30 év tapasztalata a TTP-HUS kezelésében Dr.Réti Marienn Egyesített Szent István és Szent László Kórház Hematológia és Őssejt-transzplantációs Osztály
Thrombotikus mikroangiopathiák ENDOTHEL INFEKCIÓK: STEC Neuraminidase Egyéb TERÁPIA: supportív ADAMTS13 Inhibitor Enzim genetikus hiánya TERÁPIA: plazmacsere steroid rituximab KOMPLEMENT mutáció autoantitest TERÁPIA plazmacsere eculizumab
TTP-HUS betegeink 1984-2014 137 beteg 199 epizód NEM-TT csoport Idiopathiás, autoimmun+ terhesség 105 beteg (167 epizód) TT csoport Transzplantáció* Tumor/kemoterápia 32 beteg (32 epizód) *vese-tx: csak de-novo TTP-HUS
Esetszám (epizód) Betegek jellemzői 137 beteg 50 40 44 199 epizód 46 43 40 30 20 10 12 11 3 Férfi Nő 0 11-20 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 71-80 Életkor (év)
Klinikai tünetek Nem-TT Klinikai besorolás: TTP: 151 epizód (94* beteg) HUS: 16 epizód (13* beteg) TT Klinikai besorolás: TTP: 22 epizód (22 beteg) HUS: 10 epizód (10 beteg) % 80 60 62 Neurológiai tünetek Hasi tünetek GFR<30 ml/perc/1,73m2 Láz>38 oc % 80 60 Neurológiai tünetek Hasi tünetek GFR<30 ml/perc/1,73m2 Láz>38 oc 47 40 43 40 41 38 20 17 17 20 16 0 0 * 2 beteg mindkét csoportban szerepel
NEM-TT (idiopathiás, autoimmun, + terhesség) egfr<30 ml/perc/1.73m 2 N=28 epizód (24 beteg) egfr>30 ml/perc/1.73m 2 N=139 epizód (84 beteg) TT (transzplantáció-tumorkemoterápia) egfr<30 ml/perc/1.73m 2 N=15 epizód (15 beteg) egfr>30 ml/perc/1.73m 2 N=17 epizód (17 beteg) Negatív direkt Coombs 100 % 99 % 100 % 100 % Fragmentocyta 100 % 100 % 100 % 100 % HGB (g/l) 68 71 75 71 THR (G/l) 29 18 28 20 LDH (U/l) 2042 1949 2336 1619 Összes sebi (μmol/l) 23 40 18 37 Direkt se-bi (μmol/l) 10 8 7 9 egfr (ml/perc/1,73m 2 ) 12 71 17 69
Pathomechanizmus NEM-TT (idiopathiás, autoimmun, + terhes) GFR<30 ml/perc/1.73m 2 N=28 epizód (24 beteg) GFR>30 ml/perc/1.73m 2 N=139 epizód (84 beteg) TT (transzplantáció-tumorkemoterápia) GFR<30 ml/perc/1.73m 2 N=15 epizód (15 beteg) GFR>30 ml/perc/1.73m 2 N=17 epizód (17 beteg) ADAMTS13 < 5 % 8 (40 %) 87 (96 %) 0 0 Komplement mutáció Ismeretlen mechanizmus 7 (35 %) 1 (1 %) 0 0 5 (25 %) 3 (3 %) 7 (100 %) 4 (100 %) Nem vizsgált 8 48 8 13
NEM-TT (idiopathiás, autoimmun + terhesség) 105 beteg 167 epizód Relabáló betegek 29 beteg 91 epizód Egy epizódos betegek 76 beteg 76 epizód
Relabáló NEM-TT betegek (91 epizód (29 beteg) 1. epizód 22 epizód (22 beteg) Későbbi relapsusok 69 epizód (23 beteg) % 100 80 82 Neurológiai tünetek Hasi tünetek GFR<30 ml/perc/1,73m2 Láz>38 oc % 100 80 Neurológiai tünetek Hasi tünetek GFR<30 ml/perc/1,73m2 Láz>38 oc 60 60 40 32 40 36 28 20 9 9 20 13 0 0 1
Esetszám Esetszám Relapsusok Két epizód közötti tünetmentes idő (év) Relapsus időpontja az 1.epizódtól (év) 25 20 median 1,3 év (Rituximab-) median 3,7 év (Rituximab+) Median 1,3 év 10 8 1. relapsus időpontja: median 3,3 év 15 6 10 4 5 2 0 0
Relabáló betegek Klinikailag TTP 24* beteg (81 epizód) Klinikailag HUS 7* beteg (10 epizód) nem meghatározható ADAMTS13 het-cfh, het-mcpggaac het-cfi, H3/H8 CFH het-cfb, het-mcpggaac ADAMTS13 6 2 1 1 18 1 2 * 2 beteg mindkét csoportban szerepel 1-1 epizód kapcsán
Családvizsgálat T.M. Anyja Apja. Jelmagyar á zat : CFI c.772g>a mut á ci ó K.M. Beteg K.J. Testvér-1 K.E. Testvér-2 CFH H3 rizik ó haplot í pus CFH H8 rizik ó haplot í pus Összefoglalva megállapítható, hogy a családban 1 mutáció (I faktor) és két rizikó haplotípus (H faktor H3 és H8) fordul elő. A mutáció és a rizikó haplotípusok jelenlétét változó mértékben kísérik kóros komplementfehérje eltérések. Klinikailag manifeszt ahus megjelenése csak mindhárom rizikótényező együttes jelenléte esetén fordult elő. Dr.Prohászka Zoltán, MTA doktora, Dr.Szilágyi Ágnes, PhD
Egy-epizódos NEM-TT idiopathiás, autoimmun + terhesség (76 epizód, 76 beteg) ADAMTS13 < 5 % N-25 Ismeretlen N=8 Nem meghatározható N=43
NEM-TT és autoimmun betegségek Autoimmun kórkép az anamnesisben SLE:1, RA:1, discoid lupus:1 Szinkron diagnosztizált autoimmun betegség SLE: 1, renopulmonalis syndroma: 1 Később diagnosztizált autoimmun betegség: SLE: 2, APA sy:1 ITP/Evans syndroma vagy TTP??? 5 beteg: NEGATÍV DIREKT COOMBS! ADAMTS13 aktivitás <5 %: 3 beteg ADAMTS13 aktivitás normális: 1 beteg (évekkel később MDS!) ADAMTS13 aktivitás nem ismert: 1 beteg
NEM-TT és terhesség 8 beteg postpartum - 1 ahus (komplement mutáció) - 1 TTP (ADAMTS13 gátlótestes) terhesség alatt - TTP miatt artef.ab: 2 beteg grav.s.12. (exit) és grav.14.(remissio) - PEX mellett sikeres szülés: 4 beteg TTP (3) kezdet: grav.s.22, grav.s.31 és grav.s.35 HUS (1) kezdet: grav.s 19-től PI, gr.s.24.-től PEX TTP reaktiváció nélküli sikeres 2 terhesség: 1 beteg A szülés minden esetben a TTP/HUS súlyosbodását vagy reaktivációját eredményezte!
TTP reaktiváció terhesség során ADAMTS13 (%) HGB (g/l) 150 Hgb ADAMTS13 Thr LDH 4.RELAPSUS SZÜLÉS: 12-12-03 THR (G/l ) LDH (U/l) 2500 100 2000 1500 50 1000 500 0 PEX IIIIIIII IIIII IIIII 0 UM: 12-03-01 PEX PEX
Havi új epizód Nem-TT havonkénti megoszlás 25 N=167 epizód 20 15 10 5 0
TTP-HUS és vércsoport TTP-HUS betegek 0-/0+ A-/A+ AB-/AB+ B-/B+ Magyar populáció* 0-/0+ A-/A+ AB-/AB+ B-/B+ 23 % 32% 52 % 44 % * Rex-Kiss B., Horváth E.: Ergebnisse der Blut und Serumgruppen-Bestimmungen in Ungarn (Phenotypen-Genotypen-und Genfrequenzen). Z. Immun. Forsch., 141:449, 1971
Nem-TT betegcsoport - terápia Plazmacsere (db) GFR<30 N=28 epizód GFR>30 N=139 epizód Thr > 50 G/l 3 3 Thr > 150 G/l 14,5 7 Komplett remisszió 16 9 Egyéb terápia Immunszuppresszió 71 % 86 % Gépi lélegeztetés 11 % 7 % Dialysis 46 % 0 Splenectomia 4 % 6 % Gyógyszeres terápia % Corticosteroid 80 Vincristin 26 Azathioprin 9 Cyclophosphamid 23 Mycofenolat mofetil 1 Cyclosporin A 1 Rituximab 14 IVIG 1 Thr gátló 39
Splenectomia SPLENECTOMIA IDŐPONTJA TTP /HUS epizód Tünetmentes kontroll Összesen: 9 beteg* Relapsusmentes: 7 beteg Új relapsus: - melléklép (1) - APA sy (1) 1 beteg technikai okok miatt nincs feltüntetve Követés: median 6 év -20-10 0 10 20 30 * 1 beteg technikai okok miatt nincs feltüntetve
TT betegcsoport (transzplantáció-tumor-kemoterápia) 32 beteg, 32 epizód Szív-TX: 1 Vese-TX: 2 SCT: 17 Kemoterápia: 4 Mitomycin: 2 Gemcitabine: 1 Sunitinib: 1 Aktív tumor: 8 Plazmacsere (db) GFR<30 N=15 epizód GFR>30 N=17 epizód Thr > 50 G/l 3 4 Thr > 150 G/l 9 Összes plazmacsere 9,5 10 Egyéb terápia Immunszuppresszió 0 18 % Gépi lélegeztetés 13 % 6 % Dialysis 60 % 12 %
Terápia kimenetele NEM-TT (idiopathiás, autoimmun, + terhesség) GFR<30 ml/perc/1.73m 2 N=28 epizód GFR>30 ml/perc/1.73m 2 N=139 epizód TT (TX-tumor-kemoterápia) GFR<30 ml/perc/1.73m 2 N=15 epizód GFR>30 ml/perc/1.73m 2 N=17 epizód Halálozás 5 (17,5 %) 8 (6 %) 8 (53 %) 13 (76 %) Halálozás PEX+Rituximab mellett 16,6 % (N=6 epizód) 0 % (N=18 epizód) Medián nyomonkövetés 5,5 év 5,4 év 0,1 év 0,1 év
Összefoglalás A nem-tt betegek esetében 30 ml/perc/1,73 m 2 GFR felett a vizsgált egyének 96 %-ban 5 % alatti ADAMTS13 aktivitást találtunk. 30 ml/perc/1,73 m 2 GFR alatt 7/28 epizódért komplement mutáció volt a felelős. A 30 ml/perc/1,73 m 2 GFR alatti csoport nagyobb számú plazmacserét igényelt és a mortalitás is magasabb volt. A rituximab csökkentette a halálozást a 30 ml/perc/1,73 m 2 GFR feletti GFR-rel rendelkező betegeknél és a 2 relapsus közötti idő intervallumot megnyújtotta. A spenectomia jelentősen csökkentette a későbbi relapsusok számát. A TT betegek esetében a komplex terápia ellenére a mortalitás nagyon magas, és a kimenetelt az alapbetegség kezelhetősége szabja meg.
RÉSZTVEVŐK Apheresis munkatársak OHVII-OGYK Szent László Kh-ESZSZK OVSZ-BRVK Haemobil Klinikai munkatársak OHVII-OGYK Szent László Kh-ESZSZK Szent Margit Kh Dr. Árkossy Ottó Laboratóriumi munkatársak SE-III.Belklinika Kutatólaboratórium ESZSZK, HOTO Véralvadás Laboratórium Manucci Intézet Flora Peyvandi Vérellátás
KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!