esetén, hanem a hatáskezdet gyors 14
is, mint a rövid hatású salbutamol, SABA estén [25, 34]. Ezen speciálisan gyors kezdettel rendelkező, hosszú hatású ß 2 agonista szer, rohamoldó szerként való alkalmazásának kérdésében a vizsgálók véleménye megoszlott és a biztonságosságot illetően óvatosságra, néha talán túlzott óvatosságra intettek [35, 36, 37]. Rohamoldó szerként való alkalmazásának elfogadásához nagyszámú betegen történő kedvező eredményű klinikai vizsgálatok voltak szükségesek [38, 39, 40]. A ß 2 agonisták leggyakoribb mellékhatásai a SeK + csökkenés, a vércukorszint változása, a pulzus szaporulat és, a QT c megnyúlás [25]. 2003-tól a salmeterollal kapcsolatos SMART vizsgálat lezárulását követően a LABAákkal kapcsolatban ismét aggodalmak vetődtek fel. Elfedhetik a tüneteket a tartós bronchodilatáció, valamint ß-receptor deszenzitizáció (receptor internalizáció) miatt. Így, ha exacerbációk jelentkeznek, azok súlyosabbak lehetnek, SABA-ák hatása csökkenhet, különösen a nem teljes agonistáké, mint a salbutamol is, és növekedhet az asztmával kapcsolatos mortalitás. Ezt főleg afro-amerikai csoportokon, és ICS-t nem használókon figyelték meg (monoterápia, szemben a LABA+ICS kombinációval) [41]. Előbbit főleg ß 2 -receptor polimorfizmussal (homozigóta arginin/arginin a 16. aminosav pozícióban, fehérek 1/6-ában, afrikai-amerikaiak 1/5-ében fordul elő) magyarázzák, de ezirányú további vizsgálatok még folyamatban vannak [42]. Megfelelő ICS terápia mindenképpen indokolt, az asztmás gyulladás és így az asztmás beteg megfelelő kontrolljának fenntartásához. Mindenesetre az FDA fekete keret -e a LABA-ákkal kapcsolatban 2006. március 8. a óta óvatosságra int. A teljes agonista formoterol ilyen helyzetekben mind a rövid hatású, részleges agonista salbutamolnál, mind a parciális agonista, tartós hatású salmeterolnál előnyösebb lehet [43]. A hatékonyságbeli, ezen különbségek az egyes szerek között, a receptor ingerlőképesség különböző fokából adódnak, mellyel Johnson, Hansel és Barnes részletesen foglalkozik [37]. A GINA 2006-os ajánlása az asztma kezelés speciális esetei között azt említi meg, hogy a gastrooesophagealis refux gyógyszeres kezelése a reflux tünetek enyhítése céljából javasolható, jóllehet az asztma kontrollt nem feltétlenül javítja [23]. 15
5.2 Krónikus köhögés A krónikus köhögés definíciója korábban a 3 hétnél tovább tartó panaszokat jelentette [44]. Az utóbbi időben ez a klasszifikáció módosult: - 3 hétnél rövidebb ideig tartó köhögést - akutnak, - 3-8 hét közöttit - szubakutnak, - 8 hétnél tovább tartót - krónikusnak nevezzük [45]. A krónikus köhögés, gyakori, a beteget erősen megterhelő panasz. A köhögési reflex a hörgők falában elhelyezkedő, gyorsan adaptálódó, irritáló receptorokból indul. Ezen receptorok mechano- és kemoreceptorok. A reflex afferens ága a nervus vagus. A vaguson futó impulzusok a medulláris köhögési központban összegződnek és kapcsolódnak át. Az efferentáció a spinális motoneuronokon keresztül a kilégző izmokat, a nervus phrenicuson keresztül a rekeszt, a nervus vaguson keresztül pedig a larynxot, a tracheát és a hörgőket látja el (1. ábra). Afferentáció érkezik még a n. trigeminuson keresztül az orrból és a melléküregekből, a n. glossopharyngeuson át a pharynx hátsó részéből, a nervus phrenicuson keresztül a rekeszből és a szívburokból, a n. vaguson át, pedig a légcsőn és hörgőkön kívül a fülkürt, a dobhártya, a pleura, valamint a nyelőcső és a gyomor felöl is. A fentiek alapján a vago-vagalis reflex jelentősége a köhögés kialakulásában egyértelmű [44, 45, 46, 47]. 1. ábra Köhögési reflex 16
A krónikus száraz köhögés az egyik leggyakoribb GERD- el kapcsolatba hozható tünet, mely az asztma és a felső légúti betegségek szintén gyakori kísérője [10]. Olyan betegek között, akik mellkas röntgenjén kóros elváltozás nem látható, a száraz köhögés alapjául szolgáló különböző betegségek megoszlása megközelítőleg a következő: - postnasalis drip szindróma 40%, - asztma 24%, - GERD 21%-al a harmadik leggyakoribb ok [48, 49]. Mint, ahogy extraoesophagealis gégészeti manifesztáció sinusitist provokálhat, ennek következtében a hátracsorgó váladék, a postnasalis dripp, mely maga is lehet reflex következménye, direkt hatással is kiválthat köhögést. De a szellőzési zavar is köhögést provokál vago-vagalis reflex révén [13, 50]. A GERD és a krónikus köhögés kapcsolatával foglalkozva Irwin és Richter az AJGEben 2000-ben a köhögési receptor stimuláció kérdésére és a köhögési reflex kör jelentőségére hívta fel a figyelmet. Az oesophageo-bronchialis reflex vago-vagalis reflex, CNS átkacsolódás után szintén nyákszekréció fokozódáshoz vezet a nagylégutakban [51, 52]. Jóllehet, mind a GERD, mind az asztma járhat krónikus száraz köhögéssel, a GERD fennállásának, súlyosságának pontos foka, mely elősegíti az asztmás betegek köhögésének fokozódását, még nem ismert [53, 54, 55, 56]. Ezért, ezen kérdések, tisztázandó problémák megválaszolására prospektív vizsgálatot terveztünk. 5.3 Gastrooesophagealis reflux Európai és tengerentúli vizsgálatok sora igazolta, hogy a technikai civilizáció magas szintjén álló országokban a GERD előfordulási gyakorisága fokozatosan nő és a fejlődő országokban is kifejezetten növekszik [51, 53, 57]. A felnőtt populáció több mint 30-40 %-át érinti, így egyre jelentősebb társadalmi és népegészségügyi problémát jelent Magyarországon is [58, 59, 60]. Az amerikai populáció 75-80%-a refluxos [57]. Halmozott előfordulású GERD-es családokban sikerült genetikai eredetet (GERD 17
gént: 13q14 kromoszómán) is kimutatni, mely autoszómális, domináns öröklődés menetet mutat, de a nyugati típusú életmód - i változások, a környezeti hatások, és az étkezési szokások jelentősége is egyértelmű [61]. A GERD mind a felnőtt-, mind a gyermekkorban gyakori állapot [62]. Leginkább a tranziens alsó oesophagealis sphincter (LES) relaxációk időtartamának és frekvenciájának növekedése, a LES nyomás csökkenése, a LES anatómiai helyzetének megváltozása, valamint a LES támasztó struktúra gyengülése (hiatus hernia) okozza. A felső gasztrointestinum komplex motilitás zavaráról van szó, melynek következtében a gyomorbennék (savas vagy lúgos refluxátum, esetleg csak maga a volumen) a nyelőcsőbe kerülve, klinikai tüneteket, és az esetek egy (kisebb) részében reflux oesophagitist is okozhat [63]. Utóbbit, 1935-ben Asher Winkelstein írta le először, rámutatva arra, hogy a sav regurgitációja döntő szerepet játszik a nyelőcső gyulladásában [64]. A betegség klinikai jelentőségét rendkívüli elterjedtsége, az életminőséget kifejezetten rontó oesophagealis és extraoesophagealis klinikai tünetek, és a szövődmények gyakori előfordulása adja. 5.3.1 Hajlamosító tényezők 5.3.1.1 Ételek A hajlamosító tényezők közismertek: a lefekvés előtti étkezés, a vízszintes testhelyzet, a dohányzás, az élvezeti cikkek széles köre (kávé, csokoládé, alkohol, savanyú, fűszeres és zsíros ételek fogyasztása) a LES nyomást csökkentik, az utóbbi pedig, a gyomorürülést is lassítja. Manapság a tejallergia oki szerepe is felvetődött [65]. 5.3.1.2 Kövérség Kövér betegeknél a refluxos tünetek erősebbek és gyakoribbak [65]. A kövérség a GERD kialakulásának irányába ható tényezők, így a hiatus hernia és a motilitászavarok incidenciáját, valamint az ERD rizikóját egyértelműen növeli [66]. Ennek magyarázata az, hogy a hasi zsírszövet növekedése az intraabdominális, intragasztrikus nyomást fokozza, a tranziens alsó oesophagealis sphincter relaxációk gyakoribbak és hosszabbak lesznek [67]. 18
5.3.1.3 Gyógyszerek A gyógyszerek széles skálája theophyllin, béta- és alfa-adrenerg agonisták, antikolinergikumok, progesteron, prostaglandinok, dopamin, benzodiazepin, diazepam, Ca-antagonisták, nitrátok, morfin is elősegíthetik a reflux kialakulását, vagy ronthatják a már meglévő refluxot, mivel ezek a LES nyomást és a nyelőcső kontrakciós nyomását is csökkentik [9, 68, 69]. 5.3.2 GERD spektrum koncepciója A GERD három csoportja különíthető el súlyossági tünetek alapján: 1. Nem erozív reflux betegség (NERD), más szóval, endoszkóposan negatív reflux betegség, melyben endoszkópiával makroszkópos elváltozás nem igazolható; 2. Erozív reflux betegség (ERD), melyekben endoszkópia során nyálkahártya károsodások (mucosal brake) különböző súlyossági formái észlelhetők; 3. Szövődményes ERD, melyben striktúra, vérzés, perforáció, Barrett- metaplázia, vagy adenocarcinoma fejlődhet ki [70]. Epidemiológiai felmérések szerint a reflux betegek megközelítőleg 60%-a tartozik a NERD, 35%-a az ERD és mindössze 5%-a a szövődményes ERD csoportba. A GERD mindhárom formájában a klinikai tünetek és a szövődmények, magával a reflux esemény tényével magyarázhatók [70]. Mára kiderült azonban, hogy az egyes formák nem kell, hogy egymást kövessék és nem feltétlenül mennek át egymásba. A NERD rendkívül heterogén patofiziológiai háttérrel rendelkező reflux betegség entitás, melyben a patológiás savas reflux mellett a fiziológiás savas, alkaliás vagy volumen reflux események, vagy akár egyszerűen a ph és a nyelőcső motilitás minuciózus változásai is szerepet játszhatnak. Az ERD patofiziológiájában a patológiás savas reflux szerepe 75%, a maradékot főleg a biliáris reflux teszi ki, míg a NERD-ben a savas reflux szerepe csak 55%, a maradékot itt főleg a hiperszenzitivitás okozza Kahrilas Gastroenterology-ban 1996-ban közölt adatai szerint [71]. 19
5.3.3 Tünetképződés mechanizmusa A tünetképződés mechanizmusát az agy-bél tengelyen elsőként Wilhelmsen közölte a Gut-ban 2000-ben [72]. A motilitászavar és az anatómiai károsodás együttesen vezet a patológiás reflux események kialakulásához. Maga a reflux esemény egyébként fiziológiás jelenség is, amely főleg postprandiálisan észlelhető. A fiziológiás reflux kialakulásáért a gyomor fundus feszülése által aktivált vagális reflexív tehető felelőssé, mely a tranziens LES relaxációk révén vezet a gyomortartalom nyelőcsőbe jutásához. A fiziológiás reflux is képes klinikai tüneteket produkálni, ha ez a stimulus a szenzoafferens pályák által a központi idegrendszerhez továbbítódik [54]. 5.3.4 Tünetek 5.3.4.1 Típusos tünetek A betegek megközelítőleg 25%-ának vannak tisztán típusos, klasszikus tünetei - gyomorégés, savas felböfögés, testhelyzettől függő panaszfokozódás, nyelési nehézség, fojtó érzés -, ilyenkor a diagnózis felállítása nem okoz nehézséget. A GERD epidemiológiai adatai széles határok között mozognak. Richter az Am. J. Gastroenterol.- ban 2000-ben közölt adatai szerint a típusos tünetek prevalenciája 20-40% [54]. 5.3.4.2 Atípusos, extraoesophagealis tünetek Számos esetben azonban atípusos, extra-gasztrointesztinális tünet, supra-oesophagealis érintettség krónikus száraz köhögés, sípoló, ziháló légzés, mellkasi égő érzés, krónikus rekedtség uralja a képet [11]. Ebben az esetben, sokszor nem gondolnak rá, egyáltalán nem kerül felfedezésre, vagy csak évekkel, évtizedekkel a panaszok megjelenését követően derül fény a helyes diagnózisra. Atípusos tünetek esetén, természetesen az organikus eredet lehetőségét a szakma szabályai szerint ki kell zárni. Az atípusos tünetek előfordulása 20-40% feletti. Pulmonális manifesztáció esetén a típusos tünetek hiánya akár a 40-60%-ot is elérheti [73]. Légúti tüneteket okozó GERD esetén 60%-ban fordul elő savas reflux, a többi főleg volumen reflux és gáz reflux, kisebb százalékban epés reflux. A volumen és gáz reflux kimutatására az impedancia vizsgálat, az epés reflux igazolására a 24 órás Bilitec 20
vizsgálat javasolható, mely lényegében spectrophotometriás elven alapul.a módszer a bilirubint használja markerként a refluxátum epés komponensének vizsgálatára. A 24 órás nyelőcső impedancia vizsgálat a legújabb módszer, melynek segítségével különbség tehető savas és nem savas, illetve folyadék és gáz halmazállapotú refluxátum között. Mindemellett megítélhető a reflux proximális kiterjedése is. A vizsgálat elve azon alapszik, hogy az ionokat tartalmazó folyadékok vezetőképessége jó, azaz elektromos ellenállása alacsony, ezzel szemben a gázok vezetőképessége igen rossz és következményesen magas az elektromos ellenállása. A nyelőcső impedancia vizsgálathoz a ph metriás és a Bilitec vizsgálathoz hasonlóan egy naso-esophagealis szonda levezetése szükséges, mely a mérés időtartamára egy hordozható adatrögzítő Holter készülékhez van csatlakoztatva. A nem savas reflux is szerepet játszhat a légúti tünetek kialakulásában [59,74]. A 24-órás ph-metria alkalmával a reflux paraméterei közül a refluxepizódok száma, az 5 percnél hosszabb reflux epizódok száma, a leghosszabb refluxepizód időtartama, a ph 4 alatti expozíciós idő és a teljes idő aránya %-ban kifejezve, valamint a De Meester féle "összetett pontszám" a leggyakrabban használtak a reflux mértékének megítélésében. Ezek közül a legmagasabb szenzitivitással (96%) és specificitással (100%) a De Meester score és a ph4 alatti %-os részidő rendelkezik. Ezek normálértéke egészséges önkénteseken végzett vizsgálatok értékeit alapul véve 14,7; illetve 4,2 % [75, 71]. Egy csatornás ph-metria során a DeMeester score (quantitatív elemzés) 50%-ban pozitív, a tüneti egybeesés analizálásával (qualitatív elemzés) a betegek további 30%-a szűrhető ki. Két csatornás ph-metria során a magas savas reflux események is jól kimutathatóak [59]. GERD légúti szövődményeinek gyanúja fel kell, hogy vetődjön, a más okkal nem magyarázható éjszakai, hajnali fulladásos rohamok, apnoek, stridor, nem magyarázható rekedtség, idegentest érzés a garatban, légcsőben, tartós száraz, főleg éjszakai inproduktív köhögés, kontroll alatt nehezen, vagy nem tartható progresszív légúti kórképek (asztma, COPD, recidíváló pneumónia, ismeretlen eredetű tüdőfibrózis) esetén. Az utóbbi időben egyre több irodalom foglalkozik az alvási apnoe és a reflux kapcsolatával is [76, 77]. 21
Megfogalmazásra került az overlap syndroma fogalma is, mivel a tünetek gyakran átfedik egymást és nehéz az elkülönítés. A tünet orientált diagnosztika előtérbe került az utóbbi időben. A tüneti pontok változása és az életminőségi vizsgálatok a kezelés hatékonyságának lemérésében fontos adattá vált. Az első tünetmentességig és a tartós tünetmentesség kialakulásáig eltelt idő a kezelés hatékonyságának lemérésében egyre inkább szerepet kap. GERD kimenetel új fogalma a komplett remissio (tünetmentesség és endoscopos negatívvá válás, ha oesophagitis volt). A jólét, a panaszmentesség elérése a cél. Az extra-oesophagealis tünetek prevalenciáját több szerző vizsgálta. Locke 1997-ben az Egyesült Államokban, Minesottában, 2200 lakoson végzett vizsgálata során azt találta, hogy a gyomorégésre panaszkodó egyének 80%-ának legalább egy extra-oesophagealis tünete van. Az extra-oesophagealis manifesztációk megoszlása Locke adatai szerint a következő volt: mellkasi fájdalom: 23,1%; rekedtség: 14,8%; bronchitis: 14%; asztma bronchiale: 9,3%; globus érzés: 7% [78]. Németországban, 2003-ban Jaspersen a Pro- GERD vizsgálatban hasonló megoszlást talált [79]. Magas, de nagymértékben eltérő, 34-89% GERD prevalenciáról számolnak be asztmás betegek csoportjában [11, 12]. Néma GERD-et, 24 órás ambuláns ph metriával, mely a savas refluxra szenzitív vizsgálat, 24-75%-ban lehetett kimutatni. GERD-es betegek csoportjában asztma előfordulási gyakoriságát vizsgáló tanulmányok azt mutatták, hogy GERD-es felnőtt esetén az asztma előfordulási valószínűsége 1,51- szeres, GERD-es gyermek esetén pedig, 1,90-szeres a normál populációhoz képest [68, 80]. Ezen gyakori panaszok ellenére, a két betegség közötti összefüggés természete csak részben tisztázott, ezért további vizsgálatokat igényel. A bővülő ismeretek szükségessé tették a GERD újabb klasszifikációját. Az úgynevezett montreáli definíció a GERD felosztásában már figyelembe veszi az extraoesophagealis tünetek, szövődmények jelenlétét is [81]. 22
5.3.5 GERD kezelése A GERD kezelésében leghatásosabb terápia a tartós proton pumpa gátló (PPI) kezelés. A betegség igazi oki terápiája a prokinetikum lenne. Az eddigi leghatásosabb prokinetikumot, a cizapridot hosszú QT-szindrómában esetlegesen előforduló malignus ritmuszavart kiváltó hatása miatt kivonták a forgalomból. Az extraoesophagealis manifesztációk esetén emelt dózisú és tartós, legalább 3 hónapig alkalmazott terápiától várható csak eredmény. Az ex-juvantibus alkalmazott PPI kezelés tüneteket megszüntető hatásának diagnosztikus értéke egyre inkább előtérbe kerül. Amennyiben a PPI terápiás teszt nem eredményes, az antireflux műtét esélyei is rosszabbak, mivel a kialakult motilitászavar ilyenkor már jelentős. A diéta jelentősége közismert. Többszöri kis frakciójú étkezések, rost dús, zsírszegény táplálkozás javasolt [61, 69, 82, 83, 84]. 5.4 Asztma bronchiale és a gastrooesophagealis reflux kapcsolata, valamint kezelésük egymásra hatása Asztma bronchiale és a GERD patogenezisében a savas gyomorváladék (mely agresszív irritáns) mikroaspirációja, mikroinhalációja, valamint a nervus vagus közvetítette reflex játszik fontos szerepet [85]. A légutakban a fentiek kapcsán a simaizom kontrakció mellett, a gyulladásos folyamatok jellemző citokinjei nőnek. Kapilláris dilatáció, nyálkahártya oedema, gyulladás, nyák hiperszekréció következtében CD4, IFNγ, IL-2, IL-4, IL-13, IL-8, TNF α növekedés észlelhető. A köpetben és a bronchusmosófolyadékban kimutathatóak a gyulladásos sejtek (aktivált eozinofilek, neutrofil granulocták). Folkesson és mtsai. sav instilláció után bronchoalveolaris lavage során az IL-8 szintjét szignifikánsan magasnak találták 1995-ben [86]. Az IL-8 és a légúti neutrophilia jelentőségével foglalkozik Sacco mtsai.-val GERD-es asztma szerű tüneteket mutató betegeknél [87]. A légúti gyulladás tartóssá válása a re-modelling mihamarabbi kialakulásához vezethet [88, 21]. 23
5.4.1 GERD hatása az asztmára A gyomorsav, bronchialis hiperreaktivitás révén bronchokonstrikciót indukálhat ph változást okozva a légutakban. Az oesophagusban megjelenő sav, a légutakba jutva a bronchialis mucosából tachykinin (substance P és neurokinin A) kiáramlást vált ki, légúti neuro-inflammatorikus reflex mechanizmuson keresztül, légúti ödémát okozva. Ezek az összetett mechanizmusok efferens vagalis impulzusokat idéznek elő, melyek fokozhatják, vagy provokálhatják a légúti hiperreaktivitást, és az asztma súlyosságának fokozódásához vezetnek [89]. Az indirekt, reflexes mechanizmus fontosságának hangsúlyozása mellett, a direkt hatás, vagyis a már emlitett mikroaspiráció, és mikroinhaláció jelentősége nem elhanyagolható. Ezt a mechanizmust már 1996-ban kétcsatornás ph metria során szimultán oesophagealis és trachealis lokalizációban rögzített elektródákkal Liverpool-i kutatócsoport bizonyította [85, 90, 91]. Ezt a mechanizmust szemlélteti az általam, 1998-ban, végzett két csatornás (oesophagealis és trachealis lokalizációba pozicionált) 24-órás ph-metriás vizsgálat regisztrátuma (2. ábra) is. Ezen tapasztalatok szolgáltak kiindulási alapot az ezirányú további kutatómunkámhoz. Az ismétlődő, krónikus, tartós direkt savhatásnak, az asztmás roham, a köhögési roham kiváltása mellett jelentős szerepe lehet a krónikus bronchitis, a recidíváló tüdőgyulladás és a tüdőfibrózis kialakulásában is. A légutakba került direkt savhatás igazolható köpetből, vagy bronchialis mosófolyadékból is, lipid tároló makrofágok kimutatása révén [92, 93, 94]. 24
2. ábra. Szimultán oesophagealis és trachealis 24-órás ph-metria. Jól látható, hogy a vizsgált esetben, a patológiás oesophagealis savas refluxot, ismételt, jelentős, sőt tartós trachealis ph esés követi. 25
5.4.2 Asztma hatása a GERD-re Az egyik lehetséges interakció szerint az asztmásoknál előforduló bronchialis obstrukció elősegíti a reflux kialakulását az alsó oesophagealis sphincter mechanikájának károsítása révén, a hiperinfláció miatt ellapult rekesz következtében, az intrathoracalis nyomás (különösen köhögés alatti) ingadozása, valamint a mélyen álló rekesz következtében megnövekedett intraabdominális nyomás révén [18, 89]. 5.4.3 Asztma terápiájának hatása a GERD-re Értelemszerűen, az asztma megfelelő kezelésével az előző fejezetben jelzett elváltozások csökkentésével a GERD-re kifejtett kedvezőtlen hatások csökkenthetők. Az összefüggések megértését azonban tovább bonyolítja, hogy az antiasztmatikus terápia (theophyllin, β 2 agonista, szteroid nagy dózisai) az alsó oesophagealis sphincter tónust csökkenti, így a refluxot ronthatja [9]. 5.4.4 GERD terápiájának hatása az asztmára A GERD gyógyszeres, savszekréciót gátló (PPI) kezelése asztmás betegeken az asztmás tüneteket javíthatja, az asztma elleni gyógyszeres kezelést csökkentheti, a légzésfunkcióra való hatása vitatott [89, 95, 96]. Boeree és mtsai. 36 (asztmás vagy COPD-s) betegen FEV 1 változást nem észleltek, de az éjszakai köhögés 40%-ban csökkent, az antiasztmatikus gyógyszerigény csökkenése 31%-os volt, de a konkrét antiasztmatikus gyógyszertípusok nem voltak részletezve [97]. Asztma és GERD kapcsolatát, az antireflux sebészet hatását a betegség természetes lefolyására Sontag vizsgálta. Az asztmás tünetek javulását észlelte, de az asztma elleni gyógyszerigény csökkenését nem. [98]. 26
6 BETEGEK és MÓDSZEREK 6.1 Az inhalált formoterol és salbutamol közötti relatív terápiás index asztmás betegekben. Egy gyógyszer terápiás indexe úgy határozható meg, mint a kívánt és nem kívánt hatások erőssége közötti arány, mely a terápiás ablak jeleként, vagy az általános használhatóság mértékeként szolgálhat. A jelenlegi vizsgálatban stabil asztmás betegeken, az inhalált formoterol és salbutamol lokális és szisztémás hatás nagysága közti összefüggés meghatározása, azaz a hatékonyság és a biztonságosság közti arány értékelése történt. 6.1.1 Beteganyag A vizsgálatot a Helsinki Nyilatkozatnak megfelelően, a helyi etikai bizottságok hozzájárulásával végeztük. A beteg bevonás előtt az asztmás betegek szóbeli és írásos tájékoztató után beleegyező nyilatkozatukat adták. Olyan asztmás betegeket vontunk be, akiknek szérum kálium koncentrációja normális volt, és anamnézisükben klinikailag releváns szívbetegség, EKG rendellenesség, vagy hypertónia nem szerepelt. Az alkalmasság a fizikális vizsgálaton, a vitális jeleken és a standard klinikai laboratóriumi vizsgálatokon alapult. Az asztmát az Amerikai Mellkasi Társaság irányelvei alapján diagnosztizáltuk [99]. A beteg csak akkor kerülhetett bevonásra, ha fokozatos dózis-hatást (legalább 15% reverzibilitást) mutatott pmdi-n keresztül inhalált 100-200 vagy 100-400 µg salbutamolra. A kiindulási FEV 1 variabilitás nem lehetett több mint ±12% a bevonási vizit és a vizsgálati napok során. Továbbá a kiindulási FEV 1 a vizsgálati napok között, nem növekedhetett 15%-nál többet. 29 beteget randomizáltunk, hat kezelési periódusra. Egy betegnél, az első kezelést követően félbeszakítottuk a vizsgálatot, mivel a FEV 1 re vonatkozó alap kritériumok nem teljesültek, ezt a beteget a statisztikai analízisből is kizártuk. 27
A 28 asztmás beteg, aki befejezte a vizsgálatot, mind kaukázusi, nemdohányzó (három volt-dohányos) volt. Átlagéletkor 43 (tartomány 20-64) év, átlagsúly 72kg (tartomány 49-91kg), átlag kiindulási FEV 1 a beválasztáskor 2,08 l (tartomány 1,46 2,90l) volt, mely a normál, előirt érték 69%-a (tartomány 49 93%). Salbutamol inhalációt követő reverzibilitás 16-82% volt. A 100 µg salbutamolra jelentkező reverzibilitáshoz képest, minden beteg további, legalább 50%-os reverzibilitást mutatott 200, vagy 400 µg kumulatív salbutamol dózisra. Két olyan asztmás beteg is befejezte a vizsgálatot és a kiértékelésben is részt vett, aki nem felelt meg teljesen a bevonási feltételeknek. Az egyik anamnézisében angina pectoris, a másikéban esszenciális hypertónia szerepelt. A 28 beteg közül 24 részesült fenntartó asztma terápiában: 18 beteg bronchodilatátor és 18 (nem szükségszerűen ugyanazon betegek) kortikoszteroid kezelést kapott. 6.1.2 Vizsgálati terv A 3. ábra a vizsgálat felépítését mutatja. A vizsgálatot úgy terveztük, hogy értékelhessük a formoterol dózis-hatását, mind a bronchodilatációra, mind a szérum kálium szupresszióra vonatkozóan. A betegeknél a kettős-vak, randomizált, keresztezett vizsgálat során a három egyszeri (4,5; 18 és 54 µg) formoterol fumarate dihydrate (Oxis ) dózist, Turbuhaleren keresztül, valamint két egyszeri (200 és 1800 µg) salbutamol (Ventolin ) dózist, pmdi-n keresztül és placebót alkalmaztunk. A kimosási periódus két egymást követő kezelés között, legkevesebb 48 óra volt. A vizsgálati hipotézisünk az volt, hogy minden aktív kezelésnek lesz bronchodilatátor hatása és legalább a 18 és az 54 µg formoterolnak valamint az 1800 µg salbutamolnak lesz szérum kálium csökkenést okozó hatása. A Turbuhaleren és a pmdi-i keresztüli belégzési áramlási sebességet módosított Vitalograph MDI-Compact spirométer segítségével monitoroztuk. Fizikai megterhelés és koffein, valamint alkohol tartalmú ital fogyasztása a vizsgálati napokon és az azt megelőző napon tilos volt. Könnyű reggelit és ebédet engedélyeztünk a vizsgálati napokon, a gyógyszer alkalmazása előtt és 4 órával utána. Víz fogyasztását ad libitum engedélyeztük. Az első kezelés előtti 10. naptól, naponta minimum kétszer 100 µg salbutamol pmdi-n keresztüli rendszeres inhalációt írtuk elő. Ezáltal a vizsgálati gyógyszerek klinikailag megfelelő fokú toleranciája volt biztosítható. Minden más rendszeres kezelés 28
változatlan formában folyt a vizsgálat alatt. Az utánkövetési vizit, az utolsó kezelést követő 2 héten belül történt. A FEV 1 et és a SeK + szintet 15 perccel a kezelés előtt és 0,5; 1; 1,5; 2; 3 és 4 órával a kezelés után határoztuk meg. A FEV 1 mérés ülve, egyenes tartásban történt Vitalograph Alpha spirométer (Vitalograph Ltd., UK.) segítségével, az Amerikai Mellkasi Társaság standard meghatározása szerint [100]. A vénás vér vétele katéter behelyezést követően véralvadás gátlót nem tartalmazó csőbe történt, fekvő, vagy ülő, hátradőlt, ugyanazon pozícióban. A vér koagulációját követően a szérumot 1400 x g (9,81m/s)- s centrifugálás során választottuk szét, és -20 C-on tároltuk. A SeK + koncentráció méréséhez ion-szelektív elektródát használtunk. A pulzus és a vérnyomás ellenőrzése a -15. percben, valamint a + 0,5.; 1.; 1,5.; 2.; 3.; 4.;. és 8. órában történt, standard módszerrel. A QT c - t (szív frekvencia szerint korrigált QT távolság) 12 csatornás EKG-val a -15. percben és a 8. órában rögzítettük. A mellékhatásokra vonatkozó információkat standard kérdés segítségével gyűjtöttük: Volt - e bármilyen egészségügyi problémája a legutolsó vizit, vagy a legutolsó kérdezés óta?. A maximális hatások (FEV 1, pulzus és szisztolés vérnyomás maximumok, valamint a szérum kálium koncentráció és diasztolés vérnyomás minimumok) a gyógyszer adását követő 4 órában külön kerültek rögzítésre és statisztikai analízisre. 29
Vizsgálati terv Randomizált, kettős-vak, kettős-báb, keresztezett vizsgálat Bevonási periódus 200 µg salbutamolt pmdi-n keresztül naponta 2-4 alkalommal kellett inhalálni a betegeknek, minimum 10 napig. Randomizált vizsgálati napok Minimum 48 h-s intervallumokban Placebo formoterol Turbuhaler 6 µg ( 4.5 µg kijuttatott dózis) formoterol Turbuhaler 24 µg (18 µg kijuttatott dózis) formoterol Turbuhaler 72 µg (54 µg kijuttatott dózis) salbutamol pmdi 200 µg salbutamol pmdi 1800 µg Értékelés A FEV 1 -et és a SeK + koncentrációt a -15. percben; a 0.5.; 1.; 1.5.; 2.; 3.; 4. órában mértük, a kardiovaszkuláris hatásokat és a mellékhatásokat a 8. h.- ig. A relatív lokális és szisztémás dózis-hatásokat és a maximális FEV 1 -re és a minimális SeK + koncentrációra vonatkozó relatív terápiás indexet nem lineáris kevert hatás modell segítségével szimultán értékeltük. 3. ábra Vizsgálati protokoll Az inhalált formoterol és salbutamol közötti relatív terápiás index asztmás betegekben 30