EXOGÉN ENDOGÉN Étkezési zsírok Epesavak + koleszterin LDL Apo B-100 bél Chylomicr on Remnant receptor Máj Endogén koleszterin Étkezési koleszterin Chy. remnant VLDL LDL receptor IDL LDL receptor Extrahepatikus szövetek HDL Apo E, C-II, B-48 Apo E, B-48 Apo E, C-II, B-100 Apo E, B-100 Apo A-I, A-II LPL LPL LCAT FFA Zsírszövet és izomszövet FFA Zsírszövet és izomszövet
Niemann-Pick C1 like 1 A NPC1L1 egy bélhámsejteken expresszálódó membránfehérje, melyen keresztül a koleszterin a bél lumenéből a béhámsejtekbe jut. A koleszterincsökkentő ezetimib a NPC1L1-hez kötődve kompetitív módon gátolja a koleszterin felszívódást. A koleszterin felszívódás, és a lipidcsökkentő szerek hatékonyságában tapasztalt igen nagy egyéni különbségek hátterében felmerült néhány NPC1L1 polimorfizmus oki szerepe. Adapted from Altmann SW et al Science 2004;303:1201 1204; Davis JP et al Genomics 2000;65:137 145. Sparrow CP, Patel S, Baffic J et al. J Lipid Res 1999; 10:1747-1757.
18.453 19.081 21.454 22.134 20.807 21.637-5-a-Cholest-7en-3-b-ol 23.127 - Lanosterol 18.768-5-a-cholestane 21.092 - Cholesterol Az endogén és exogén koleszterin-anyagcsere vizsgálata szterol meghatározás pa 27.5 25 22.5 20 17.5 FID1 A, Front Signal (KOLEST0209\KOLEST0209 2009-02-09 11-13-29\054F0401.D) A szérum szterol szintek mérése gázkromatográftömegspektrometriás (GC-MS) módszerrel történik 15 12.5 10 7.5 5 17 18 19 20 21 22 23 min cholestenol Szintézis markerek koleszterin sqalene lanosterol latosterol desmosterol cholestenol Felszívódási markerek sitosterol campesterol avenasterol brassicasterol stigmasterol cholestanol (5-alfacholestane)
KOLESZTERIN HOMEOSZTÁZIS EZETIMIB + SZTATIN 100% FELSZÍVÓDÁS SZINTÉZIS 100% KOMPENZÁCIÓ EGYENSÚLY 0% 0% ÚJ EGYENSÚLY -100% FELSZÍVÓDÁS megváltozása SZINTÉZIS megváltozása -100%
HDL metabolizmus Nascent HDL (lipid-szegény apolipoprotein A1 [Apo A1]) a máj és a bél termeli bél TGRL LPL máj Részecske felvétel Szelektív felvétel ABC1 Perifériális sejtek apo A1 CETP SR-BI HL, EL HDL 2 LCAT HDL 3 PLTP cubilin vese pre - HDL remnant Von Eckardstein A et al. Curr Opin Lipidol 2000;11:627
A HDL atherosclerosist gátló hatása 1/ Reverz koleszterin transzport 2/ Direkt endothel hatás 3/ Antioxidáns hatás 4/ Szabályozza a thromboxan és prostacyclin termelést 5/ Az endotoxinok kötése révén véd azok proinflammatorikus hatásával szemben. Hessler J, R.Atherosclerosis. 1979, 32: 213-229 Navab M. J Clin Invest 1991 D.J. Gordon. Circulation 79 (1989), pp. 8 15. P.W.F. Wilson. The Framingham Study. Arteriosclerosis 8 (1988), pp. 737 741 M.I. Mackness. Curr. Opin. Lipidol. 11 (2000), pp. 383 388. E.J. Lusis. Nature 407 (2000), pp. 233 241. P.J. Barter. Harwood Academic Publisher (1999), pp. 85 108. I.F. Charo. Curr. Opin. Lipidol. 3 (1992), pp. 335 343. L.N. Fleisher. J. Biol. Chem. 257 (1982), pp. 6653 6655. A.M. Zeiher. Circulation 89 (1994), pp. 2525 2532. J.R. Nofer. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 18 (1998), pp. 861 869. P.G. Lerch. Thromb. Haemost. 80 (1998), pp. 316 320.
HDL 3 CE LCAT Chol p.sejt LCAT CETP LPL HL SR-BI Genetikus eltérés HDL változás HDL CETP TG CE VDL IDL LDL HDL 2 CE Máj SR-BI HL Tg, Foszfolipid hidrolízis Kis HDL
máj Pre-β HDL makrofág ABCA1 A-I HDL2b CE CETP Tg A koleszterin-észter trigliceridre történő cseréje a CETP segítségével LCAT: lecitin: koleszterin aciltranszferáz CETP: koleszterinészter transzfer protein HTGL: humán hepatikus triglicerid lipáz A triglicerid hidrolízise a HTGL segítségével A-I PON1 HTGL HDL2a A-I Nascens HDL LCAT LCAT A-I PAFAH PON1 Nem észerifikált koleszterin felvétel, majd észterifikálás az LCAT által HDL3 Nem észerifikált koleszterin felvétel, majd észterifikálás az LCAT által
Adapted from Libby P et al.circulation. 1999;100:1148 1150 A gyulladás szerepe az érelmeszesedés kialakulásában Gyulladásos rizikófaktorok Elsődleges gyulladásos citokinek (pld., IL-1, TNF-a) ICAM-1 Selectinek, HSPs, stb. Endothelium és más sejtek IL-6 Messenger Citokinek CRP SAA máj keringés
TNF-α, IL- 6 Adipokinek Leptin, adiponektin, rezisztin Energiaháztartás VEGF, monobutirin,pai-1, angiotenzinogén ADIPOCYTA α1 savi glikoprotein LPL Domináns szekréció: Viscerális zsírszövet Szubkután zsírszövet ZHANG Y and al., Biochim Biophys. Acta 1584: 115-122, 2002.
Anti-inflammatorikus HDL Pro-inflammatorikus HDL Szisztémás gyulladás Koronáriabetegség, diabetes mellitus, metabolikus szindróma, gyulladás, reumatológiai betegségek Antioxidáns enzimek pl.: PON1, PAF-AH, LCAT spla- A2 ROS Oxidált foszfolipidek Antioxidáns enzimek apoa-1 Phospholipid monolayer ABCA1 Akut fázis proteinek apo A-1 Myeloperoxidáz Kémiailag módosult apoa-1 Megnövekedett koleszterin Megnőtt LDL oxidác kiáramlás Thrombosis készség nő Extracellularis matrix
Az adipokinek pro- és antiatherogén hatásai az érelmeszesedés kialakulásának kezdeti szakaszában LEPTIN ADIPONEKTIN Subendothel LDL oxidáció oxldl Vér scavenger receptor(cd36) HDL monocyta kemotaxis makrofág E-selectin VCAM ADIPONEKTIN Endothel HABOS SEJT Kaplan: Clin. Chem. Lab. Med. 1999, 37(8), 777-87