Ph.D. TÉZISEK 1. BEVEZETÉS

Átírás

1 Ph.D. TÉZISEK AZ ENDOTHELIN-1 SZÉRUMSZINT VÁLTOZÁSAI SPONTÁN ÉS KIVÁLTOTT RITMUSZAVAROK, VALAMINT BIVENTRIKULÁRIS RESZINKRONIZÁCIÓ HATÁSÁRA Szerző: Dr. Szűcs Andrea Semmelweis Egyetem Ér-és Szívsebészeti Klinika Program: Szív- és érrendszeri betegségek élettana és klinikuma Programvezető: Dr. Juhász-Nagy Sándor Ph.D., D.Sc. Témavezető: Dr. Merkely Béla Ph.D. Budapest BEVEZETÉS A hirtelen szívhalált okozó malignus kamrai ritmuszavarok, a kamrai tachycardia (VT) és kamrafibrilláció (VF) vezető okai a kardiovaszkuláris mortalitásnak. Az ischaemiás szívbetegség, mint aritmogén szubsztrát az esetek 80%-ában fordul elő, ahol a betegek 30-50%-a malignus kamrai aritmia következtében hal meg. Második leggyakoribb kórokként a dilatatív cardiomyopathia (DCM) szerepel: a szívelégtelenség során az esetek 40%-ában a halálok hirtelen szívhalál. A szupraventrikuláris tachycardiák a leggyakoribb klinikai tüneteket okozó ritmuszavarok. Jelentőségüket gyakoriságuk, hemodinamikai hatásuk, szövődményeik és az esetlegesen fennálló cardiális alapbetegség határozzák meg. A pitvarfibrilláció egyes formái igen ritkán anterográd preexcitációval együtt gyors kamrai átvezetés következtében kamrafibrillációt indukálhatnak. Hasonló strukturális szívbetegség talaján az esetek egy részében kialakulnak, míg más betegeknél nem jelentkeznek szupraventrikuláris vagy kamrai ritmuszavarok. A jelenség pontos háttere egyelőre kevéssé ismert, triggerek és moduláló faktorok együttes jelenléte szerepet játszhat az aritmogenezisben. A triggerként szereplő extrasystole, bradycardia, tachycardia valamint a moduláló faktorok, mint a szérum elektrolit szintek, vagy a neurohumorális rendszer egyensúlyának változása és egyes endogén aritmogén anyagok koncentrációjának megemelkedése a szupraventrikuláris és kamrai aritmiák kialakulását egyaránt befolyásolhatják. Az endogén aritmogén ágensek egyik legismertebb képviselője, az endothelin-1 (ET-1) erős vazokonstriktor hatású peptid, mely ischaemiás hatásából adódó indirekt aritmogén hatása mellett mára bizonyítottan rendelkezik attól független, direkt aritmogén hatással is. Az exogén endothelin indukálta direkt aritmogén hatás elektrofiziológiai alapja a monofázisos akciós potenciál megnyúlása és korai utódepolarizációk kialakulása, ami triggerelt kamrai ritmuszavarok létrejöttét segíti elő. Az endogén endothelinek klinikai aritmogenezisben játszott szerepe nem ismert, szérumszintje számos cardiovascularis betegségben megemelkedik. Napjainkban a szív elektrofiziológiai vizsgálata, a non-farmakológiás ritmuszavar terápia ugrásszerű fejlődése és új biokémiai módszerek kifejlesztése újabb lehetőségeket nyújt az aritmogenezis vizsgálatára. 2

2 2. CÉLKITŰZÉS implantálható cardioverter defibrillátor (ICD) beültetésre kerülő betegeken a szérum ET-1 és big endothelin (biget) szintek többszöri VT/VF indukció és termináció hatására bekövetkező változásának meghatározása; az endogén szérum ET-1 és biget szintek változásának vizsgálata spontán, incessant formában megjelenő VT, vagy VF esetén; elektrofiziológiai vizsgálat (EPS) és radiofrekvenciás abláció során indukált kamrai és szupraventrikuláris tachyaritmiák (VT/VF/SVT) hatására létrejött szérum ET-1 és biget szint változások meghatározása; a ritmuszavar indukálhatóság és az endothelin szintek közti összefüggések vizsgálata szívelégtelenség és intraventrikuláris vezetési zavar miatt biventrikuláris pacemaker és biventrikuláris cardioverter defibrillátor kezelésben részesített betegeknél az ET-1 és a biget szérum szintek változásának vizsgálata, a klinikai paraméterek és mortalitás összefüggésében. 3. ANYAG ÉS MÓDSZER 3.1. Endothelin szintek változása ICD implantáció során kiváltott kamrai tachycardia/kamrafibrilláció hatására Betegek n=14 beteg, férfi n=11, ejekciós frakció (EF): 34±12%, NYHA I n=1, II n=3, III n=9, IV n=1 alapbetegség: ischaemiás szívbetegség (ISZB) n=9, DCM n=3, billentyű betegség n=1, aritmogén jobb kamrai diszplázia (ARVD) n=1 egy- és kétüregű ICD implantáció n=5 ill. n= ICD implantáció során VT/VF indukció VT/VF indukció a defibrillációs küszöb (DFT) meghatározása során: kiváltott VT n=9, VT+VF n=4, VF n=1, DFT: 12,7±5,7 J egy implantációnál kiváltott VF/VT szám: 7,4±3,5 db, időtartam: 50,2±22,2 s, endocardiális sokkok száma 11,1±4,4 db, össz. endocardiálisan leadott energia 11±58,7 J Mintavétel szérum ET-1, biget szint méréshez vénás vérvétel: 1) ICD implantáció kezdete előtt (kontroll), 2) 1 perccel, 3) 1 órával az utolsó defibrillációs sokk leadása után 3.2. Endothelin szintek változása spontán, incessant formában megjelent kamrai tachycardia/kamrafibrilláció hatására A malignus kamrai tachyaritmiák ritka, életveszélyes, kezelésre gyakran refrakter megjelenési formái az incessant kamrai ritmuszavarok, ahol az aritmia rövid időn belül halmozottan jelentkezik Betegek n=11 beteg, férfi n=6, EF: 38±13%, NYHA I n=2, II n=4, III n=5 alapbetegség: ISZB n=5, DCM n=1, billentyű betegség n=3, ARVD n=1, primer elektromos betegség n= Incessant ritmuszavarok és körülményeik ritmuszavarok kialakulása: perioperatív időszak n=6, acut/krónikus ischaemia n= 2, gyógyszer proaritmia n=1, elektrolit eltérés n=2 VT n=5, VF n=3, VT+VF n=3 1 betegre vonatkoztatva incessant roham alatt: 2-42db VT/VF (modus: 3db, median: 6db), frekvencia: 205±55/min ( /min, median: 190/min), incessant aritmia időtartam: s (median: 135s) incessant ritmuszavarok megszüntetése: DC-sokk n=6, endocardialis defibrilláció n=3, spontán termináció n=2, DC-sokkok száma 1 betegre vonatkoztatva: 2-9db (median: 5,5 db) Mintavétel szérum ET-1, biget szint méréshez vénás vérvétel: 1) utolsó ritmuszavar alatt, 2) 24 óra ritmuszavar mentes periódust (kontroll) követően 3.3. Endothelin szintek változása indukált szupraventrikuláris és kamrai ritmuszavarok során Betegek n=55 beteg 4 csoportban (I. táblázat): EPS csoport, n= 10: EPS + nem indukálható ritmuszavar VT csoport, n= 17: EPS + indukált VT SVT csoport, n= 16: EPS + indukált SVT + abláció ABL csoport, n= 12: csak abláció, EPS során nem indukálható SVT 3 4

3 EPS csoport VT csoport SVT csoport ABL csoport Betegszám össz, ffi/nő 10 (7 / 3) 17 (15 / 2) 16 (7 / 9 ) 12 (8 / 4) Életkor (év) 57,2±17,6 66,8±9,4 58,2±14,5 54,3±14,1 EF (%) 43,5±7,5 38,2±10,0 48,8±6,9 47,9±10,3 NYHA st. 2,1± 2,3±0,5 1,8±0,5 2,0± alapbetegség ISZB: 5, ISZB: 12, ISZB: 4, ISZB: 3, nincs: 5 bb: 1, nincs: 4 nincs: 12 nincs: 9 I. táblázat A vizsgálatba bevont betegek csoportosítása és klinikai adatai. p<0,05 VT vs. SVT csoport, p<0,05 SVT csoport vs. összes többi csoport; ISZB: ischaemiás szívbetegség, nincs: a betegnek nincs cardialis alapbetegsége, EPS: elektrofiziológiai vizsgálat, EF: ejekciós frakció, SVT: szupraventrikuláris tachycardia, VT: kamrai tachycardia, bb: billentyű betegség A beavatkozások során kiváltott ritmuszavarok (II. táblázat) kiváltott ritmuszavar frekvencia (1 /min) ritmuszavar időtartama (s) ritmuszavar terminálása VT csoport nsvt n=4, nsvt+ mvt n=5, mvt n=6, VF n=2 198,8±51,9 ( , median: 185) 35,1±35,9 (4-146; medián:26) DC: 4, overdrive ingerlés:8, spontán:5 SVT csoport AVNRT n=15, pitvari flattern n=1 151,4±43,3 ( , medián: 150 (pitvari flattern esetén átlag kamrai frekvencia) 123,2±103,8 ( 4-324; medián:89,5) overdrive ingerlés: 16 II. táblázat A kiváltott kamrai és szupraventrikuláris ritmuszavarok jellemzői. EPS: elektrofiziológiai vizsgálat, SVT: szupraventrikuláris tachycardia, VT kamrai tachycardia, nsvt: nem tartós kamrai tachycardia, mvt: monomorf kamrai tachycardia, VF: kamrafibrilláció, AVNRT: AV nodális reentry tachycardia, DC: DC-sokk Mintavétel szérum ET-1, biget szint méréshez vénás vérvétel: 1) közvetlenül a beavatkozás kezdete előtt (kontroll), 2) 5 perccel 3) 24 órával a beavatkozás befejezése után 3.4. Túlélés vizsgálata és endothelin szintek változása biventrikuláris reszinkronizáció során Betegek Hosszú távú túlélés 24 hónapos vizsgálata n=36 beteg, férfi n=31, EF: 24,4±7,2%, NYHA: 3,3±0,5, QRS időtartam: 183,6±22,8ms (bal Tawara-szár-blokk) alapbetegség: ischaemias cardiomyopathia (ICM) n=16, DCM n=20 beültetett készülékek: biventricularis pacemaker (CRT-P) n=25, CRT-D biventricularis ICD (n=11) reszponder (kezelésre reagáló) beteg: fél évvel az implantáció után él, NYHA funkcionális stádium javulás >1, megelőző fél évben nem állt kórházi kezelés alatt cardiális okok miatt; nonreszponder: kezelésre nem reagáló beteg 3 alcsoport-pár vizsgálata: reszponder (n=23) nonreszponder (n=13), DCM (n=20)-icm (n=16) és CRT-D (n=11)-crt-p (n=25) A CRT kezelés hatásossága és az endothelin rendszer vizsgálata 11 beteg kiesését követően n=25 betegnél 12 hónapig vizsgáltuk az ET-1/bigET szintek, az EF, a NYHA és a QRS időtartam változását. Kontroll csoport A pacemaker implantációs procedúra ET szintre gyakorolt rövid távú (1 napos) hatását kontroll csoporton vizsgáltuk (n=10; EF: 41,8±6,2%; NYHA:2,1±0,5; QRS időtartam: 85,4±5,2ms; alapbetegség: ICM n=8, diabetes mellitus n=1, billentyű betegség n=1) Mintavétel szérum ET-1, biget szint méréshez vénás vérvétel CRT csoportban: 1) beavatkozás előtt, 2) 1 nappal, 3) 1 héttel, 4) 3 hónappal 5) 12 hónappal beültetés után; vénás vérvétel a kontroll pacemakeres csoportban: 1) beültetés előtt, 2) 1 nappal utána 3.5. Szérum ET-1 és big ET szintek mérése Az EDTA-val előkezelt és lecentrifugált perifériás vénás vérekből nyert plazmát -80 C-on tároltuk a felhasználásig. Az ET-1 és biget szinteket: a VT/VF/SVT vizsgálatában immunprecipitáció, majd lyophylisált nyúl antihumán-endothelin és antihumán-big endothelin antitestek (BIOMEDICA, Cat. Nº Bi-40011, Bi Vienna, Austria), valamint PVDF membrán alkalmazásával és Western-blot technikával mértük. A membránt Bioscan V1.01 software-t használva analizáltuk; 5 6

4 a CRT hatásosságának vizsgálatában ELISA (enzyme linked immunosorbent assay) módszerrel mértük standard kit-ek felhasználásával (Endothelin (1-21) ELISA code number BI-20052, and Big endothelin ELISA code number BI-20072; Biomedica, Vienna, Austria) Statisztikai analízis SPSS 12,0; normál eloszlás esetén eredmények: átlag±átlag-szórás; normál eloszlás esetén egy- illetve kétmintás Student t-próba, ellenkező esetben Mann-Whitney u-teszt; betegcsoportok közötti összefüggések kimutatására normál eloszlás esetén Pearson-féle korreláció, ellenkező esetben Spearman rho érték; időbeli változások ismétlődő mérésekre optimalizált ANOVA módszer; prediktor faktorok számítására univariáns és multivariáns logisztikus regresszió, utóbbi során a visszafelé léptetett számításokban egy adott faktor elvételének kritériuma p<0,1; az incidenciák és mortalitások betegcsoportonkénti összehasolítására khi-négyzet próba; túlélés vizsgálata Kaplan-Meier görbékkel, log rank teszt összehasonlítással; szignifikancia szint: p< 0,05, ennél erősebb szignifikanciájú eredményeknél csak a p< 0,001-es értéket szerepeltettük. 4. EREDMÉNYEK 4.1. Endothelin szintek változása ICD implantáció során kiváltott kamrai tachycardia/kamrafibrilláció hatására 1 perccel az utolsó sokk leadása után a szérum ET-1 és biget szintek nem változtak szignifikáns mértékben a preoperatív értékekhez képest; 1 órával az utolsó sokkot követően a biget, valamint a biget+et-1 szérum szintje szignifikánsan megemelkedett a kontroll értékhez képest, míg az 1 órás ET-1 értékek nem mutattak jelentős változást (1. ábra); szignifikáns negatív korrelációt találtunk a bal kamrai ejekciós frakció és a biget szintek között, 1 órával az implantációt követően (r=-0,542, p=0,045) ET-1 biget ET-1+bigET n=14 kontroll 1 perc 60 min 1. ábra A biget, az ET-1, valamint a ET-1 és biget szintek összegének változása 1 órával az utolsó sokk leadása után; p< 0,05 kontroll vs. 60min 4.2. Endothelin szintek változása spontán, incessant formában megjelent kamrai tachycardia/kamrafibrilláció hatására a szérum ET-1 és big endothelin szintek szignifikánsan magasabbak voltak az utolsó VT/VF alatt a kontroll 24 órás nyugalmi periódushoz képest (ET-1: 65,8±26,8 vs. 53,9±22,3, p<0,05; biget: 115,2±39,3 vs. 89,2±25,1, p<0,05); negatív korrelációt találtunk a kor és a biget szintek között mindkét vizsgált időpontban (VT/VF alatt: r=-0,94 p<0,05; kontroll: r=0,91; p<0,05) Endothelin szintek változása indukált szupraventrikuláris és kamrai ritmuszavarok során Az ET-1 és biget szintek időbeli változása az ET-1 szintek egyik vizsgált csoportban sem mutattak szignifikáns változást az idő függvényében az elvégzett beavatkozások ill. a kialakult ritmuszavarok hatására; az EFV ill. ABL csoportokban a biget szintek is változatlanok maradtak, ugyanakkor a VT és az SVT csoportokban a 24 órás szérum biget szintek szignifikánsan magasabbnak bizonyultak a kontollhoz és az 5 perces értékekhez viszonyítva (2/b., 2/d. ábra). 8

5 Az egyes csoportok ET-1 és biget -szintjeinek összehasonlítása mind a kontroll értékeknél, mind az 5. percben és a 24. órában jelentősen magasabb ET-1 szinteket találtunk az SVT és a VT csoportokban a kontroll ABL és EPS csoportokhoz képest (2/a., 2/c. ábra). Ugyanezt a két csoport-párt összehasonlítva szignifikáns különbséget találtunk a kontroll és a 24. órában mért biget értékek között (2/b., 2/d. ábra); ugyanakkor az EPS vs. ABL és SVT vs.vt csoportokat összehasonlítva egyik vizsgált időpontban sem tudtunk különbséget kimutatni az ET-1 és biget szintek között. 0,2 ET-1 SVT n= 16 ET-1 ABL n=12 kontroll 5 perc 24 óra a) b) 2,0 1,8 1,6 1,4 kontroll 5 perc 24 óra biget SVT n=16 biget ABL n= Túlélés vizsgálata és endothelin szintek változása biventrikuláris reszinkronizáció során Hosszú távú túlélés vizsgálata reszponder: 63,8%, nonreszponder: 36,2% összmortalitás: 1 év alatt: 22,2%, 2 év alatt: 38,8% (nonreszponder n=9); a reszponder és DCM-es betegek mortalitása szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a nonreszponder és ICM-es betegeké (DCM vs. ICM; 1év: 10% vs. 37,5%, p<0,05; 2 év: 20% vs. 62,5%, p< 0,05; reszponder vs. nonreszponder; 1év: 4% vs. 53,8%, p< 0,001; 2 év: 21,7% vs. 69,2%, p<0,05); a reszponder és DCM-es alcsoportok túlélése szignifikánsan magasabb volt a nonreszponder ill. az ICM-es betegekhez képest (3. ábra); a reszponder betegek között szignifikánsan több volt a DCM-es, mint az ICM-es (p<0,05); túlélésben és mortalitásban a CRT-D és CRT-P alcsoportok között jelentős különbség nem volt (p=n.s.); CRT-D csoportban 2 év alatt: VF n=10, VT n=4 (termináció VF esetén: 10 és 15 J; VT: antitachycardia ingerlés + 5J endocardiális cardioversio). 1,4 ET-1 VT n=17 ET-1 EPS n=10 2,2 2,0 1,8 1,6 1,4 biget VT n=17 biget EPS n= 10 kumulatív túlélés 0,9 0,7 0,5 reszponder n=23 nonreszponder n=13 p <0,05 kumulatív túlélés 0,9 0,7 0,5 DCM n=20 ICM n=16 p<0,05 0,3 0,3 c) kontroll 5 perc 24 óra d) kontroll 5 perc 24 óra 2. ábra Az ET-1 és biget szintek változása a négy csoportban az idő függvényében, valamint az endothelin szintek összehasonlítása csoport-párokon belül: ABL vs. SVT és EPS vs. VT; p<0,05 5 perc vs. 24 óra egy csoporton belül; p<0,05 kontroll vs. 24 óra egy csoporton belül ; p<0,05 ABL vs. SVT csoportban ; EPS vs. VT csoportban; EPS: elektrofiziológiai vizsgálat, VT: kamrai tachycardia, SVT: szupraventrikuláris tachycardia hónap hónap 3. ábra A reszponder és nonreszponder, valamint az DCM és ICM alapbetegséggel rendelkező betegek túlélése. ICM: ischaemiás cardiomyopathia, DCM: dilatatív cardiomyopathia 9 10

6 A CRT kezelés hatásossága Klinikai paraméterek (III. táblázat) a NYHA stádium javulása minden alcsoportban, kivéve az ICM-es és nonreszponder alcsoportokban (itt NYHA változatlan); EF és a QRS szélessége minden betegcsoportban szignifikánsan javult; a QRS csökkenése (delta QRS) szignifikánsan nagyobb volt a reszponder és a DCM alcsoportban a nonreszponder ill. ICM-es betegekhez képest; CRT-D és CRT-P csoportok QRS csökkenése között nem volt szignifikáns különbség. EF (%) NYHA QRS (ms) kontroll 1 év kontroll 1 év impl. előtt impl. után össz. 1éves utánkövetés 24,0±1,4 36,4±1,9 3,3±0,1 2,4±0,1 181,6±24,3 129,2±26,2 DCM 21,6±1,3 34,4±2,2 3,4±0,1 2,3±0,1 183,5±2 120,0±22,4 ICM 29,3±2,6 40,7±3,0 3,0±0,2 2,5±0,3 181,3±28,0 148,8±25,9 reszponder 23,4±1,7 36,8±2,1 3,4±0,1 2,2±0,1 185,8±24,1 124,2±28,0 nonreszponder 26,2±2,6 35,2±3,8 2,8±0,2 2,8±0,2 173,3±13,7 145,0±13,8 CRT-D 26,5±2,7 38,8±2,9 3,0±0,1 1,9±0,2 174,3±23,7 115,7±21,5 CDR-P 22,9±1,6 35,4±2,3 3,4±0,1 2,6±0,1 186,1±22,0 134,4±27,3 III. táblázat A klinikai paraméterek változásai betegcsoportonként az 1 éves utánkövetési időben; p<0,05; p<0,001 vs. Kontroll, p<0,05; p<0,001 reszponder vs. nonreszponder, ICM vs. DCM; ICM: ischaemiás cardiomyopathia, DCM: dilatatív cardiomyopathia, CRT-P: biventrikuláris pacemaker, CRT-D: biventrikuláris ICD Az enothelin rendszer vizsgálata a nonreszponderek szignifikánsan magasabb kontroll ET-1 és biget szintje mellett a reszponderek szignifikáns és a nonreszponderek tendenciózus szérum ET-1 szintjének csökkenését tapasztaltuk. A nonreszponderek ET-1 szintje a 12. hónapban jelentősen megemelkedett a 3. hónapban mért értékekhez képest (4/a. ábra); a biget szint közel állandó maradt a reszponder csoportban, míg a nonreszponderek biget szintje szignifikánsan megnövekedett a 3. hónaptól a kontrollhoz és a reszponder betegekhez képest egyaránt (4/b. ábra); 11 az ET-1 szintek végig szignifikáns csökkenést mutattak a kontroll periódushoz képest mind az ICM, mind a DCM alcsoportban, majd a két csoport között a 12. hónapban jelentős különbség alakult ki (4/c. ábra); az ICM-es betegekben szignifikánsan magasabb kontroll biget értékeket találtunk a DCM-es betegekhez viszonyítva, majd mindkét csoportban a biget szintje azonos mértékű csökkenést mutatott. Az ICM-es betegek biget szintje végül a 3. hónaptól szignifikánsan megnövekedett a kontrollhoz és a DCM-es betegekhez képest egyaránt (4/d. ábra); a CRT-P és CRT-D alcsoportban a szérum ET-1 szintje folyamatos, szignifikáns csökkenést mutatott (CRT-D betegekben az ET-1 szintje a posztoperatív 1. napon átmenetileg megemelkedett) (4/e. ábra); a CRT-D csoportban a biget szintje változatlan maradt; a CRT-P csoportban a nonreszponder betegek biget szintje a 3. hónapban szignifikánsan megemelkedett (4/f. ábra), a CRT-P csoport reszponder tagjainak közel állandó maradt a biget plazma koncentrációja; egyik időpontban sem találtunk szignifikáns ET-1 és biget szint különbséget a CRT-D-s betegeknél a ritmuszavarral bíró betegek és azok között, akiknél a 24 hónap alatt ritmuszavar nem jelentkezett (ritmuszavar ICD vs. ritmuszavar mentes ICD; kontroll: 4±0,03 vs. 0,50±0,01; 1nap: 0,75±0,05 vs. 7±0,03; 7nap: 0,54±0,05 vs. 0,36±0,01; 3hó: 0,39±0,05 vs. 0,34±0,02; 12hó: 0,315±0,03 vs. 0,32±0,04; 24hó: 0,31±0,02 vs. 0±0,02 ; p= N.S.); kontroll pacemaker csoport: nem volt szignifikáns különbség az ET- 1 és a biget beavatkozás előtt és az első posztoperatív napon mért értékei között (5. ábra); a 25 CRT-s beteg kontroll biget szintje szignifikánsan magasabb volt a kontroll pacemakeres csoporthoz képest, míg az ET-1 szintek között nem volt jelentős különbség (5. ábra); a betegek terápiás válaszkészségének független prediktorai: a DCMes etiológia, a QRS szélesség intraoperatív változása és a kontroll biget szintek (IV. táblázat); multivariáns logisztikus regresszióval a kontroll biget szintnek lehet lényeges negatív prediktív éréke (esélyhányados: 0,115; CI 95%: 0,014-0,963; p<0,05). 12

7 a) fmol / ml 1,1 0,9 0,7 0,5 0,3 reszponder ET-1 n=19 nonreszponder ET-1 n=6 ET kontroll ET 1nap ET 7nap ET 3 hó ET 12 hó O b) fmol / ml 4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 reszponder biget n=19 nonreszponder biget n=6 BET kontroll BET 1nap BET 7nap BET 3 hó BET 12 hó 1,4 0,2 c) fmol / ml 0,9 0,7 0,5 0,3 ICM ET-1 n =8 DCM ET-1 n =17 ET kontroll ET 1nap ET 7nap ET 3 hó ET 12 hó d) fmol / ml 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 ICM biget n=8 DCM biget n=17 BET kontroll BET 1nap BET 7nap BET 3 hó BET 12 hó 0,0 ket C R T 1nET C R T ket P M 1nET P M -- k bet C R T 1nbET C R T k bet P M 1 nbet P M 5. ábra A diagramm a reszinkronizációs terápiában részesültek, valamint a kontroll pacemakeres csoport beültetés előtti és 1 napos ET-1 és biget értékeit mutatja; p<0,05. k ET CRT: ET-1 beültetés előtt a CRT csoportban; 1nET CRT: ET-1 a beültetés után 1 nappal a CRT csoportban; k ET PM: ET-1 beültetés előtt a kontroll pacemakeres csoportban; 1n ET PM: ET-1 beültetés után 1 nappal a kontroll pacemakeres csoprotban; k bet CRT: biget beültetés előtt a CRT csoportban; 1n bet CRT: biget beültetés után 1 nappal a CRT csoportban; k bet PM: biget beültetés előtt a kontroll pacemakeres csoportban; 1n ET PM: biget beültetés után 1 nappal a kontroll pacemakeres csoportban -- e) fmol / ml 0,7 0,5 0,3 CRT-P ET-1 n=17 CRT-D ET-1 n= 8 ET kontroll ET 1nap ET 7nap ET 3 hó ET 12 hó f) 4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 uu nonreszponder CRT-P biget n=5 uu reszponder CRT-P biget n=12 CRT-D biget n=8 BET kontroll BET 1nap BET 7nap BET 3 hó BET 12 hó prediktorok Odds Ratio CI p DCM 9,444 1,924-46,353 0,006 delta QRS ,490 0,011 kontroll biget 0,198 0,043-0,923 0,039 IV. táblázat A terápiás válaszkészség prediktorai (univariáns logisztikus regresszióval). CI, confident interval: konfidencia intervallum, Odds Ratio: esélyhányados, DCM: dilatatív cardiomyopathia, delta QRS: az implantáció előtti és utáni QRS különbsége 4. ábra A reszponder-nonreszponder, ICM-DCM és CRT-D-CRT-P alcsoportok ET-1 és biget szintjének változása. p<0,05; p<0,001 alcsoporton belül: kontroll vs. változás; p<0,05; p<0,001 alcsoport-párok között: reszpondernonreszponder, ICM-DCM és CRT-D - CRT-P; uu p<0,001 nonreszponder CRT-P alcsoporton belül: kontroll vs. változás; O p<0,05 nonreszponder ET 3hó vs.12hó; ICM: ischaemiás cardiomyopathia, DCM: dilatatív cardiomyopathia, CRT-P: biventrikuláris pacemaker, CRT-D: biventrikuláris ICD 13 14

8 5. AZ ÉRTEKEZÉS LEGFONTOSABB ÚJ MEGÁLLAPÍTÁSAI 1. Kimutattuk, hogy az elektrofiziológiai vizsgálat nem befolyásolja az ET-1/bigET szérum szintjét. Az irodalomban először igazoltuk, hogy az ablációs procedúrának önmagában nincs ET-1/bigET szintet emelő hatása. 2. Kiváltott SVT/VT-t követően szisztémás biget szint emelkedést tapasztaltuk, melyet nem kísért ET-1 szint emelkedés. 3. Nem találtunk különbséget kiváltott SVT és VT által okozott biget szint változások között. 4. Indukálható ritmuszavaros betegekben magasabb kontroll ET-1 és biget szintek találtunk. Az irodalomban elsőként találtunk adatot arra nézve, hogy az endothelin szint ritmuszavarok keletkezése vagy kiválthatósága szempontjából prediktív értékkel bírhat. 5. Spontán, incessant ritmuszavarok következtében a szérum ET-1 és biget szintek szignifikáns emelkedését igazoltuk. 6. Igazoltuk, hogy DCM-es és a reszinkronizációs kezelésre reagáló betegeknél az endothelin szintek korai, ugyanakkor tartós csökkenést mutatnak. 7. Az ICM-es és nonreszponder betegeknél az ET-1 szintek átmeneti csökkenése, majd ismételt megemelkedése a reszinkronizációs terápia átmeneti, csökkent hatékonyságát jelezheti. 8. A DCM-es alcsoportok szignifikánsan magasabb túlélését tapasztaltuk az ICM-es betegekhez képest. DCM-es betegek között jelentősen több volt a reszponder, mint az ICM-es betegek körében. 9. Eredményeink nem mutattak jelentős különbséget a biventrikuláris pacemakerrel és ICD-vel élők között sem a klinikai paraméterek, sem a biokémiai markerek vonatkozásában. A vizsgálat alatt jelentkező ritmuszavaroknak szintén nem volt hosszú távú hatása a szérum ET-1 és biget szintekre. 10. Kimutattuk, hogy a DCM és a delta QRS pozitív, a kontroll biget negatív független prediktorként segíthet a reszinkronizációs kezelésre nézve reszponder állapot korai megítélésében. 6. PUBLIKÁCIÓK 6.1. Az értekezéshez felhasznált közlemények 1. Szűcs A, Keltai K, Zima E, Vágó H, Soós P, Róka A, Szabolcs Z, Gellér L, Merkely B: Effects of implantable cardioverter defibrillator implantation and shock application on serum endothelin-1 and bigendothelin levels. Clin Sci 48: 233S-236S (2002) 2. Szűcs A, Róka A, Soós P, Szilágyi Sz, Vágó H, Keltai K, Gellér L, Merkely B: Effect of incessant ventricular tachyarrhthmias on serum endothelin and big-endothelin levels. J Cardiovasc Pharmacol 44: S (2004) 3. Szűcs A, Róka A, Szilágyi Sz, Zima E, Gellér L, Merkely B: Indukált és spontán kamrai tachyarrhythmiák hatása szérum endothelin-1 és big endothelin szintekre. Card Hung közlésre elfogadva (2005) 4. Szűcs A, Szűcs G, Szilágyi Sz, Róka A, Kiss O, Zima E, Gellér L, Merkely B: A szérum endothelin-1 és big endothelin szintje magasabb kiváltható szupraventrikuláris és kamrai ritmuszavarral rendelkező betegekben. Card Hung közlésre elfogadva (2005) 5. Szűcs A, Szűcs G, Szilágyi Sz, Soós P, Kiss O, Róka A, Apor A, Gellér L, Merkely B: Hosszú távú biventrikuláris reszinkronizácó hatása az endothelin rendszerre. Card Hung közlésre elfogadva (2005) 6.2. Idézhető absztraktok 1. Vágó H, Merkely B, Gellér L, Kiss O, Szűcs A, Wetzig T, Graf M, Lang V, Ströbel JP, Schaldach M: Simultaneous Monitoring of Monophasic Action Potentials During Radiofrequency Ablation with Fractally Coated Catheters in Dogs. PACE 22: A126/O241 (1999) 2. Szűcs A, Zima E, Gellér L, Merkely B: Frequent increase of sinus frequency before the onset of ventricular tachycarrhythmias. Mediterranean Journal of Pacing and Electrophysiology 2: 150 (2000) 3. Zima E, Szűcs A, Gellér L, Kiss O, Vágó H, Bielik H, Merkely B: Heart rate variability changes preceding spontaneous ventricular tachyarrhythmias in ICD patients. Europace 2 (Suppl.A): A53 (2001) 4. Vágó H, Kiss O, Zima E, Szabó T, Szűcs A, Juhász-Nagy A, Gellér L, Merkely B: Comparing the arrhythmogenic effect of endothelin-1 using intracoronary bolus administration and bolus infusion. Europace 2 (Suppl.A): A44 (2001) 15 16

9 5. Vágó H, Zima E, Kiss O, Szűcs G, Szűcs A, Gellér L, Juhász-Nagy A, Merkely B: Ischaemic and direct arrhythmogenic effects of endothelin-1. Cardiovascular Surgery 9 (Suppl. 1): 138 (2001) 6. Merkely B, Vágó H, Zima E, Kiss O, Szűcs A, Juhász-Nagy A, Gellér L: Electrophysiological effects of intracoronary endothelin administration. Europace 2 (Suppl. B): 913 (2001) 7. Zima E, Merkely B, Gellér L, Vágó H, Szűcs A, Lang V, Schaldach M: New T-wave suppression algorithm for ICD arrhythmia detection. Europace 2 (Suppl. B): 917 (2001) 8. Zima E, Merkely B, Geller L, Vago H, Szűcs A, Lang V, Schaldach M: A new ventricular fibrillation detection algorithm for ICD with superior T- wave suppression. European Heart Journal 22 (Suppl.): 179 (2001) 9. Zima E, Merkely B, Geller L, Vago H, Szűcs A, Lang V, Schaldach M: Two filter channel approach with superior T-wave suppression: new ventricular fibrillation detection algorithm for ICD. JACC 39 SB: 64B (2406) (2002) 10. Szilágyi Sz, Zima E, Szűcs A, Gellér L, Merkely B: Characteristics of ventricular tachyarrhythmias investigated with ICD. PACE 26: S (2003) 11. Szűcs A, Soós P, Róka A, Szilágyi Sz, Vágó H, Bartha E, Gellér L, Merkely B: Short-term effects of biventricular resychronisation on serum endothelin-1 and big endothelin levels. J MolCell Cardiol 36: 762 (2004) 12. Szűcs A, Gellér L, Kiss O, Tütünkova JM, Merkely B: Hemodinamikai paraméterek non-invazív mérése rate-responsive pacemakeres betegeken. Cardiologia Hungarica 29 (Suppl. 2): 25 (1999) 13. Szűcs A, Gellér L, Horkay F, Vágó H, Csanádi Z, Merkely B: Hyperpirexia indukálta incessant monomorf kamrai tachycardia. Card Hung 29 (Suppl. 4): 202 (1999) 14. Szűcs A, Zima E, Gellér L, Kiss O, Szabó T, Hüttl T, Hartyánszky I, Vecsey T, Nyikos Gy, Merkely B: A sinus frekvencianövekedés gyakori jelenség kamrai tachyarrhythmiák indulása előtt. Card Hung 30 (Suppl. 3): 36 (2000) 15. Zima E, Szűcs A, Gellér L, Kiss O, Moravcsik E, Szabolcs Z, Szabó T, Merkely B: Időtartományi szívfrekvencia variabilitás vizsgálata spontán kamrai tachyarrhythmiákat megelőzően. Card Hung 30 (Suppl. 3): 37 (2000) 16. Vágó H, Zima E, Kiss O, Szűcs G, Andrási T Szűcs A, Gellér L, Juhász- Nagy S, Merkely B: Intracoronáriás endothelin-1 bólus elektrofiziológiai hatásainak vizsgálata. Card Hung 31 (Suppl. 2): 36 (2001) 17. Szűcs A, Vágó H, Gellér L, Zima E, Soós P, Bodor E, Merkely B: Biatriális ingerlés szerepe a paroxismalis pitvarfibrilláció megelőzésében. Card Hung 31 (Suppl. 2): 70 (2001) 18. Merkely B, Zima E, Bartha E, Vágó H, Gyöngy T, Szűcs A, Hartyánszky I, Nyikos Gy, Gellér L: Egy-, két- és többüregű cardioverter defibrillátor therápia malignus kamrai arrhythmiás betegek kezelésében. Card Hung 31 (Suppl. 2): 39 (2001) 19. Szűcs A, Keltai K, Zima E, Vágó H, Soós P, Doleschall Z, Gellér L, Merkely B: Szérum endothelin-1 és big endothelin szint változása ICD beültetés és sokk leadás hatására. Card Hung 31 (Suppl. 3): 231 (2001) 20. Szűcs A, Vágó H, Gellér L, Zima E, Soós P, Merkely B: Első hazai tapasztalatok biatriális ingerlés hatékonyságáról paroxizmális pitvarfibrillációs betegeknél. Card Hung 31 (Suppl. 3): 236 (2001) 21. Vágó H, Soós P, Zima E, Szűcs G, Andrási T, Gellér L, Szűcs A, Kékesi V, Juhász-Nagy S, Merkely B: Endothelin-1 szerepének vizsgálata ischaemiás reperfúziós ritmuszavarok kialakulásában. Card Hung 32 (Supl. 1): 32 (2002) 22. Szűcs A, Keltai K, Zima E, Vágó H, Soós P, Doleschall Z, Gellér L, Merkely B: ICD beültetés és sokk leadás hatása a szérum endothelin-1 és big endothelin szint változására. Card Hung 32 (Supl. 1): 39 (2002) 23. Szilágyi Sz, Bodewei R, Zima E, Soós P, Szűcs A, Gellér L, Merkely B: Spontán kamrai tachyarrhythmiák jellegzetességeinek vizsgálata implantálható cardioverter defibrillátorral. Card Hung 32 (Supl. 1): 47 (2002) 24. Róka A, Szűcs A, Vágó H, Zima E, Belo L.G, Soós P, Gellér L, Merkely B: Biatriális ingerlés alkalmazása a paroxizmális pitvarfibrilláció megelőzésére. Card Hung 32 (Supl. 1): 49 (2002) 25. Szűcs A, Keltai K, Zima E, Vágó H, Soós P, Doleschall Z, Gellér L, Merkely B: Indukált és spontán kamrai tachyarrhythmiák hatása szérum endothelin-1 és Big endothelin szintre. Card Hung 33: A34 (2003) 26. Vágó H, Kiss O, Zima E, Szilágyi Sz, Róka A, Szűcs A, Gellér L, Merkely B: Klinikai tapasztalatok 334 cardioverter defibrillátoros beteggel. Card Hung 33: A3 (2003) 17 18

10 27. Szűcs A, Róka A, Szilágyi Sz, Vágó H, Soós P, Keltai K, Gellér L, Merkely B: Az incessant kamrai tachycardia hatása a serum endothelin és big endothelin szintekre. Card Hung 33: B6 (2003) 28. Szűcs A, Soós P, Róka A, Szilágyi Sz, Bartha E, Vágó H, Gellér L, Merkely B: Biventricularis reszinkronizáció rövid rávú hatása endothelin- 1 és big endothelin szintekre. Card Hung 34: C6 (2004) 29. Szűcs G, Szűcs A, Szabó Gy, Bartha E, Apor A, Merkely B: Primer PCIvel kezelt STEMI Holteres utánkövetése. Card Hung 34: C17 (2004) 30. Vágó H, Róka A, Szűcs A, Merkely B: Paraszimpatikus idegi ingerlés implantált sinus coronarius elektródával. Card Hung 34: C62 (2004) 6.3. A témához kapcsolódó egyéb közlemények 1. Merkely B, Vágó H, Gellér L, Kiss O, Gyöngy T, Szűcs A, Horkay F, Nyikos Gy, Bodor E, Szabóki F. Cardiális dekompenzáció szerepe halmozottan jelentkező súlyos kamrai aritmiák kialakulásában. Ritmuszavarok. Ed. Polgár Péter, Tenczer József, Merkely Béla; Ritmusos Szívért Alapítvány, Budapest pp (1998) 2. Vágó H, Merkely B, Gellér L, Kiss O, Szűcs A, Wetzig T, Graf M, Schaldach M: Simultaneous Monitoring of Monophasic Action Potentials During Radiofrequency Ablation with Fractally Coated Catheters in Dogs. Prog Biomed Res 4: (1999) 3. Geller L, Kiss O, Vágó H, Zima E, Szűcs A, Andrássy Bogdán T, Soós P, Szabó T: Mixed endothelin A/B receptor antagonist bosentan and endothelin A receptor antagonist LU supresses intrpericardial endothelin-1 induced ventricular arrhythmias. Prog Biomed Res 6: (2001) 4. Merkely B, Vágó H, Gellér L, Zima E, Kiss O, Szűcs A, Graf M, Lang V, Schaldach M: Effects of radiofrequency ablation on monophasic action potentials. IEEE Eng Med Biol Mag 21: (2002) 5. Merkely B, Vágó H, Zima E, Kiss O, Szűcs G, Szűcs A, Horkay F, Gellér L, Juhász-Nagy A: Expressed monophasic acion potential alternans before the onset of ventricular arrhythmias induced by intracoronary bolus administration of endothelin-1 in dogs. Clin Sci 103: S (2002) 6. Kiss O, Gellér L, Zima E, Vágó H, Szűcs A, Kékesi V, Juhász-Nagy S, Merkely B: Endothelin arrhythmiák: az intrakoronáriás infúziós és bolus endothelin-1 elektrofiziológiai hatásának összehasonlítása. Card Hung 30: (2001) 19