Pajzsmirigy daganatok diagnosztikája és molekuláris patológiája Dako workshop Budapest, 2012. december 07. NUKLEÁRIS MEDICINA A PAJZSMIRIGY DAGANATOK KEZELÉSÉBEN Dr.Sinkovics István Országos Onkológiai Intézet
PAJZSMIRIGYRÁK Incidencia (Magyarország, Rákregiszter 2011) összes rosszindulatú daganat ~75.000 pajzsmirigyrák ~700 gyakorisága az elmúlt 30 év során szinte mindenütt növekedett halálozás csökkent műtét elsődleges ellátás 131 I kezelés gondos betegkövetés
PAJZSMIRIGYRÁK a pajzsmirigy daganatok 90 %-a jól differenciált carcinoma (papilláris vagy folliculáris) az endodermális eredetű thyreocytákból indul ki a normál pajzsmirigyszövethez hasonló tulajdonságokkal rendelkezik: TSH receptora van (TSH hatás alatt áll) thyreoglobulint, esetleg hormont is szintetizál felveszi a radiojódot (kevésbé mint az ép szövet) IZOTÓP ( 131 I) TERÁPIA
RADIOJÓD ( 131 I) KEZELÉS SUGÁRTERÁPIA 131 I-Na-jodid kapszula vagy folyadék felszívódás véráram aktív transzport jódpumpa (Na + I - symporter) pajzsmirigy sejtek tirozin aminósav pajzsmirigy hormon sugárterápiás hatás 131 I 1-2 mm hatótávolság β (béta) energia (90%): E max.: 606 kev (191 kev) γ (gamma) energia (10%): 80-637 kev ( 364 kev) DNS és fehérjeszintézis károsodás sejtoszlás gátlása pajzsmirigysejtek elhalása
PAJZSMIRIGYRÁK 131 I KEZELÉSE REST ABLATÍO a pajzsmirigyrákos betegek műtét utáni, makroszkóposan normális maradvány szövetének roncsolása (elpusztítása) TERÁPIA áttétes, kiújult differenciált pajzsmirigyrák kezelése
AZ ABLATIO INDIKÁCIÓJA jól differenciált papilláris vagy folliculáris pajzsmirigyrák a differenciált daganat átmérője < 1 cm a 131 I ablatio tehát A standard REST ABLATIO kezelés: CSAK AKKOR HAGYHATÓ EL, HA : high risk fontos a részletes histológiai lelet! low risk egygócú(?) encapsulált (nem invazív) biztosan teljes egészében eltávolított szövettana nem agresszív papilláris (klasszikus, foll.variáns) minimálisan invazív folliculáris nem adott áttétet
ABLATÍV KEZELÉS CÉLJA a műtét után visszamaradó - thyreoglobulint (Tg) termelő - normális pajzsmirigyszövet elpusztítása megbízható betegkövetés a tumormarker szenzitivitása és specificitása megnő (thyreoglobulin + anti thyreoglobulin) ablatio után Tg szint emelkedése tumorszövetre (recidiva, áttét) utal
ABLATÍV KEZELÉS CÉLJA a műtét után visszamaradt, mikroszkopikus, 131 I t felvevő tumor gócok elpusztítása adjuváns kezelés high-grade tumor nyaki nyirokcsomók csökkenti a helyi/regionális kiújulást, a távoli áttétképződést és a daganatspecifikus halálozást
ABLATÍV KEZELÉS CÉLJA informatív postterápiás scan ablatio után a kicsiny jódfelvételű perzisztáló tumor, áttét is kimutathatóvá válhat staging 10-15%-ban megváltozik terápia
REST ABLATIO IDŐPONTJA: sebészi thyreoidectomia után 4-12 héttel traumás thyreoiditis lezajlott TSH szint > 30 mu/l később is elvégezhető AZ ELŐKÉSZÍTÉS CÉLJA: a pajzsmirigy residuum 131 I felvételének fokozása: műtét után - ablatio előtt az elnyelt dózis 300Gy
megfelelő radikalitású műtét (ép szövet eltávolítása) totál, near total thyreoidectomia a pajzsmirigy reziduum 2-3 g (reoperáció) alacsony jódtartalmú diéta (2 hét) jódexpozició kerülése (kontrasztanyagok) a vizelet jódürítés < 20g/dL
intenzív TSH stimuláció TSH szint emelése >30 mu/l TSH és Na + /I - symporter (NIS) receptorok expressziója nő radiojód felvétel nő endogén: a hormonpótlás felfüggesztése T4 (4-6 hét) T3 (2 hét) exogén: rekombináns humán TSH hypothyreosis tünetei a fizikai és szellemi funkció csökkenése a TSH normalizálódása +/- 10 hét
rhtsh-thyrogen rhtsh : rekombináns humán thyreoidea stimuláló hormon rekombináns DNS technológiával előállított heterodimer glikoprotein (α,β) hasonlóan viselkedik mint a természetes TSH a pajzsmirigy hámsejtek TSH receptoraihoz kötődik serkenti a jód felvételét, beépülését elősegíti a thyreoglobulin (T 3,T 4 )szintézisét és szekrécióját Gondoskodik a megfelelő TSH stimulációról a pajzsmirigy hormonkészítmények visszavonása nélkül is.
REST ABLATIO THYROGÉNNEL hatékonysága megegyezik a hormonkihagyás utáni ablatio eredményességével a remnant 131 I felvétele alacsonyabb az elnyelt a 131 I re-uptake csökken dózis a 131 I kiürülés (T 1/2eff ) megnyúlik 300Gy euthyreoid állapot a vesefunkció jó marad 131 I clearance kb. 50%-kal gyorsabb a nem beépülő 131 I gyorsan kiürül egésztest sugárdózis csökken (35%) drága lehetővé teszi a munkaképesség és a megfelelő életminőség megőrzését
DÓZISA: fix dózis:1,1-3,7 GBq 131 I rhtsh: 1,85-5,5 GBq ELŐFELTÉTELE: a beteg jó általános állapota önellátás képessége együttműködés sperma mélyhűtött tárolása terhesség kizárás (teszt) szoptatás (6-8 hét után)
KIVITELEZÉSE: bent fekvő beteg, speciális osztály, aktív kórterem (izolálás, aktív vizeletgyűjtés ) 10xT 1/2 (10x8,04 nap - 3 hónap) hormonpótlás visszaállítása (2-3. nap) közüzemi csatorna emelkedett TSH elősegíti a 131 I kiürülést a remnantból csökkenti a 131 I terápia hatását az izoláció megszűntethető: < 25uSv/h/1m
RADIOJÓD ABLATIO lényeges szerepet játszik a differenciált pajzsmirigyrákok kezelésében lehetővé teszi a betegek egyszerű és hatékony követését alkalmas a mikrometasztázisok elpusztítására csökkenti a kiújulások/áttétek számát javítja a tumorspecifikus túlélést 50 előnyei meghaladják a kezelés rizikóját 40 30 20 ABLATIO + ABLATIO - 10 0 0 5 10 15 20 25 30 35 év Mazzaferri E.L. és mtsai.: Am.J.Med 97:418-428 (1994)
PAJZSMIRIGYRÁK 131 I KEZELÉSE REST ABLATIO a pajzsmirigyrákos betegek műtét utáni, makroszkóposan normális maradvány szövetének roncsolása (elpusztítása) TERÁPIA áttétes, kiújult differenciált pajzsmirigyrák kezelése
DIFFERENCIÁLT PAJZSMIRIGYRÁK A KIÚJULÁS, ÁTTÉT GYAKORISÁGA: 5-30% csökkenő tendenciát mutat gondos primer ellátás kivizsgálás (high grade) megfelelő radikalitású műtét 131 I kezelés LOKOREGIONÁLIS KIÚJULÁS: 70% TÁVOLI ÁTTÉT: 30% csak távoli áttét 80-85% lokoregionális + távoli áttét 15-20%
HELYI-REGIONÁLIS KIÚJULÁS (5-20%) betegkövetés első éveiben jelentkezik (bármikor) kialakulásában szerepet játszik: nem optimális primer ellátás (korlátozott radikalitású műtét) kiújulás a maradékállományból tumoros nyirokcsomóból van-e távoli áttét? 20% a pajzsmirigyágyban 20% a nyaki lágyrészekben 5-10% a nyirokcsomókban 65-75%
NYIROKCSOMÓK ( 65-75% ) papilláris 35-65% folliculáris 15-20% 131 I felvétel ( 80% ) nagy dózis (a tapintható nyirokcsomókban) SPECT/CT 1-2 mm-es áttétet kimutatni nem tud nyak UH vizsgálata (CT, MRI) mediastinum (PET/CT) UH vezérelt aspirációs cytológia (Tg) Tg szint emelkedett (8O%) kicsi áttét esetében nem észlelhető T4on 20%-ban T4off 5%-ban
NYIROKCSOMÓ ÁTTÉT TERÁPIÁJA 131 I kezelés 3,7 GBq fiatal betegek jól differenciált tumor ismételt nyaki műtét okozta hegesedések a nyirokcsomó < 1cm 80-200 Gy 60-70% teljes remissio ha 2-3 131 I kezelés után a nyirokcsomó változatlanul tapintható és az UH kép sem változik sebészi eltávolítás indokolt (radiojód felvétel - Tg (T4off)
TÁVOLI ÁTTÉT ( 10-15% ) folliculáris 18% papilláris 6% a diagnózis felállításakor észlelhető 50% 3-4 éves betegkövetés után > 10 év után 15% ellenőrzés egy életen keresztül TÜDŐ 60% CSONT 25% TÜDŐ + CSONT 10-15% AGY, MÁJ, BŐR STB. 3%
TÜDŐÁTTÉT (60%) klinikai tünetek ritkán, előrehaladott esetekben jelentkeznek mellkasi fájdalom, dyspnoe, vérköpés a diagnózis felállításakor észlelhető 50% primer terápia után 20-30 évvel jelenik meg 25% Tg szint többnyire emelkedett a terápia hatékonysága szempontjából fontos az áttétek mérete MICRONODULÁRIS (< 1cm) MACRONODULÁRIS (> 1cm)
MIKRONODULÁRIS TÜDŐÁTTÉT TERÁPIÁJA CT sem mutatja ki (kicsi tumorgócok) postterápiás scan jelzi jól reagálnak a 131 I kezelésre (3,7-7,4 GBq) > 80%-ban CR radiojód felvétel megszűnik Tg normalizálódik 10 éves túlélés 100% kiújulás 7%
MACRONODULÁRIS TÜDŐÁTTÉT mellkas rtg. jól kimutatja ( > 1 cm ) 2/3 részük a radiojódot nem halmozza végleges regressio, gyógyulás igen ritka 10 éves túlélés 15% rosszabb vascularizáció (inhomogén radiojód felvétel) radiorezisztens klónok jelenléte Tg mindig emelkedett
CSONTÁTTÉT TERÁPIÁJA MONOFOKÁLIS - MULTIFOKÁLIS ÁTTÉT a metasztázis komplett sebészi eltávolítására kell törekedni (megkisebbítés, stabilizálás) külső sugárkezelés (60 Gy) a fájdalmat gyorsabban csökkenti 131 I felvétel esetén ( > 7,4 GBq ) jó palliativ hatás (a fájdalom jelentősen csökken) a túlélés jódfelvétel esetén 8-9 év jódfelvétel nélkül 1-2 év
RADIOJÓD TERÁPIA MELLÉKHATÁSAI a betegek 3/4 részében észlelhetők mellékhatások nagyobb egyszeri vagy kumulatív dózis esetén gyakoribbak és tartósabbak terápiás előnyök mellékhatások rizikója ÁTMENETILEG JELENTKEZŐ MELLÉKHATÁSOK MARADANDÓ SZÖVŐDMÉNYEK
131 I KEZELÉS MELLÉKHATÁSAI ÁTMENETILEG JELENTKEZŐ MELLÉKHATÁSOK hányinger fejfájás, fáradtság, aluszékonyság ízérzés zavarai nyálmirigyek duzzanata ductus obstructioja ductus nasolacrimalis obstructioja a menstruációs ciklus zavarai átmeneti csontvelő károsodás
131 I KEZELÉS MELLÉKHATÁSAI MARADANDÓ SZÖVŐDMÉNYEK > 18,5 GBq szájszárazság, fogászati problémák csontvelő károsodás korai menopauza nők reproduktív problémái férfiak reproduktív problémái tüdőfibrózis második tumor jelentkezése
DISSZEMINÁLT PAJZSMIRIGYRÁKOK a kiújulás, vagy az áttét kimutatása nem jelenti a halálos ítélet kimondását pszihés teher jelentős részük meggyógyítható (CR:1/3) több éves tünetmentesség érhető el (stabil állapot) TÚLÉLÉS 5 éves 10 éves helyi-regionális kiújulás 87% 60% távoli áttét 53% 25-40%