Tényeken Alapuló Orvoslás (TAO) Gyógyszeres kezelés a szekunder cardiovascularis prevencióban DR. CZURIGA ISTVÁN Számos klinikai tanulmány egyértelmûen igazolta a rizikófaktor-intervenciók, valamint bizonyos gyógyszerek kedvezõ hatását a szív- és érrendszeri betegek túlélésére és a késõbbi cardiovascularis klinikai eseményeinek alakulására. A különbözõ felmérések szerint ugyanakkor a szekunder prevenciós tevékenység világszerte elmarad a kívánatostól, a cardiovascularis betegek jelentõs száma nem részesül az optimális szekunder prevenciós kezelésben, és a klinikai tanulmányokból származó eredmények a mindennapi gyakorlatba csak lassan kerülnek át. Ezt mutatja az EUROASPIRE I és II vizsgálat is, (1, 2) melyet több európai országban végeztek. Az EUROASPIRE I vizsgálatban több mint 2500 olyan 70 év alatti beteg állapotát mérték fel, akik 6 hónappal korábban súlyos coronariaszövõdményt szenvedtek el. A felmérés lesújtó volt: a betegek 1/4-e továbbra is dohányzott (vagy visszaszokott a dohányzásra), 3/4-ük összkoleszterinszintje 5,2 mmol/l felett volt, 75%-uknak súlyfeleslege és 25%-uknak kezeletlen hypertoniája volt. Mindössze a betegek 30%-a szedett béta-blokkolót és 75%-uk aspirint. Bár a betegek felénél kimutatható volt a coronariabetegség családi halmozódása is ennek ellenére nem végezték el az érintett családtagok rizikóstátuszának felmérését. Az EUROASPIRE II vizsgálatban, melyet a közelmúltban fejeztek be, lényeges javulást nem észleltek a rizikófaktorok szempontjából az ismert koszorúérbetegek között, azonban a gyógyszeres kezelésben már némi javulás mutatkozott az EUROASPIRE I vizsgálathoz képest (86%-uk szedett aspirint, 63%-uk béta-blokkolót, 38%-uk ACE-gátlót, 61%-uk lipidcsökkentõ gyógyszert); mindazonáltal a felmérés alapján arra a következtetésre lehet jutni, hogy az európai orvosok szekunder prevenciós tevékenysége még mindig sok kívánni valót hagy maga után. A felmérés eredményei azért is meglepõek, mert széles körben ismertek azok a nagy szekunder prevenciós klinikai tanulmányokból származó adatok, amelyek egyértelmûen igazolták, hogy a rizikófaktorok kiküszöbölése és a megfelelõ gyógyszeres kezelési stratégia jelentõsen javítja a koszorúérbetegek rövid és hosszú távú prognózisát. Az alábbiakban röviden összefoglaljuk az ischaemiás szívbetegség szekunder prevenciós gyógyszeres kezelését és az irányelvek ezzel kapcsolatos megállapításait. Antithrombocyta kezelés Az aspirin (ASA) jelenleg a szív- és érrendszeri betegségek szekunder prevenciójának egyik leghatékonyabb és legolcsóbb gyógyszere. Alapvetõ cardiovascularis protektív hatását azáltal fejti ki, hogy a thrombocyták aggregációját gátolva csökkenti a thrombotikus vascularis események elõfordulásának rizikóját. A thrombocytaaggregáció-gátlás azáltal jön létre, hogy az aspirin irreverzíbilis módon inaktiválja a thrombocytákban a ciklooxigenáz enzimet, melynek következtében az aggregációt elõsegítõ thromboxan A 2 képzõdése megszûnik. Ez a gátló hatás a thrombocyta teljes élettartamának idejére (kb. 10 nap) kiterjed.
tényeken alapuló orvoslás 89 Nagyszámú klinikai tanulmány vizsgálta a thrombocytaaggregáció-gátló (TAGG) szerek szekunder prevencióban betöltött szerepét. Az elsõ 24 órában alkalmazott aspirin jótékony hatását az ISIS-2 vizsgálatban igazolták, amelyben az 5 hetes cardiovascularis mortalitást az aspirin önmagában 23%-kal, thrombolysissel kombinálva 42%-kal csökkentette a placebo csoporthoz képest. (3) Az antithrombocyta szerekkel végzett hosszú távú klinikai tanulmányok metaanalízisében, több mint 200000 beteg adatait értékelve azt találták, hogy a tartós (legalább egy hónapig vagy azon túl folytatott) thrombocytaaggregáció-gátló kezelés (döntõen aspirin) szignifikánsan csökkenti a placebóhoz képest a nem fatális infarctust (34%-kal), a nem fatális stroke-ot (25%-kal), a vascularis halálozást (15%-kal), és a bármilyen súlyos vascularis esemény kombinációját (22%-kal) az okkluzív artériás betegség szempontjából nagy rizikójú betegekben (AMI, korábbi AMI, korábbi stroke vagy TIA, instabil angina, egyéb vascularis betegségek). A közel 20000 postinfarctusos beteg adatainak elemzése azt mutatta, hogy 1000 beteg két évig tartó TAGG kezelésével 18 nem fatális myocardialis infarctus, 14 vascularis halál és 5 nem fatális stroke elõzhetõmeg. (4) A metaanalízisben vizsgált tanulmányok kétharmadát aspirinnel végezték, amelynek a dózisa 75 1500 mg/nap volt. A kedvezõ hatás alacsonyabb dózisoknál (75 150 mg/nap) is jelentkezett, ugyanakkor a mellékhatás kevesebb volt. Az aspirin preventív hatása független volt az életkortól, a nemtõl és egyéb rizikófaktoroktól (hypertonia, diabetes). A metaanalízisben értékelt egyéb, nem aspirin tanulmányok adatai szerint nincs bizonyíték arra, hogy bármelyik más antithrombocyta szer kedvezõbb hatású lenne a szekunder prevencióban, mint az aspirin. A kezelés optimális idõtartamára vonatkozóan direkt összehasonlító tanulmány nem áll rendelkezésre. A CAPRIE vizsgálatban az ADP-receptor antagonista clopidogrellel hasonlították össze az aspirin hatását 19185 ischaemiás stroke-on vagy myocardialis infarctuson átesett és igazolt perifériás érbetegségben szenvedõ betegekben. A clopidogrelt szedõk között az ischaemiás stroke, az AMI vagy a vascularis halál összevont végpontja 8,7%-kal csökkent az aspirint szedõkhöz képest (p=0,043). A postinfarctusos betegcsoportban (11 630 beteg) nem volt különbség a két szer között a vascularis eredetû halálozás és a reinfarctus szempontjából, a perifériás érbeteg csoportban a clopidogrel hatásosabb volt, mint az aspirin. (5) A jelenlegi ajánlások szerint minden vascularis beteg esetében hosszú távú antithrombocyta kezelést kell végezni. Az elsõ választandó szer továbbra is az aspirin. Akut myocardialis infarctusban az aspirin adását minél korábban az akut szakban javasolt elkezdeni, majd hosszú távon (tolerancia esetén az élet végéig) folytatni kell a kezelést. Cardiovascularis betegség nélkül akkor indikált az aspirin, ha hypertonia vagy dyslipidaemia, dohányzás, albuminuria vagy pozitív családi anamnézis igazolható. 40 éves kor felett diabetes mellitusban ugyancsak javasolt az aspirin adása. Fontos felhívni a figyelmet, hogy aspirinkezelésben részesülõ betegeknél alapvetõ követelmény a normotonia fenntartása a vérzéses stroke megelõzése érdekében. Stroke szekunder profilaxisában az aspirin + módosított dypiridamol kombináció hatékonyabb, mint a monoterápia. Az aspirin általánosan elfogadott prevenciós dózisa napi 75 150 mg. Újabb adatok szerint 100 mg felett a prevenciós hatás nem fokozódik, viszont szignifikánsan nõ a mellékhatások (elsõsorban a gastrointestinalis vérzések) gyakorisága. Aspirinallergia vagy - intolerancia esetén clopidogrel (napi 75 mg) vagy oralis antikoaguláns kezelés javasolható. Az aspirinrezisztencia laboratóriumi vizsgálata nem szükséges a TAGG terápia megkezdése elõtt. (6, 7) Antikoaguláns kezelés Számos klinikai vizsgálatot végeztek postinfarctusos betegekben antikoaguláns gyógyszerekkel, azonban az eddigi adatok alapján szövõdménymentes infarctus esetén a hatásos-
90 tényeken alapuló orvoslás ságot, a kisebb vérzésveszélyt, és nem utolsó sorban az alacsonyabb kezelési költséget figyelembe véve az aspirinterápia kedvezõbb antithrombotikus kezelésnek látszik. Az oralis antikoaguláns kezelés azoknál a postinfarctusos betegeknél jön szóba, akiknél fokozott a thromboembolia veszélye (pl. pitvarfibrilláció, bal kamrai thrombus). Ilyenkor mérsékelt intenzitású (INR: 2 3) tartós oralis antikoaguláns terápiát kell folytatni. ACE-gátló kezelés Számos tanulmány igazolta, hogy a tartós ACE-gátló kezelés javítja a szívelégtelen és a postinfarctusos betegek balkamra-funkcióját és életkilátásukat. Újabb vizsgálatok (HOPE, EUROPA) azt is igazolták, hogy az ACE-gátlók a jó balkamra-funkciójú, magas vascularis rizikójú, valamint stabil állapotú koszorúérbetegek széles populációjában is kedvezõek. (8, 9, 10) A jelenlegi ajánlások szerint minden vascularis (coronaria, cerebrovascularis, perifériás) betegségben szenvedõ betegnek javasolt a tartós ACE-gátló terápia, a systolés balkamra-funkciótól függetlenül. (11) Diabetesben hypertonia és vascularis betegség nélkül is indokolt, ha mellette dyslipidaemia vagy dohányzás, microalbuminuria, ill. pozitív családi anamnézis kimutatható. (12) AMI-ban az ACE-gátló kezelést az akut tünetek jelentkezése utáni elsõ 24 órában, a klinikai és a hemodinamikai állapot stabilizálása után javasolt megkezdeni, ha a szer adásának nincs kontraindikációja (súlyosabb hypotonia, kétoldali arteria renalis szûkület, súlyos vesefunkció-zavar vagy korábbi ACE-gátló mellett jelentkezõ köhögés, angioneurotikus oedema). A kezelést kis dózissal kell kezdeni, és az adagot a késõbbiekben lehetõleg a céldózisig kell feltitrálni. Béta-blokkoló kezelés Számos randomizált klinikai tanulmány és metaanalízis bizonyította a béta-blokkolók kardioprotektív hatását a heveny szívizominfarctus akut szakában és az infarctus utáni hosszú távú kezelés során. Kedvezõ hatásukat több elõnyös tulajdonságuk is magyarázza: csökkentik a szívizom oxigénszükségletét a szívfrekvencia, a vérnyomás, a kamrai kontraktilitás és a kamrai falfeszülés csökkentése útján, gátolják a catecholaminok direkt toxikus és indirekt káros hatásait, megemelik a kamrafibrillációs küszöböt, és kedvezõen befolyásolják a szívizom vérellátásának eloszlását. Mindezek eredményeként a béta-blokkoló kezelés mellett csökken az infarctus kiterjedése, a szívruptura kockázata és a hirtelen halál rizikója, javul a balkamra-funkció és a betegek túlélése. Meggyõzõ bizonyítékok vannak arra, hogy az infarctus korai fázisában elkezdett és hosszú távon folytatott béta-blokkoló kezelés csökkenti az összmortalitást, a coronariahalálozást, a hirtelen halál elõfordulását és a visszatérõ infarctus gyakoriságát. A tanulmányok adatai arra utalnak, hogy a béta-blokkoló kezelés a legkedvezõbb a nagy rizikójú betegek számára (idõsebbek, kiterjedt vagy anterior AMI, csökkent balkamra-funkció, korábbi AMI vagy angina, hypertonia, diabetes, magas szívfrekvencia, kamrai arrhythmiák). A jelenlegi ajánlások szerint minden szívinfarctust elszenvedett betegnek javasolt a béta-blokkoló adása, ha kontraindikáció [asthma bronchiale, súlyosabb bradycardia (<50/min), vezetési zavar (PQ >0,24 sec, II III. fokú AV-blokk), súlyos inzulindependens diabetes, súlyos perifériás érbetegség] nem áll fenn. Az infarctus elsõ 12 órájában javasolt elkezdeni a kezelést, és ha a beteg tolerálja, az élete végéig folytatni kell azt. Törekedni kell a klinikai tanulmányokban kedvezõ hatást mutató céldózisok elérésére. Úgy tûnik, hogy a postinfarctusos szekunder prevencióban a béta-blokkolók elõnyös hatásai az egész gyógyszercsoportra jellemzõek, jelenleg mégis legtöbben a béta-1-szelektív, agonista hatással nem rendelkezõ szereket részesítik elõnyben (pl. metoprolol, bisoprolol). (13)
tényeken alapuló orvoslás 91 Lipidszintcsökkentõ kezelés (statinok) Számos epidemiológiai vizsgálat kimutatta, hogy összefüggés van a szérum koleszterinszintje és a koszorúér-betegség morbiditása, valamint mortalitása között: minél magasabb a vér koleszterinszintje, annál nagyobb a koszorúér-betegség és az azzal összefüggõ klinikai események kialakulásának valószínûsége. A lipidszintcsökkentõ kezelésben mérföldkövet jelentett a 3-hidroxi-3-metilglutaril koenzim-a (HMG-CoA-) reduktáz gátló szerek klinikai gyakorlatba történõ bevezetése. A statinok a HMG-CoA reduktáz enzim gátlásával csökkentik az endogén koleszterin bioszintézisét a májban, és ennek következtében csökkentik az LDL-koleszterinszintet 20 60%-kal. A statinok fõ hatásuk (az össz- és az LDLkoleszterinszint jelentõs csökkentése) mellett a koleszterinszint-csökkentõ hatástól független, úgynevezett pleiotrop hatásokkal is bírnak. Ilyenek az endothelfunkciót javító hatás, az antioxidáns és gyulladásgátló hatás, valamint a simaizom-proliferációt és a thrombocytaaggregációt gátló hatás. Ezek alapján a statinok többek egyszerû lipidcsökkentõ szereknél, bár a fenti pleiotrop hatásaikat elsõsorban experimentális körülmények között vizsgálták, és így pontos klinikai relevanciájuk ma még nem teljesen tisztázott. A statinokkal számos nagy randomizált, placebokontrollált tanulmányt végeztek, amelyek egybehangzó eredményei alapján a statinok csökkentik az atherosclerotikus cardiovascularis események számát mind a primer, mind pedig a szekunder prevenció során. A jelenleg rendelkezésre álló bizonyítékok alapján igazolt cardiovascularis betegség fennállása esetén agresszív lipidszintcsökkentõ kezelés javasolt, az LDL-koleszterinszint meglehetõsen széles tartományában. Minden fokozott rizikójú beteg esetében javasolt a biztonságos és effektív statinkészítménnyel végzett tartós kezelés, függetlenül a beteg lipidparamétereitõl, hacsak nincs abszolút kontraindikáció. A kezelést korán kell kezdeni, és bár a jelenlegi ájánlások egyelõre még terápiás célértékeket jelölnek meg (összkoleszterin 4,5 mmol/l, LDL-koleszterin 2,5 mmol/l), az újabb adatok alapján az LDL-koleszterinszint alacsonyabb tartományában történõ lipidszintcsökkentõ kezelés is további cardiovascularis rizikócsökkenéssel jár, a kiindulási koleszterinszinttõl függetlenül. Ezért az alacsonyabb koleszterinszintû postinfarctusos betegek statinkezelését is mindenképpen érdemes megfontolni. (14) * Összefoglalás A postinfarctusos betegek hosszú távú kezelésének mai gyakorlata a nagy randomizált klinikai vizsgálatok eredményei alapján alakult ki. Az életmód-változtatás (zsírszegény diéta, dohányzási tilalom és rendszeres fizikai tréning) melletti gyógyszeres szekunder prevenció szempontjai az alábbiakban foglalhatók össze: Aspirin: minden betegnek javasolt adni, ha nincs kontraindikáció. A kezelést a szívinfarctus akut szakában kell elkezdeni és kontraindikáció hiányában a beteg élete végéig javasolt folytatni azt. Az ajánlott dózis 75 150 mg/nap. Kontraindikáció vagy intolerancia esetén clopidogrel adása vagy oralis antikoaguláns kezelés jön szóba. Antikoagulánsok: szövõdménymentes infarctus esetén adásuk nem indokolt. Thromboembolia veszélyének kitett betegcsoportban, ill. aspirin vagy clopidogrel kontraindikációja esetén tartós antikoagulálás javasolt. Az INR érték 2-3 között legyen. Béta-blokkoló: minden postinfarctusos betegnek javasolt adni, ha nincs kontraindikáció, az akut szakban elkezdve és tolerancia esetén a beteg élete végéig folytatva a kezelést. ACE-gátló: minden betegnek javasolt adni, ha kontraindikáció nem áll fenn. Az akut tünetek jelentkezése utáni elsõ 24 órában, a hemodinamikai állapot stabilizálását követõ-
92 tényeken alapuló orvoslás en javasolt az ACE-gátló kezelést elkezdeni kis dózissal, és az adagot lehetõleg a nagy klinikai tanulmányokban alkalmazott céldózisig kell feltitrálni. Lipidszintcsökkentõ kezelés: minden igazolt cardiovascularis betegnek lipidcsökkentõ kezelés javasolt már mérsékelt hypercholesterinaemia esetén is. A túlélés javítására az eddigi adatok szerint csak a statinok alkalmasak. A jelenlegi ajánlásokban javasolt terápiás LDL-koleszterin célérték 2,5 mmol/l, az újabb adatok szerint azonban a célértékektõl független cardiovascularis rizikó csökkentése a döntõ. Valamennyi gyógyszercsoportra igaz, hogy elsõsorban a nagy vizsgálatokban tesztelt, bizonyított mortalitás- és morbiditáscsökkentõ hatású készítmények alkalmazása javasolt, a nagy vizsgálatokban alkalmazott és bizonyított végpontcsökkenést eredményezõ dózisban. (15 18) IRODALOM 1. EUROASPIRE Study Group: EUROASPIRE. A European Society of Cardiology survey of secondary prevention of coronary heart disease: Principal results. Eur. Heart J. 1997, 18: 1569 1582. 2. EUROASPIRE II Study Group: Lifestyle and risk factor management and use of drug therapies in coronary patients from 15 countries. Principal results. Eur. Heart J. 2001, 22: 554 572. 3. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) collaborative group: Randomized trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both or neither in 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction. ISIS- 2. Lancet 1988, ii:349 360. 4. Antiplatelet Trialists Collaboration: Collaborative overview of randomized trials of antiplatelet therapy - I: Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. BMJ 1994, 308: 81 106. 5. CAPRIE Steering Committee: A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (Caprie). Lancet 1996, 348: 1329 1339. 6. Six Consensus Conference on Antithrombotic Therapy. CHEST 2001, 119: 1 (Supplement). 7. Patrono et al.: Expert Consensus Document on The Use of Antiplatelet Agents. The Task Force on the Use of Antiplatelet Agents in Patientswith Atherosclerotic Cardiovascular Disease of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J. 2004, 25: 166 181. 8. The HOPE Investigators: Effects of fan angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N. Engl. J. Med. 2000, 342: 145 153. 9. O stergrena J., Sleightb P., Dagenaisc G. et al. for the HOPE study investigators: Impact of ramipril in patients with evidence of clinical or subclinical peripheral arterial disease. Eur. Heart J. 2004, 25: 17 24. 10. EUROPA Investigators: Efficacy of Perindoprilin reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003, 362: 782 788. 11. Tóth K., Czuriga I., Edes I.: Coronary Heart Disease-ACE Inhibitors for all Patients? Editorial. Cardiovascular Drugs and Therapy 2003, 17: 391 393. 12. Clinical Practice Recommendations 2006 (ADA) Diabetes Care 2006, 29: S1 S2. 13. Lopez-Sendon J., Swedberg K., McMurray J. et al.: Expert consensus document on beta-adrenergic receptor blockers. The Task Force on Beta-Blockers of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J. 2004, 25: 1341 1362. 14. Grundy S. M., Cleeman J. I., Bairey Merz C. N. et al. for the Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation 2004, 110: 227 239. 15. Czuriga I.: Szívinfarktus utáni szekunder prevenció. Klinikai Bizonyítékok. Medicina Kiadó 2003. 16. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: 3rd Joint Task Force of European and other societies and on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur. Heart J. 2003, 24: 1601 1610. 17. Czuriga I., Kancz S., Karlócai K., Zámolyi K.: A cardiovascularis betegségek megelõzése a napi orvosi gyakorlatban. Kardiológiai Szakmai Kollégium irányelve. In: Kardiológiai Útmutató 2. Medition Kiadó, Budapest 2006, 17 28. 18. AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for patients with Coronary Atherosclerotic Vascular Disease: 2006 Update. Circulation 2006, 113: 2363 2372.