The Involvement of Lipids in Alzheimer Disease Készítette: Ivitz Eszter 2014. 10. 03.
Bevezetés Alzheimer-kór (AK) demencia leggyakoribb formája (becslések szerint 81 millió beteg 2040-re) Jelenleg nincs megfelelődiagnosztikai eljárás Proteomika melett lipidomikai kutatások AK korai és specifikus azonosítása Késői fázisúak Rizikófaktora: ApoE4 ε4 allél variáns, magas koleszterin szint, elhízás, diabetes, lipid metabolizmus zavara ApoE-lipid transzporter és AK genetikai kockázati tényezője ApoE fehérjeszerepet játszik foszfolipidek és extracelluláris koleszterin transzportjában (lipoprotein partikulumok) ApoE ε2, ε3,ε4fő izoformák Növeli a kognitív zavar kockázatát, AK
Koleszterol és AK kapcsolata Koleszterol : sejt membrán struktúrájának és funkciójának kialakítása (ion pumpák és lipid raftok) celluláris funkciókat kompartmentalizálnak Magas koleszterol és telített zsír tartalom fluidabb lipid bilayer membrán régiók Lipid raftok szerepe: szignalizációs molekulák és sejtfelszíni proteinek, fehérje forgalom, szignál transzdukció, neurotranszmisszió, immunglobulin funkció és ligand-receptor interakció Koleszterin csökkenése γ-szekretáz aktivitás csökken, nő az α-szekretáz APP hasítás Koleszterin nő -->Aβ előállítás (egér modellhiperkoleszterinémia) Oxiszterolok és AK kapcsolata Oxidatív stressz és gyulladás, öregedés, AK, kardiovaszkuláris betegségek, diabetes Oxidált koleszterin/foszfolipidek, oxidatívan módosított proteinek (vér-agy gáton át) Normál membrán funkció zavar, Aβ aggregáció
24-OH Chol és 27-OH Chol változása AK esetén -24S-hidroxiláz (agy specifikus) :többlet koleszterol eltávolítása -27-hidroxiláz (legtöbb szerv/szövet): 27-OH Chol főként agyon kívül keletkezik -Magas 24-OH Chol:feltehetően mielin degradáció következménye -27-OH Chol megnő az agyban AK esetén -24-OH Chol és 27-OH Chol modulálja a protein aggregációt, amiloid plakk képződés - 24-OH Chol APOE mediálta koleszterol áramlás asztrocitákból Oxiszterolok jó indikátorai a neuropatológiai folyamatoknak, korai biomarker! Lipidomika AK-ban Szfingolipidek: neuronális membrában, jeltovábbítás -Ceramidok -Szfingomielinek -Glikoszfingolipidek -AK-ban gliceroszfingolipidek,ceramid, szulfatidokmutatnak jelentős változást agy lipidtartalmában Lipid raftok katalizálja az Aβ aggregációt Foszfatidilinozitol-4,5-bifoszfát egyensúly felborulás (PIP2) PS1 és PS2 familiárias AK mutáció
Lipidomika AK-ban Lipid neve Mennyiségi változás Hivatkozás GM1 Gangliozidok AK agyban aggregáció Kakio és mtsai., 2003 Arachidonsav APP transzgén egér Sanchez-Mejia., 2008 Glicerofoszfolipid AK esetén változás Han és mtsai., 2002 Goodenowe és mtsai., 2007 Igarashi és mtsai., 2011 Ceramid AK (enyhe) esetén (CSF) AK esetén (agy fehérállományban) Han,2007 Chen és mtsai., 2010 Szulfatid Ak esetén (agy fehérállomány) (agy szürkeállomány) Han és mtsai., 2002 Plazmalogén-foszfatidil-etanolamin (PEp) Enyhe demencia (agy fehérállományban) Késői AK (agy szürkeállomány) Goodenowe és mtsai., 2007 Guan és mtsai., 1999 Galaktozil ceramid AK Cutler és mtsai., 2004 ApoE segíti a szulfatid homeosztázisát a központi idegrendszerben Szulfatid csökkenés az agyban (AK patogenezise) Lipidek szerepe az endoszómális funkció és Aβ metabolizmusában -Membránból lefűződővezikulák, fehérjék transzportját végzik -Endoszómák diszfunkciója( metabolikus betegségek, AK) -Endoszómális-lizoszómális útvonal APP hasítás Aβ -Koleszterol (endoszómális transzport) -Lipidek Aβtranszportjában: szfingomielin, glikoszfingolipidek(belsőmembrán), foszfatidil-szerin, foszfatidil-etanolamin(külső membrán) -Lipid peroxidáció membrán funció zavara -APOEε4- membrán lipid kompozíció változása -APOEε3, APOEε2 segíti az Aβ kijutását az agyból
Membrán lipidek és Aβ aggregáció és toxicitás Arachidonsav növekedés nő a foszfolipáz A2 IVes alegységének (GIVA-PLA2) aktivitása GIVA-PLA2 csökken AK egérmodell esetén Gangliozid GM1elősegíti az Aβ felszabadulását extracellulárisan Aβ képes kapcsolatba lépni a GM1-el Szfingomielin szintázenzim, mely szükséges a GM1 előállításához, befolyásolja Aβgenerálását az enzim aktivitás gátlása csökkenti az Aβ szintjét Lipid peroxidációaz Aβ(főként Aβ42) is képes kiváltani Koleszterinés dipalmitoil-foszfatidil-kolin (DPPC) a membrán felszínen növeli az Aβ aggregációt ApoEköti adppcmembránt partikulumok LDL receptorhoz kötődés Lipidek mennyiségének növekedése (koleszterol, DPPC, szfingolipidek)befolyásolják a membrán interakciókat, növelve a membrán Aβaggregációját (celluláris endoszómális Aβtranszport) Diéta, obezitás, diabetes, NAFLD, Kardiovaszkuláris betegség és AK-al való kapcsolatuk Elhízás, 2-es típusúdiabetes, kardiovaszuláris betegségek és számos tényező, rizikófaktora az AKnak NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease):növeli az obezitás és 2-es típusú diabetes valószinűségét Szfingomielin és Ceramid csökkentett diéta megelőzés NAFLD-vel szemben nem amiloidogén útvonalak zsír és koleszterinben gazdag diéta amiloidogén útvonalakat növelik az agy Aβszintjét, aktiválják a Szfingomielináz-Ceramidútvonalat nőa (lipid mediátorok) ceramid, szfingozin, szfingozin-1- foszfát apopotózis
Diéta, obezitás, diabetes, NAFLD, Kardiovaszkuláris betegség és AK-al való kapcsolatuk Palmitinsavban gazdag diéta növeli a DPPC a membránban Aβ kialakulását és felhalmozódását idézi elő membrán fluiditás zavara apoptózis Palmitinsav szintjének csökkenése redukálja az oxidatív stresszt és gyulladást, elősegíti a normális endoszómális/lizoszómális Aβ transzportot, védve a sejtet a toxikus oligomer és fibrilláris formáktól Gyulladás, lipid metabolizmus zavara és lipid peroxidáció (AK korai fázisában) A gyulladás celluláris komponense kapcsolatban áll az Aβ-val, citokinekkel és kemokinekkel AK betegek vér plazmájában növekedett Szfingolipid, Ceramid szintet mutattak ki Ceramid abnormálisan magas szintje károsítja az Endoplazmatikus retikulum funkcióit, zavart szenved az endoszómális/lizoszómális útvonal gyulladás Ceramidtalán képes átjutni a károsodott BBB-n gyulladást és inzulin rezisztancia neurodegeneráció, AK Lipidomika és AK biomarkerek kutatása Abnormális lipid profil metabolikus szindrómák, AK Plazma lipidomika: szfnigolipidek és glicerofoszfolipidek, mint Ceramid, Foszfatidil-inozitol, Foszfatidil-etanolamin nagyon kis mennyiségben találhatók a plazmában Ezen lipidek változása plazma membrán asszimetria zavara eszenciális az Aβ eltávolításában az ApoE és más apolipoprotein mediált útvonalon Peroxiszóma funkciója zavart szenved AK-ban ethanolamin, kolin-plazmalogén deficit hosszúszénláncúzsírsavak akkumulációjával
Saját kísérletek ApoB100 transzgén egértörzs hiperlipidémia, atheroszklerózis, vaszkuláris demencia AK esetén ApoB koncentráció megemelkedik, APP abnormális hasítás Kapcsolat a hiperlipidémia és a neurodegeneráció(görcsaktivitás?) között Lipidomikai vizsgálatokkal valómegerősítés pontosabb választ adhat a betegség kialakulására! Köszönöm a figyelmet!