Cardiologia Hungarica 2008; 38 : 40 45 2008 Locksley Hall Media A szívelégtelenség reszinkronizációs kezelése Merkely Béla Semmelweis Egyetem, Kardiológiai Központ, Budapest Levelezési cím: Dr. Merkely Béla 1122 Budapest, Gaál József u. 9. E-mail: merkely.bela@kardio.sote.hu Kulcsszavak: szívelégtelenség, reszinkronizációs terápia, biventricularis pacemaker Keywords: heart failure, resynchronization therapy, biventricular pacemaker A reszinkronizációs terápia az intraventricularis vezetési zavarral bíró súlyos szívelégtelen betegek széles körben alkalmazott kezelési módja, amelynek hatékonyságát számos klinikai vizsgálat eredménye támasztja alá. A kezelés mind a szubjektív, mind az objektív klinikai paramétereket szignifikánsan javítja. Az implantáció indikációi a súlyos szívelégtelenség (NYHA III-IV.) optimális gyógyszeres kezelés mellett, megnyúlt QRS-idõtartam (³120 ms), echokardiográfiás paraméterek (bal kamrai ejekciós frakció legfeljebb 35%). Új módszerek bevezetése (szöveti Doppler-echokardiográfia, CT, MRI, elektroanatómiai térképezés) segíthetnek a potenciálisan reszponder betegek kiválasztásában. Noninvazív és invazív módszerek segítségével a kezelés individuális beállítása elvégezhetõ, a hatékonyság reszponder betegeknél is fokozható. Jelenleg a beültetések száma elmarad a szükségestõl, ezért törekedni kell az implantációk számának növelésére. Resynchronization therapy of heart failure. Cardiac resynchronization therapy is the therapy of choice in patients with severe congestive heart failure and intraventricular conduction disorder. The efficacy has been proven in several clinical studies. The therapy improves both objective and subjective clinical parameters significantly. Conventionally the therapy is indicated in severe drug refractory heart failure (NYHA III-IV.) with optimal drug treatment, increased QRS duration (³120 ms), echocardiographic parameters (left ventricular ejection fraction at most 35%). Implementation of new methods (tissue Doppler echocardiography, CT, MRI, electroanatomical mapping) can help to select potentially responding patients. Individual optimization of therapy can be performed with non-invasive and invasive methods and the efficacy can be improved even in responding patients. As the number of implantations has not reached the demand yet, it is necessary to improve the number of procedures performed. Agyógyszeres terápiában elért fejlõdés ellenére a szívelégtelenség még mindig rossz prognózisú betegség. A halálozás túlnyomó többségét szívelégtelen betegeknél a hirtelen szívhalál (aritmiamortalitás, döntõen NYHA I-II. stádiumban) és a progresszív szívelégtelenség okozza (döntõen NYHA III-IV. stádiumban). Az utóbbi években mindkét terület kezelésében jelentõs fejlõdést tapasztalhattunk: az implantálható cardioverter-defibrillátor (ICD) a malignus kamrai tachyarrhythmiák, a reszinkronizációs kezelés biventricularis pacemakerrel (cardiac resynchronization therapy, CRT) a súlyos szívelégtelenséggel gyakran társuló elektromechanikus disszinkrónia hatékony kezelési módja. A reszinkronizációs terápiával kombinált ICD (CRT-D) a két elõbbi terápia elõnyeit egyesíti (2, 3). Intraventricularis vezetési zavar szívelégtelenségben Szívelégtelenségben a csökkent pumpafunkciót a társuló intraventricularis vezetési zavar tovább rontja. Ez a betegek mintegy 15%-ánál igazolható, súlyos szívelégtelenség esetén (NYHA III-IV.) ez az arány meghaladja a 30%-ot. Kamrai elektromechanikus disszinkrónia esetén az EKG-n típusos esetben széles QRS látható (>120 ms), leggyakoribb a bal Tawara-szár-blokk morfológia. Az idõben elhúzódó kamrai elektromos aktiváció a falmozgások disszinkróniáját okozza: csökken a kontraktilitás, a diasztolés telõdési idõ, súlyosbodik a mitralis regurgitáció. A VEST-vizsgálat igazolta, hogy a QRS idõtartamának növekedésével arányosan növekszik a szívelégtelen betegek mortalitása (4). Cardiologia Hungarica 2008; 38 : A40
Reszinkronizációs eszköz mûködése A reszinkronizációs kezelést megvalósító atriobiventricularis pacemaker a szív három üregében képes stimulálni. A rendszer segítségével optimális pitvar-kamrai, illetve kamrák közötti késleltetés állítható be, csökken a kamrai depolarizáció és repolarizáció idõtartama. A pozitív inotrop kezeléssel szemben a biventricularis stimuláció egyedülálló jellegzetessége, hogy az inotropia növekedése során nem nõ a myocardium oxigénigénye (5). Akutan csökken a preszisztolés mitralis inszufficiencia, a pulmonalis kapilláris éknyomás, nõ a szívindex, valamint megnõ a beteg terhelhetõsége (6). Késõbb javul a NYHA-stádium, az életminõség, valamint a bal kamra reverz remodellációja figyelhetõ meg a terápiára reagáló (reszponder) betegeknél: csökken a bal kamra végszisztolés és végdiasztolés átmérõje (7). A CRT csökkenti a szíven a szimpatikus tónust, növeli a szívfrekvencia-variabilitást (8). Reszinkronizációs klinikai vizsgálatok A CRT hatékonyságát számos nagy randomizált klinikai vizsgálatban tanulmányozták (1. táblázat). A beválasztási kritériumok döntõen NYHA III-IV. stádiumú szívelégtelenség, legfeljebb 35%-os ejekciós frakció, illetve széles QRS (>120 ms) voltak. A reszinkronizációs kezelést a szívelégtelenség optimális gyógyszeres kezelése mellett alkalmazták. A CRT-P-kezelés (reszinkronizáció pacemakerrel) a vizsgálatok metaanalízise alapján 2371 beteg metaanalízise alapján szignifikánsan, 29%-kal csökkenti az összmortalitást. A progresszív szívelégtelenségbõl adódó halálozás szignifikánsan, 38%-kal, míg a hirtelen szívhalál incidenciája nem szignifikánsan, 8%-kal csökken. A szívelégtelenség miatti hospitalizáció 35%-kal mérséklõdik NYHA III-IV. stádiumban CRT hatására (9). Egyes esetekben kizárólag bal oldali ingerlés is a klinikai állapot javulásához vezethet (10, 11). Reszinkronizációs kezelés indikációi A reszinkronizációs kezelés indikációit a 2. táblázat tartalmazza a 2007. évi ESC-ajánlás alapján (12). A korábbi ajánláshoz képest újdonság, hogy a CRT-P és CRT-D külön lett választva, habár a két terápia hatékonyságának direkt összehasonlítását célzó vizsgálat még nem 1. táblázat. Fontosabb reszinkronizációs klinikai vizsgálatok Vizsgálat Betegszám Primer végpont Eredmény PATH-CHF (8) 41 6 perces járástávolság, 6 perces járástávolság, NYHA-stádium, maximális oxigénfogyasztás életminõség javul, kevesebb hospitalizáció MUSTIC-SR (19) 58 6 perces járástávolság 6 perces járástávolság, NYHA-stádium, életminõség, maximális oxigénfogyasztás javul, bal kamra üregméretek és mitralis regurgitáció csökken, kevesebb hospitalizáció MIRACLE (2) 453 6 perces járástávolság, NYHA-stádium, életminõség MIRACLE-ICD6 (33) 555 6 perces járástávolság, NYHA-stádium, életminõség COMPANION (17) 1,520 Kombinált összmortalitás és hospitalizáció 6 perces járástávolság, NYHA-stádium, életminõség, bal kamrai ejekciós frakció, bal kamrai végdiasztolés átmérõ javul, mitralis regurgitáció csökken NYHA-stádium, életminõség javul Kombinált összmortalitás és hospitalizáció csökken CARE-HF (21) 814 Összmortalitás Mortalitás és morbiditás csökken, NYHAstádium, életminõség, bal kamrai ejekciós frakció, bal kamrai végszisztolés átmérõ javul PATH-CHF II (7) 86 6 perces járástávolság, maximális oxigénfogyasztás 6 perces járástávolság, életminõség, maximális oxigénfogyasztás javul CONTAK-CD (39) 490 6 perces járástávolság, NYHA-stádium, életminõség 6 perces járástávolság, NYHA-stádium, életminõség, bal kamrai ejekciós frakció, bal kamrai volumenek javulnak Cardiologia Hungarica 2008; 38 : A41
2. táblázat. Biventricularis pacemaker (CRT-P) és biventricularis ICD (CRT-D) beültetésének indikációi a 2007-es ESC-ajánlás alapján Indikáció Eszköz Ajánlás Evidencia NYHA III-IV. osztályú szívelégtelenség optimális gyógyszeres kezelés ellenére, EF 35%, BK-tágulat (LVEDD>55 mm vagy 30 mm/m 2 testfelszín vagy 30 mm/m testmagasság), sinusritmus, QRS³120 ms Permanens pacemaker-implantáció indikációja szívelégtelen betegnél, NYHA III-IV. funkcionális stádium, BK-tágulat (új PM beültetése vagy upgrade) ICD-implantáció I-es osztályú indikációja szívelégtelen betegnél, NYHA III-IV. osztályú szívelégtelenség optimális gyógyszeres kezelés ellenére, EF 35%, BK-tágulat, QRS³120 ms NYHA III-IV. osztályú szívelégtelenség optimális gyógyszeres kezelés ellenére, EF 35%, BK-tágulat, permanens PF, AV-csomó abláció indikációja CRT-P vagy CRT-D (CRT-D jó életminõség mellett várhatóan 1 évet meghaladó várható élettartam esetén javasolt) I CRT-P: A (morbiditás, mortalitás) CRT-D: B CRT-P IIa C CRT-D I B CRT-P IIa C készült. Mivel a jobb kamrai stimuláció kamrai disszinkróniát okozhat, ezért pacemaker-dependens szívelégtelen betegeknél megfontolandó a biventricularis ingerlés (ez az implantációk számának jelentõs növekedéséhez vezethet). A PAVE-vizsgálat eredményei alapján a CRT hatásos krónikus pitvarfibrilláció és 35%-nál kisebb ejekciós frakció esetén, az AV-csomó ablációját követõen (13). A szívelégtelen betegek mintegy 10-20%-a felel meg a CRT jelenlegi indikációinak, és ezek felénél egyidejûleg ICD-indikáció is fennáll. Mivel a költséghatékonysági adatok biztatóak, a közeljövõben az implantációk számának jelentõs emelkedése várható a populáció öregedése és az indikációs kör kiszélesedése miatt. A reszponder betegek kiválasztása A hagyományos CRT-indikációk használata esetén mintegy 30% a non-reszponder betegek aránya (14). A CARE HF-vizsgálatban a mortalitás és hospitalizáció rizikója csak 160 ms-ot elérõ vagy meghaladó QRSidõtartam esetén csökkent szignifikánsan (15). A PATH CHF II vizsgálat igazolta, hogy a klinikai javulás mértéke nagyobb volt 150 ms-nál szélesebb QRS esetén, mint 120-150 ms-ig (16). Azonban még 150 msos QRS esetén sem igazolható a betegek 30%-ánál intraventricularis disszinkrónia (17). A QRS-idõtartam csökkenése CRT során szenzitív és specifikus markere a terápiás válasznak (18). TDI-vel (tissue doppler imaging, szöveti Doppler-echokardiográfia) igazolt disszinkrónia szintén szenzitív elõrejelzõje a terápiás válasznak. A TDI hatékonyságát számos vizsgálatban tanulmányozták. Jelentõs intraventricularis késés esetén a szenzitivitás 80-96%, a specificitás 78-92%, az alkalmazott módszer függvényében (19). 3Dechokardiográfia segítségével csaknem valós idõben ítélhetõek meg a falmozgások, a módszer a bal kamrai elektróda elhelyezésében is segítséget nyújthat (7). A disszinkrónia MRI-vel is meghatározható, hatékonysága megegyezik a TDI-vel. MRI az optimális elektródapozíció meghatározására is alkalmazható (20). A kontraszt-echokardiográfia és az elektroanatómiai térképezés hatékonyságáról kevés adat áll rendelkezésre (21, 22). A terápiás választ befolyásoló tényezõk A vénás anatómia egyéni variációi sokszor megnehezítik a bal kamrai elektróda transzvénás implantációját. 10-30%-ban a vénás anatómia nem optimális, ezért azt érdemes a beültetést megelõzõen tisztázni (koronarográfia, multislice CT) (23). A sikeres implantációk aránya gyakorlott centrumokban 90% körül van. A bal kamrai elektróda pozícionálásában intervencionális kardiológiai módszerek segíthetnek (pl. stent beültetése az elektróda stabilizálására) (24). Amennyiben a vénás anatómia nem megfelelõ, szóba jön az elektróda sebészi elhelyezése minimál thoracotomiából. Sebészi beavatkozást követõen a reintervenciók száma kisebb, de a hospitalizáció hosszabb, mint transzvénás módszer esetén, a hosszú távú hatékonyság hasonló. A krónikus pitvarfibrilláció (PF) incidenciája NYHA II- III. stádiumban 10-15%, NYHA IV. stádiumban 50%. Cardiologia Hungarica 2008; 38 : A42
Folyadék státusz, iszkémia, pitvatfibrilláció ellenõrzése Pitvarfibrilláció Euvolémia Iszkémia Ritmuskontroll vagy kardioverzió Nincs javulás Koronarográfia EKG, mellkasröntgen, CRT-készülék lekérdezése Revaszkularizáció Obszerváció Disszinkrónia Bal kamrai elektróda repozíciója (transzvénás vagy sebészi) Javulás Adekvát funkció AV és VV késleltetés optimalizálása Nincs javulás Disszinkrónia megítélése echokardiográfiával Nincs Non-reszponder LVAD, HTX vagy egyéb keringéstámogató eszköz Ineffektív stimuláció a jobb vagy bal kamrában Készülék átprogramozása vagy revízió Nincs disszinkrónia Közepes-súlyos mitrális regurgitáció Van Mitrális billentyû sebészi kezelése 1. ábra. Terápiás protokoll non-reszponder betegeknél CRT során Sinusritmusban a reszponder betegek aránya nagyobb, de a CRT pitvarfibrillációban is hatékony (25). Optimális pitvar-kamrai késleltetés segítségével a bal kamra telõdése javítható, optimalizálásának javasolt módszere a transmitralis áramlás Doppler-echokardiográfiával történõ vizsgálata (5). Egyes esetekben a kamrák egymáshoz képest eltérõ idõben történõ stimulációja hemodinamikailag hatásosabb, mint a rutinszerûen alkalmazott szimultán stimuláció (26). Az optimalizációt Doppler-echokardiográfia vagy hemodinamikai mérések segítségével lehet végezni. Egyelõre kevés adat van a CRT egyéni optimalizációjának hosszú távú hatékonyságára. Beültetést követõen a non-reszponder betegeknél alkalmazható algoritmust az 1. ábra ismerteti. Új indikációk: NYHA II., keskeny QRS Enyhe szívelégtelenségben a CRT megakadályozhatja a progressziót. A MIRACLE ICD-vizsgálatban NYHA II. stádiumban alkalmazott CRT-D hatására klinikai javulás nem következett be, de progresszió sem jelentkezett, szignifikáns reverz remodelling volt igazolható (27). A REVERSE-vizsgálat hasonló betegeknél vizsgálja a CRT hatékonyságát. Cardiologia Hungarica 2008; 38 : A43
Habár 120 ms alatti QRS-idõtartam esetén is mintegy 30%-ban igazolható intraventricularis vezetési zavar szívelégtelen betegeknél, egy friss vizsgálat eredménye szerint keskeny QRS esetén a CRT kevéssé hatásos (28). CRT-P vagy CRT-D, anti- és proaritmiás hatások Nem eldöntött kérdés, hogy a reszinkronizációs kezelés során szükséges-e valamennyi betegnél igen drága defibrillátorral kombinált eszközt implantálni. Egyes közleményekben a biventricularis stimuláció antiaritmiás hatását írták le. Az antiaritmiás hatás hátterében egyrészt direkt elektrofiziológiai hatás állhat, másrészt a hemodinamikai állapot javulása indirekt módon csökkenti a malignus kamrai tachyarrhythmiák incidenciáját (29, 30). A COMPANION-vizsgálatban a CRT-D és CRT-P között nem volt szignifikáns különbség a primer végpontban (összmortalitás+hospitalizáció). Ellenben a mortalitást csak a CRT-D volt képes szignifikánsan csökkenteni, a CRT-P nem (31). A két kezelési módot közvetlenül összehasonlító vizsgálat azonban még nem készült. Igen ritkán a biventricularis ingerlés proaritmiás hatású lehet: a bal kamra epicardium felõl történõ stimulációja növelheti a repolarizáció diszperzióját (32). Nincs kellõ adat a biztonságos posztoperatív monitorozás optimális idõtartamának meghatározásához, illetve az aritmiarizikó elõzetes felméréséhez. Gazdaságossági kérdések, távlati lehetõségek A COMPANION-vizsgálatban a CRT-D átlagosan fél évvel hosszabbította meg a betegek élettartamát, egy megmentett életév 37.000 dollárba került. A CARE HF-vizsgálat eredményei még magasabb költséghatékonyságot igazoltak: egy megmentett minõségi életév ára 19.319 dollár volt (33). A reszponder betegek arányának növelése, a készülékek árának csökkenése, az implantációs technika egyszerûsítése a költséghatékonysági mutatók javulásához fog vezetni (34). A CRT, illetve a CRT-D alkalmazása az interventricularis vezetési zavarral rendelkezõ súlyos szívelégtelen beteg igazoltan hatékony kezelési módja. Széles körû elterjedését nehezíti a készülékek magas ára és a nagy felkészültséget igénylõ implantáció. Mivel a költséghatékonysági adatok biztatóak, a közeljövõben az implantációk számának jelentõs emelkedése várható a populáció öregedése és az indikációs kör kiszélesedése miatt. Hazánkban a beültetések számának növekedése figyelhetõ meg, de az új esetek incidenciája még így is mintegy kétszerese az implantációknak (35). A CRT optimalizációja és a reszponder betegek hatékonyabb kiválasztása révén (echokardiográfia, szöveti Doppler, MRI) a kezelésben részesülõ betegeknél a klinikai állapot javulása még nagyobb mértékû lesz. A terápia széles körben való elterjedése számos kérdést vetett fel, melyre a válaszokat a most zajló, illetve a jövõben induló klinikai vizsgálatok fogják megadni. Irodalom 1. Czuriga I. (chronic heart failure the epidemic of the 21 st century). Orv Hetil 2005; 146: 1075 1087. 2. Merkely B, Róka A, Tenczer J. Reszinkronizációs kezelés szívelégtelenségben. Magyar Belorvosi Archivum 2006; 59 (4): 239 247. 3. Barold SS. What is cardiac resynchronization therapy? Am J Med 2001; 111: 224 232. 4. Cohn JN, Goldstein SO, Greenberg BH, et al. Dose-dependent increase in mortality with vesnarinone among patients with severe heart failure. vesnarinone trial investigators. N Engl J Med 1998; 339: 1810 1816. 5. Merkely B, Vágó H, Bartha E, et al. (Biventicular pacing in patients with severe heart failure). Orv Hetil 2001; 142: 2835 2840. 6. Bilchick KC, Helm RH, Kass DA. Physiology of biventricular pacing. Curr Cardiol Rep 2007; 9: 358 365. 7. McAlister FA, Ezekowitz J, Hooton N, et al. Cardiac resynchronization therapy for patients with left ventricular systolic dysfunction: a systematic review. JAMA 2007; 297: 2502 2514. 8. Gilliam FR3, Kaplan AJ, Black J, et al. Changes in heart rate variability, quality of life, and activity in cardiac resynchronization therapy patients: results of the hf-hrv registry. Pacing Clin Electrophysiol 2007; 30: 56 64. 9. Rivero-Ayerza M, Theuns DAMJ, Garcia-Garcia HM, et al. Effects of cardiac resynchronization therapy on overall mortality and mode of death: a meta-analysis of randomized controlled trials. Eur Heart J 2006; 27: 2682 2688. 10. Merkely B, Vágó H, Bartha E. Permanent left atrial and left ventricular single-lead DDD pacing with a coronary sinus electrode. Pacing Clin Electrophysiol 2002; 25: 992 995. 11. Nelson GS, Berger RD, Fetics BJ, et al. Left ventricular or biventricular pacing improves cardiac function at diminished energy cost in patients with dilated cardiomyopathy and left bundle-branch block. Circulation 2000; 102: 3053 3059. 12. Vardas PE, Auricchio A, Blanc J, et al. Guidelines for cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy: the task force for cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy of the european society of cardiology. Developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J 2007; 28: 2256 2295. 13. Doshi RN, Daoud EG, Fellows C, et al. Left ventricular-based cardiac stimulation post av nodal ablation evaluation (the PAVE study). J Cardiovasc Electrophysiol 2005; 16: 1160 1165. 14. Bax JJ, Abraham T, Barold SS, et al. Cardiac resynchronization Cardiologia Hungarica 2008; 38 : A44
therapy: part 1 - issues before device implantation. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 2153 2167. 15. Cleland JGF, Daubert J, Erdmann E, et al. The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failure. N Engl J Med 2005; 352: 1539 1549. 16. Auricchio A, Stellbrink C, Butter C, et al. Clinical efficacy of cardiac resynchronization therapy using left ventricular pacing in heart failure patients stratified by severity of ventricular conduction delay. J Am Coll Cardiol 2003; 42: 2109 2116. 17. Bleeker GB, Schalij MJ, Molhoek SG, et al. Relationship between QRS duration and left ventricular dyssynchrony in patients with end-stage heart failure. J Cardiovasc Electrophysiol 2004; 15: 544 549. 18. Molhoek SG, VAN Erven L, Bootsma M, et al. QRS duration and shortening to predict clinical response to cardiac resynchronization therapy in patients with end-stage heart failure. Pacing Clin Electrophysiol 2004; 27: 308 313. 19. Bordachar P, Lafitte S, Reuter S, et al. Echocardiographic parameters of ventricular dyssynchrony validation in patients with heart failure using sequential biventricular pacing. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 2157 2165. 20. Róka A, Simor T, Vágó H, et al. Magnetic resonance imagingbased biventricular pacemaker upgrade. Pacing Clin Electrophysiol 2004; 27: 1011 1013. 21. Kawaguchi M, Murabayashi T, et al. Quantitation of basal dyssynchrony and acute resynchronization from left or biventricular pacing by novel echo-contrast variability imaging. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 2052 2058. 22. Fung JW, Yu C, Yip G, et al. Variable left ventricular activation pattern in patients with heart failure and left bundle branch block. Heart 2004; 90: 17 19. 23. Jongbloed MRM, Lamb HJ, Bax JJ, et al. Noninvasive visualization of the cardiac venous system using multislice computed tomography. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 749 753. 24. Szilagyi S, Merkely B, Roka A, et al. Stabilization of the coronary sinus electrode position with coronary stent implantation to prevent and treat dislocation. J Cardiovasc Electrophysiol 2007; 18: 303 307. 25. Hoppe UC. Resynchronization therapy in the context of atrial fibrillation: benefits and limitations. J Interv Card Electrophysiol 2007; 18: 225 232. 26. Bax JJ, Abraham T, Barold SS, et al. Cardiac resynchronization therapy: part 2--issues during and after device implantation and unresolved questions. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 2168 2182. 27. Young JB, Abraham WT, Smith AL, et al. Combined cardiac resynchronization and implantable cardioversion defibrillation in advanced chronic heart failure: the miracle ICD trial. JAMA 2003; 289: 2685 2694. 28. Beshai JF, Grimm RA, Nagueh SF, et al. Cardiac-resynchronization therapy in heart failure with narrow QRS complexes. N Engl J Med 2007; DOI:10.1056/NEJMoa0706695. Available at: http://www.nejm.org 29. Higgins SL, Yong P, Sheck D, et al. Biventricular pacing diminishes the need for implantable cardioverter defibrillator therapy, VENTAK CHF investigators. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 824 827. 30. Kiès P, Bax JJ, Molhoek SG, et al. Effect of left ventricular remodeling after cardiac resynchronization therapy on frequency of ventricular arrhythmias. Am J Cardiol 2004; 94: 130 132. 31. Bristow MR, Saxon LA, Boehmer J, et al. Cardiac-resynchronization therapy with or without an implantable defibrillator in advanced chronic heart failure. N Engl J Med 2004; 350: 2140 2150. 32. Kantharia BK, Patel JA, Nagra BS, et al. Electrical storm of monomorphic ventricular tachycardia after a cardiac-resynchronization-therapy-defibrillator upgrade. Europace 2006; 8: 625 628. 33. Nichol G, Kaul P, Huszti E, Bridges JFP. Cost-effectiveness of cardiac resynchronization therapy in patients with symptomatic heart failure. Ann Intern Med 2004; 141: 343 351. 34. Field ME, Sweeney MO. Socio-economic analysis of cardiac resynchronization therapy. J Interv Card Electrophysiol 2006; 17: 225 236. 35. Merkely B, Roka A, Geller L. Electrophysiologic practice in Hungary. Heart Rhythm 2007; 4: 1123. Cardiologia Hungarica 2008; 38 : A45