1.1 Endogén arrhythmogen ágensek: az endothelin-1. Ph.D. TÉZISEK SZÍVRITMUSZAVAROK MECHANIZMUSAINAK ÉS NEM-GYÓGYSZERES TERÁPIÁJÁNAK VIZSGÁLATA

Átírás

1 Ph.D. TÉZISEK SZÍVRITMUSZAVAROK MECHANIZMUSAINAK ÉS NEM-GYÓGYSZERES TERÁPIÁJÁNAK VIZSGÁLATA Szerző: Dr. Vágó Hajnalka Semmelweis Egyetem Ér- és Szívsebészeti Klinika Program: Szív- és érrendszeri betegségek élettana és klinikuma Programvezető: Dr. Juhász-Nagy Sándor M.D., Ph.D., D.Sc. Témavezető: Dr. Merkely Béla Ph.D. Budapest BEVEZETÉS A cardiovascularis halálozás egyik fő oka a hirtelen szívhalál, amelyet leggyakrabban malignus kamrai tachyarrhythmia kamrafibrilláció, vagy súlyos hemodinamikai következményekkel járó kamrai tachycardia okoz. A hirtelen szívhalál okainak pontos ismerete, az ezekre nézve magas rizikófaktorral rendelkező betegcsoportok kiszűrése, valamint a terápia továbbfejlesztése továbbra is kihívást jelent. A pitvarfibrilláció pedig a leggyakoribb, klinikai tüneteket okozó ritmuszavar. A szívritmuszavarok kialakulásában a szívizom strukturális eltérésein kívül, anyagcsere változások, kóros ion, illetve metabolit koncentrációváltozások, potenciálisan arrhythmogen szubsztanciák felszaporodása, valamint endogén antiarrhythmiás anyagok koncentrációjának csökkenése is szerepet játszhat. 1.1 Endogén arrhythmogen ágensek: az endothelin-1 Az endothelinek családjának legpotensebb és legkarakterisztikusabb hatású tagja, az endothelin-1 (ET-1) in vivo főként a vascularis endothel sejtek által termelt endogén szubsztancia. Számos cardiovascularis betegségben, így myocardialis infarkusban, ischaemiás és dilatatív cardiomyopathiában emelkedett ET-1 plazmaszinteket mértek; azonban az erős vazokonstriktor hatású ET- 1 klinikai szerepe még nem tisztázott. Korábbi experimentális vizsgálatok eredményei bizonyították az exogén ET-1 mind coronaria vazokonstrikció révén előidézett ischaemiás, mind ischaemiától független, direkt arrhythmogen hatását. Az exogén endothelinekre adott intenzív arrhythmogen válaszok ellenére nem tisztázott az endogén ET-1 szerepe különböző patofiziológiás állapotokban. A cardiovascularis szabályozásban szerepet játszó ET-1 receptorok közül az ET A -receptorok dominálnak az érsimaizomban és a myocardiumban, míg az endothelsejtekben kizárólag ET B -receptorok találhatóak. Az ET-receptor blokkolók két főbb csoportját a szelektív ET A -, illetve ET B -receptor antagonisták és a nem szelektív, ET A - és ET B -receptorokat egyaránt blokkoló farmakonok alkotják. Az ET receptor blokád terápiás hatékonyságát experimentális és klinikai tanulmányok bizonyították többek között hypertensióban, atherosclerosisban, és szívelégtelenségben. Az ET-receptor blokkolók antiarrhythmiás, vagy hirtelen szívhalál megelőzésében kifejtett hatására klinikai bizonyítékok még nem állnak rendelkezésre. 1

2 1.2 Nem-gyógyszeres terápiás lehetőségek A supraventricularis és kamrai tachyarrhythmiák terápiájában a gyógyszeres kezelés nem váltotta be a hozzá fűzött reményeket, a farmakonok sokszor nem elég hatékonyak, illetve a nem tolerálható mellékhatásaik miatt nem alkalmazhatóak. Az elmúlt tíz évben számos nagy klinikai vizsgálat eredménye látott napvilágot, amelyek több antiarrhythmiás gyógyszer mortalitást fokozó hatását, vagy arrhythmia halál vonatkozásában hatástalanságát igazolták. A technikai fejlődés és a nagy randomizált vizsgálatok eredményei a nem-gyógyszeres kezelést kezdetben alternatív, illetve kiegészítő, majd sok esetben elsőként alkalmazandó terápiává tették Transzkatéteres ablácó Az elmúlt két évtizedben a katéterabláció jelentős fejlődésen ment keresztül, és számos arrhythmia elsővonalbeli kezelési módszere lett. Több fajta energiaformát alkalmaztak a gyógyszerrezisztens ritmuszavarok arrhythmiáért felelős területének direkt roncsolására, melyek közül napjainkban a legelterjedtebb a rádiofrekvenciás abláció. A módszer előnye, hogy kis energiát használ, viszonylag hosszú időn keresztül (10-30 s) alkalmazható, szabályozható az elektróda hőmérséklete, mérhető az elektróda és az endocardium közti ellenállás, továbbá nincs nyomásfokozódás Implantálható cardioverter defibrillátor A malignus kamrai tachyarrhythmiák kezelésében az igazi áttörést az implantálható cardioverter defibrillátor (ICD) kifejlesztése hozta meg. A defibrilláción kívül az ICD alacsony energiájú cardioversio és a kamrai tachycardiák jelentős részét fájdalommentesen megszüntető antitachycardia stimuláció leadására is képes, szükség esetén pacemakerként működik. Mára az ICD a hirtelen szívhalál primer és secunder prevenciójának, az életveszélyes kamrai ritmuszavarok kezelésének elsődleges terápiás eszközévé vált Elektromechanikus reszinkronizáció A multisite ingerlés elsősorban a reentry mechanizmus gátlása révén fejthet ki antiarrhythmiás hatást, mind a pitvarban, mind pedig a kamrában. Multisite pitvari (jobb pitvari dual site - vagyis a jobb pitvar két régiójában történő, illetve biatrialis - standard jobb pitvari és sinus coronarius bal pitvari) ingerlés a P-hullám időtartamának rövidítésén túl egyes klinikai vizsgálatok szerint növelheti az 2 arrhythmiamentes időszakokat gyakori, gyógyszerrefrakter paroxizmális pitvarfibrillációval rendelkező betegeknél. A gyógyszerrefrakter szívelégtelenség új nonfarmakológiás kezelési lehetősége - egyidejűleg fennálló atrioventricularis és inter/intraventricularis vezetési zavar esetén - az atriobiventricularis ingerlés. Szívelégtelenségben szenvedő betegek megközelítőleg 30%-a rendelkezik inter-, illetve intraventricularis vezetési zavarral. Ebben a betegcsoportban széles QRS esetén több mint 90%-ban bal Tawara-szár-blokkos morfológia (BTSZB) látható az EKG-n. E betegek mortalitása egy év alatt akár ötszöröse a keskeny QRS-ű betegekéhez képest. A biventricularis ingerlés célja a pitvar-kamrai szinkronizáció mellett a kamrai kontrakciós és relaxációs szekvencia normalizálása, egyidejűleg ingerelve mindkét kamrát. Súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az egyik vezető halálok a hirtelen szívhalál, ennek is leggyakoribb oka valamely malignus kamrai arrhythmia. E betegeknél a mortalitás-csökkentő ICD és az életminőséget javító biventricularis ingerlés kombinációja reális terápiás alternatíva Paraszimpatikus plexus ingerlés A sinus coronariusban, a véna cava superior és véna cava inferiorban, illetve a bal artéria pulmonalisban történő intravascularis paraszimpatikus ingerlés kamrai frekvenciacsökkenést eredményezett pitvarfibrilláció során kutyákban. Akut humán elektrofiziológiai vizsgálat során a véna cava superiorban, illetve proximalis sinus coronariusban multipolaris elektródákkal történő magas frekvenciájú elektromos ingerléssel negatív dromotrop hatás volt elérhető. A szív paraszimpatikus neurostimulációja a biatriális preventív ingerlés mellett ígéretes új kiegészítő nonfarmakológiás kezelési lehetőséget nyújthat a paroxizmálisan általában magas kamrai frekvenciával jelentkező pitvari tachyarrhythmiák esetében. 2. CÉLKITŰZÉSEK 2.1 Szívritmuszavarok mechanizmusainak vizsgálata Endothelin-1 elektrofiziológiai hatásainak vizsgálata Az erős vazokonstriktor tulajdonsággal és arrhythmogen hatással rendelkező endogén szubsztrát, az ET-1 különböző patofiziológiás állapotokban felszabadulva feltételezésünk szerint szerepet játszhat malignus kamrai arrhythmiák kialakulásában. Experimentális 3

3 vizsgálataink során célul tűztük ki in situ kutyaszívben akut ischaemia és reperfúzió során felszabaduló endogén ET-1; exogén ET-1 elektrofiziológiai hatásainak, kamrai ritmuszavarok kialakulásában játszott szerepének tanulmányozását monofázisos akciós potenciál (MAP) regisztrálás segítségével. Vizsgáltuk myocardialis ischaemia-reperfúzió során az ET-1 felszabadulást - a sinus coronarius és artéria femoralis endothelin-1 és big-et szinteket -, valamint összefüggésüket az elektrofiziológiai változások és kamrai tachyarrhythmiák megjelenésével. Tanulmányoztuk ugyanezen patofiziológiás állapotban a szelektív ET A -receptor antagonista darusentan elektrofiziológiai hatását. Vizsgáltuk nagy dózisú (1 és 2 nmol) intracoronariás ET-1 bolus elektrofiziológiai hatásait in situ kutyaszívben Posztoperatív pitvarfibrilláció nyitott szívműtéteket követően Klinikai vizsgálatunkban tanulmányoztuk a leggyakoribb, klinikai jelentőséggel rendelkező posztoperatív ritmuszavar, a pitvarfibrilláció kialakulásának incidenciáját és okait nyitott szívműtéteket követően. 2.2 Nem-gyógyszeres terápiás lehetőségek MAP szimultán regisztrálása rádiofrekvenciás abláció során A fokális, utódepolarizáción alapuló arrhythmiák térképezésére és egyidejű terápiájára alkalmas rádiofrekvenciás ablációs katéter ezidáig nem állt rendelkezésre. Experimentális vizsgálatunkban célul tűztük ki az arrhythmogen szubsztrát detektálására alkalmas monofázisos akciós potenciál (MAP) szimultán regisztrálását - munkacsoportunk által korábban kifejlesztett fraktális felszínű elektródával - rádiofrekvenciás abláció során in situ kutyaszívben. Vizsgáltuk a rádiofrekvenciás abláció MAP morfológiára kifejtett hatását Elektromechanikus reszinkronizáció A súlyos, gyógyszerrefrakter szívelégtelenség, illetve bizonyos tachyarrhythmiák kezelése a mai napig komoly kihívást jelent. Tanulmányoztuk a biventricularis ingerlés akut és krónikus hatásait gyógyszerrefrakter szívelégtelenségben szenvedő, 4 egyidejűleg intra-, illetve interventricularis vezetési zavarral rendelkező betegeknél. Egyszerűbb implantációs technika elősegítené a reszinkronizációs terápia elterjedését a szívelégtelenségben szenvedő betegek kezelésében. Bal oldali pitvar-kamrai (DDD) reszinkronizációs kezelést ezidág nem valósítottak meg. Célul tűztük ki permanens single lead sinus coronarius elektróda alkalmazhatóságának vizsgálatát, valamint tanulmányoztuk az így megvalósított bal oldali DDD ingerlés hatását bal Tawaraszár-blokkos binodális betegségben és gyógyszerrefrakter szívelégtelenségben szenvedő betegnél. A paroxizmális pitvarfibrilláció preventív ingerlésére jelenleg kevés klinikai adat áll rendelkezésünkre. Vizsgáltuk a biatrialis ingerlés antiarrhythmiás hatását gyógyszerrezisztens paroxizmális pitvarfibrilláló, pitvari vezetési zavarral rendelkező betegeknél Paraszimpatikus plexus ingerlése implantált elektródával A szív paraszimpatikus neurostimulációja a biatrialis preventív ingerlés mellett ígéretes új kiegészítő nonfarmakológiás kezelési lehetőséget nyújthat a paroxizmálisan általában magas kamrai frekvenciával jelentkező pitvari tachyarrhythmiák esetében. Két, biatrialis pacemakerrel rendelkező betegünknél tanulmányoztuk pitvarfibrilláció, illetve pitvari tachycardia során az atrioventriculariscsomót beidegző paraszimpatikus plexus ingerlésének kivitelezhetőségét implantált sinus coronarius elektróda segítségével. 3. ANYAG ÉS MÓDSZER 3.1 Experimentális modellek A kísérletek általános menete Vizsgálatainkat a Semmelweis Egyetem Ér- és Szívsebészeti Klinika Kísérleti és Kutató Laboratóriumában végeztük. Valamennyi kísérlet a laboratóriumi állatok tartására vonatkozó nemzetközi szabályoknak megfelelően történt (US NIH Publication No , revised 1996). Az in vivo állatkísérleteket (n=50) kg-os, Na-pentobarbitállal (iv. 30 mg/kg) altatott és légköri levegővel lélegeztetett keverék kutyákon végeztük. A pericardium megnyitása után az endogén, illetve exogén ET-1 elektrofiziológiai hatásainak vizsgálatakor kipreparáltuk a bal 5

4 elülső leszálló coronariaágat (LAD). Intracoronariás bolusok bejuttatása céljából 24G kanült helyeztünk a LAD-ba. Mért paraméterek: Coronaria-áramlás (CBF) mérés: elektromágneses áramlásmérővel a LAD proximális szakaszán, Artériás középnyomás (MABP) mérés: jobb oldali a. femoralis kanüllel, Ischaemiás szívizom-régió meghatározása: a kísérletek végén metilénkék oldat (0,5 %) befecskendezésével, Standard felszíni elektrokardiogram (EKG, Einthowen I-III elvezetések), MAP detekció: bal kamrai anteroszeptális endokardiális (BK endo ) és jobb kamrai csúcsi endokardiális (JK endo ) régiókban (Alcath 4F), valamint bal kamrai anterior epikardiális (BK epi ) és jobb kamrai anterior epikardiális (JK epi ) régiókban aktív fixációs elektródák (V- 177) (Biotronik GmbH, Németország), Rádiofrekvenciás energia alkalmazása, ingerlés és MAP detekció: fraktális felszínű, speciális bipoláris elektródák (AlCath Green fractal) és borítatlan platina-elektródák (AlCath Green) és hagyományos ablációs rendszer (AbControl/A) (Biotronik GmbH, Németország), MAP 90%-os repolarizációs időtartam (MAPD 90 ), felszálló szár meredekségének vizsgálata ET-1, big-et plazmaszintek meghatározása: a. femoralis és sinus coronariusból vett mintákból; immunprecipitációval tisztítás, Western blot módszerrel meghatározás Az analóg CBF, MABP, EKG és MAP jeleket 12 csatornás rekorderrel regisztráltuk, a digitalizált jeleket számítógépen tároltuk Endothelin-1 és big-et szintek változása myocardialis ischaemia-reperfúzió során 30 perc ischaemia (LAD totál ligatúra), 90 perc reperfúzió (n=18) ET-1, big-et plazmaszintek meghatározása: a. femoralis, sinus coronarius mintavétel; időpontok: kontroll, ischaemia 15. és 30. perc, reperfúzió 1., 5., 30., 90. perc. Hemodinamikai paraméterek: standard EKG, MABP és CBF mérés. MAP regisztrálás: BK endo, BK epi, JK endo, JK epi régiókban ET A -receptor antagonista darusentan elektrofiziológiai hatásai myocardialis ischaemia-reperfúzió során 30 perc ischaemia (LAD totál ligatúra), 90 perc reperfúzió (n=20) Intracoronariás bolusok: fiziológiás só (kontroll csoport, n=10), illetve ET A -receptor antagonista darusentan bolus (1 mg/kg, darusentan csoport, n=10) közvetlenül a koszorúér leszorítása előtt, majd 30 percenként ismételve (darusentan 0,5 mg/kg). Hemodinamikai paraméterek: standard EKG, MABP és CBF mérés. MAP regisztrálás: BK endo, BK epi, JK endo, JK epi régiókban Intracoronariás endothelin-1 bolus elektrofiziológiai hatásának vizsgálata ET-1 bolus (1 nmol, n=8) a LAD-ba, majd újabb ET-1 bolus (2 nmol, n=7) a LAD-ba Hemodinamikai paraméterek: standard EKG, MABP és CBF mérés. MAP regisztrálás: BK endo, JK endo, BK epi régiókban. A QT időt és a MAPD 90 -t 10 sec-os 300 msec ciklushosszú stimuláció mellett határoztuk meg MAP szimultán regisztrálása rádiofrekvenciás abláció során Hőmérséklet kontrollált (70 C és 90 C) rádiofrekvenciás (RF) ablációt 60 másodpercig végeztünk 4 kutyán, összesen 18 bal kamrai lokalizációban. Hemodinamikai paraméterek: standard EKG, MABP mérés. MAP regisztrálás: BK endo régióban. 3.2 Humán vizsgálatok Vizsgálatainkat a Semmelweis Egyetem Ér- és Szívsebészeti Klinikáján végeztük Posztoperatív pitvarfibrilláció nyitott szívműtéteket követően Retrospektív vizsgálat: fél év alatt valamennyi nyitott szívműtéten átesett beteg; 345 szívműtött beteg közül 43 (12,5 %) a műtét előtt permanensen pitvarfibrillált, őket a vizsgálatból kizártuk. Anamnesztikus adatok: arrhythmogen szubsztrát, korábbi paroxizmális és perzisztáló pitvarfibrilláció (PF), antiarrhythmiás, illetve β-blokkoló kezelés, 7

5 Perioperatív adatok: perioperatív β-blokkoló kezelés, műtét időtartama, aortalefogás ideje, bypass graftok száma, műtét utáni szövődmények, szérum ionszintek, nagy dózisú katekolamin keringéstámogatás Kardiális reszinkronizáció szívelégtelenségben Biventricularis ingerlés Százkilencvenhárom betegnél 65 esetben biventricularis (BiV) ICD-t, 128 esetben BiV pacemakert implantáltunk. Az alapbetegség 89 esetben ischaemiás szívbetegség, 104 esetben dilatatív cardiomyopathia volt. Valamennyi beteg NYHA (New York Heart Association) III-IV funkcionális osztályba tartozott. A betegek egy kivételével BTSZB morfológiájú széles ORS-sel rendelkeztek. Az implantáció idején 127 beteg volt sinus ritmusban, 63%-nál állt fenn pitvar-kamrai ingervezetési zavar, általában megnyúlt P-R vezetés (átlagos PR: 226 ± 30 ms), 17 beteg krónikusan pitvarfibrillált. Posztoperatív szak: atrioventricularis (AV) idő individuális meghatározása echocardiographia segítségével a mitralis telődési mintázat optimalizálásával, Akut változások értékelése: QRS-szélessége, mitralis regurgitáció, ejekciós frakció (EF) változása BiV ingerlés során, Krónikus változások értékelése: mitralis regurgitáció, ejekciós frakció, bal kamrai (BK) végdiasztolés/végszisztolés átmérők, NYHA funkcionális osztály változása Kardiális reszinkronizáció - Bal oldali DDD ingerlés Gyógyszerrezisztens kongesztív szívelégtelenség, intermittáló sinus bradycardia, I. fokú AV-blokk, és BTSZB morfológiájú széles QRS komplexus, bal kamrai ejekciós frakció 19%, és súlyos mitralis regurgitáció (III-IV) kezelésére bal oldali DDD ingerlést alkalmaztunk egy betegnél. Kétüregű DDDR pacemakert és 8F iridium borítású, kétüregű ingerlésre és érzékelésre alkalmas single lead sinus coronarius elektródát (Solox, Biotronik GmbH, Németország) implantáltunk, AV intervallum optimalizálása: Doppler echocardiographia segítségével (BK telődési idő, telődési mintázat és mitralis beáramlási sebesség), Mért paraméterek: bal pitvari és bal kamrai jelnagyságok és ingerküszöbök, valamint ezek hosszú távú stabilitása, QRSszélesség, mitralis regurgitáció, bal kamrai átmérők, EF, NYHA stádium változása Pitvari elektromechanikus reszinkronizáció- Biatrialis ingerlés Tizenhat, gyógyszeres terápiára rezisztens, panaszos, paroxizmális pitvarfibrilláló betegünknél 15 esetben biatrialis (BiA) pacemakert, egy betegnél biatrialis ICD-t implantáltunk. Az átlagos utánkövetési idő 16,3 ± 8,5 hónap volt. Pitvari vezetési zavar (P-hullám: 126 ± 8 ms) valamennyi betegre jellemző volt. A PF gyakoriságának jellemzésére az egy hónap alatt jelentkező paroxizmust tartalmazó napok számát használtuk. Ingerlési paraméterek: DDD biatrialis ingerlés, beállított frekvencia 70, 75, illetve 80/min, atrio-atrialis késés 0 ms Paraszimpatikus plexus ingerlése implantált elektródával Két férfibetegnél gyógyszerrfrakter paroxizmális pitvarfibrilláció miatt 2000-ben biatrialis pacemaker beültetés történt. Telepcsere során az AV-csomót beidegző paraszimpatikus plexus elektromos ingerlését kíséreltük meg az implantált sinus coronarius elektróda segítségével egyik betegnél pitvarfibrilláció, a másik beteg esetében pitvari tachycardia során. Elektromos ingerlés: 3, 8, 13 és 17 Hz; 4, 6 és 8 V (1,0 ms) 10 másodpercig, 3 alkalommal ismételtünk minden mérést egy perces várakozási idő elteltével, 8 V, 17 Hz ingerlést megismételtük 1 mg intravénás atropin beadását követően. 3.3 Statisztikai analízis SPSS for Windows 10.0 szoftver, General Linear Model. Az adatok jellegének megfelelően a statisztikai analízist ANOVA, Wilcoxon teszt, valamint egy- és két-mintás t-próba segítségével végeztük el. A korrelációszámítást lineáris regressziós analízissel, Pearson, illetve Spearman korreláció vizsgálattal végeztük. Az adatok közlése átlag ± SEM formában történt. A kapott eredményeket p<0,05 esetén tekintettük statisztikailag szignifikánsnak. 9

6 4. EREDMÉNYEK 4.1 Szívritmuszavarok mechanizmusainak vizsgálata Endothelin-1 elektrofiziológiai hatásainak vizsgálata Endothelin-1 és big-et szintek változása myocardialis ischaemia-reperfúzió során A kamrafibrilláció incidenciája ischaemia során 11,1 % (2 kutya), reperfúzió során 33,3 % (6 kutya) volt. A kamrafibrilláció reperfúzió során minden esetben az első percben lépett fel. Ischaemia során a BK epi elvezetésben mért MAPD 90 szignifikánsan csökkent (224,7 ± 7,1 ms vs. 173,8 ± 7,6 ms, p<0,05), míg 15 perccel a LAD felengedését követően a MAPD 90 szignifikáns megnyúlását tapasztaltuk (173,8 ± 7,6 ms vs. 249,7 ± 10 ms, p<0,05). Nem volt szignifikáns különbség a kamrafibrilláló és nem kamrafibrilláló kutyák MAPD 90 értékei, valamint az ischaemiás bal kamrai szívizomtömeg aránya között. A sinus coronarius ET-1 és big-et szintek, valamint az a. femoralis ET-1 szint szignifikánsan megemelkedtek reperfúzió során (sinus coronarius: 15,1 ± 1,4 fmol/ml vs. 22,3 ± 1,1 fmol, ml, p<0,05), azonban nem találtunk összefüggést az ET-1, big-et és MAPD 90 változások között. Az ischaemiát és reperfúziót túlélő kutyák (nem VF) és a reperfúzió során kamrafibrilláló kutyák (VF) ET-1 szintjét összehasonlítva azt tapasztaltuk, hogy a kamrafibrilláló kutyáknál az ET-1 szint szignifikánsan magasabbra emelkedett az ischaemia 30. percében (nem VF vs. VF: kontroll 15,1 ± 1,3 vs. 15,2 ± 1,3; ischaemia: 17,6 ± 1,2 vs. 22 ± 1,6 fmol/ml, p<0,05), közvetlenül a kamrafibrillációk megjelenése előtt, bár az ET-1 szintek és a kamrafibrilláció kialakulása közötti korreláció csak megközelítette a szignifikanciát (p=0,07) ET A -receptor antagonista darusentan elektrofiziológiai hatásai myocardialis ischaemia-reperfúzió során Ischaemia során a LAD ellátási területén a MAP időtartam szignifikánsan csökkent mind a kontroll, mind a darusentan csoportban, a felszálló szár meredeksége (UV) pedig szignifikánsan csökkent a darusentannal kezelt csoportban (kontroll csoport: BK epi MAPD 90 kontroll vs ischaemia: 218,3 ± 6,4 ms vs. 180,8 ± 12,5 ms, p<0,05; UV kontroll vs ischaemia: 2,3 ± 0.4 V/s vs. 0,85 ± 0.11 V/s, p<0,05; darusentan csoport: BK epi MAPD 90 kontroll vs ischaemia: ± 11,3 ms vs. 181,2 ± 10,6 ms, p<0,05 ). Reperfúzió során mindkét csoportban a MAPD 90 szignifikánsan megnőtt (kontroll csoport: BK epi MAPD 90 ischaemia vs reperfúzió: 180,8 ± 12,5 ms vs. 244,2 ± 11,6 ms, p<0,05; darusentan csoport: BK epi MAPD 90 ischaemia vs. reperfúzió: 181,2 ± 10,6 ms vs. 258 ± 13,8 ms, p<0,05 ). Az elektrofiziológiai paraméterek azonban nem különböztek szignifikánsan a kontroll és darusentan csoportban sem az ischaemia, sem a reperfúzió során. A kamrai arrhythmiák incidenciája nem különbözött szignifikánsan a kontroll és darusentan csoportban; sem ischaemia, sem reperfúzió, sem pedig az egész ischaemiás-reperfúziós időtartam alatt (kamrafibrilláció kontroll csoport: 4/10, darusentan csoport: 5/10) Intracoronariás ET-1 bolus elektrofiziológiai hatásainak vizsgálata Az 1 nmol-os ET-1 bolus a MAP morfológia ischaemiás elváltozásait idézte elő szignifikáns arrhythmia megjelenés nélkül. A bal kamrai epicardialis régióban a felszálló szár szignifikáns csökkenése mellett (maxδuv: 10. perc: 1,78 ± 0,2 vs. 0,95 ± 0,18 V/s, p<0,01) a MAP időtartam bifázisos változását figyeltük meg, így kezdetben az erős epicardialis vazokonstrikció következményeként kialakuló ischaemiás MAP időtartam rövidülést (kontroll vs. 2. perc: 191 ± 3 vs. 176 ± 5 ms, p<0,05), majd ezt követően az ET-1 direkt arrhythmogen hatásának köszönhető MAP megnyúlását (kontroll vs. 10. perc: 191 ± 3 vs. 206 ± 6 ms, p<0,05). tapasztaltuk. A bal kamra endocardialis régiójában regisztrált MAP jelek folyamatos megnyúlása valószínűleg az ET-1 direkt elektrofiziológiai hatásának következménye (kontroll vs. 7. perc: 206 ± 3 vs. 227 ± 6 ms, p<0,01). A 2 nmol-os ET-1 bolus hatására a MAP morfológia ischaemiás elváltozásait (UV és MAPD 90 szignifikáns csökkenését) tapasztaltuk jelentős kamrai arrhythmia megjelenéssel (5/7 esetben tartós kamrai tachycardia, illetve VF). A bal kamrai epicardialis régióban az 1, illetve 2 nmol-os ET-1 bolus beadása után típusos MAP és T-hullám alternánsok megjelenését regisztráltuk Posztoperatív pitvarfibrilláció nyitott szívműtéteket követően Vizsgálatunk során összesen 48 betegnél lépett fel PF. A 31 férfi és 17 nőbeteg átlagéletkora 64,8 ± 8,8 év volt. A posztoperatív PF incidenciája 15,9 % volt. A 48 műtét közül 28 CABG, 11 billentyűműtét, 6 kombinált bypass és billentyűműtét és 3 aorta 11

7 dissectio miatti beavatkozás volt. A 48 beteg anamnézisében paroxizmális vagy perzisztáló PF 18 esetben szerepelt. A 302 beteg anamnézisében csak ebben a 18 esetben szerepelt paroxizmális vagy perzisztáló PF. Coronaria- és billentyűműtétek után egyaránt nagy számban, körülbelül azonos százalékban lépett fel PF. A PF gyakoriságában szignifikáns különbséget a billentyű és kombinált műtétek között találtunk (billentyű: 14,5 vs kombinált: 28,6 %, p<0,05). A pitvarfibrilláló és a nem pitvarfibrilláló betegek anamnesztikus és intraoperatív adatait összehasonlítva a bypass graftok számában, az aortalefogás idejében és a műtét időtartamában a két csoport között nem volt szignifikáns különbség. Szignifikánshoz közel eső különbség a két betegcsoport életkora között volt, a férfi nemet nem találtuk hajlamosító tényezőnek. Akutan fellépő átmeneti vagy komplettálódó ischaemia 6 esetben, hypokalaemia 4 esetben, nagy dózisú katekolamin keringéstámogatás szintén 4 esetben járult hozzá a ritmuszavar kialakulásához. 14 esetben hiányzott a β-blokkoló a premedikációból, 21 esetben pedig a posztoperatív szakban hagyták el a β-blokkoló kezelést, így a pitvarfibrilláló betegek 73 %-nál hiányzott a pre- vagy a posztoperatív β-blokkoló terápia. A perioperatív β-blokkoló kezelésben részesült betegeknél szignifikánsan alacsonyabb volt a PF gyakorisága [13/181 (7,18 %) versus 35/121 (28,9 %)]. Kilenc esetben posztoperatív vérzés és reoperáció előzte meg az arrhythmia kialakulását. 4.2 Nem-gyógyszeres terápiás lehetőségek MAP szimultán regisztrálása rádiofrekvenciás abláció során A rádiofrekvenciás (RF) ablációs eljárás előtt a fraktális felszínű elektródával mért spontán és stimulált MAP jelek stabil amplitúdójúak, időtartamúak, közel azonos morfológiájúak és torzításmentesek voltak. A borítatlan katéterek 1. és 2. pólusa között regisztrált MAP jelek morfológiája ezzel szemben ingerlés során jelentősen megváltozott. A stimulációs műtermékek lehetetlenné tették az intracardialis jelek megbízható értékelését. A fraktális felszínű elektródával regisztrált MAP paraméterei szignifikánsan megváltoztak a RF abláció során. A RF abláció első másodperceiben a MAP amplitúdójának növekedését figyeltük meg. Körülbelül 5 másodperc elteltével a MAP amplitúdója elérte a maximális értékét, és az amplitúdó folyamatosan szignifikánsan csökkent, amíg elért egy egyensúlyi helyzetet. Ez a MAP amplitúdó a RF abláció 12 befejezése után is állandó maradt. A MAP időtartama a 90%-os repolarizációs szinten szignifikánsan rövidebb volt az ablációs eljárás után (MAPD 90 abláció előtt vs. abláció után: 203 ± 18 vs. 168 ± 33 ms, p<0,05). A RF alkalmazása nem volt hatással a felszálló szár meredekségére Elektromechanikus reszinkronizáció Kardiális reszinkronizáció szívelégtelenségben Biventricularis ingerlés Hazánkban elsőként 2000-ben alkalmaztunk kamrai reszinkronizációt, azaz biventricularis ingerlést NYHA III-IV funkcionális stádiumú, gyógyszerrefrakter szívelégtelenség kezelésére. Az Ér- és Szívsebészeti Klinika Cardiovascularis Centrumában történt Magyarországon a legtöbb, számszerint 193 beültetés. Az utánkövetés során (24 ± 12 hónap) 24 beteget veszítettünk el (14 %). Húsz beteg (15,6 %) halt meg a pacemakeres csoportban, közülük 14 a szívelégtelenség progressziója, 6 hirtelen szívhalál miatt. A hirtelen szívhalál két betegnél 1, további egy-egy 2, 5, 7 és 9 hónappal az implantációt követöen jelentkezett. Az ICD-s csoportban 7 beteg (10,7 %) halt meg, 1 esetben elektromos vihar, 6 esetben progrediáló szívelégtelenség volt a halálok. 4 betegnél került sor szívtranszplantációra. Az ICD-s csoportban 12 (19 %) betegnél lépett fel kamrafibrilláció, 17 (26 %) betegnél kamrai tachycardia, melyeket a készülék sikeresen detektált és megszüntetett. A betegek funkcionális stádiuma 79 %-ban akutan (24 órán belül) javult. A reszinkronizáció a betegek 71 %-nál okozott tartós klinikai javulást, 17%-ban nem volt változás (NYHA stádium átlagos változása 3,3 ± 0,3 vs. 2,3 ± 0,5, p<0,01). A QRS időtartama BiV ingerléssel minden beteg esetében csökkent (176 ± 18 vs. 142 ± 17 ms, p<0,05). Hosszú távon a bal kamrai átmérők mérsékelt csökkenését tapasztaltuk (végdiasztolés: 77 ± 13 vs. 71 ± 6 mm p<0,05; végszisztolés: 66 ± 12 vs. 59 ± 6 mm; p<0,05) Kardiális reszinkronizáció - Bal oldali DDD ingerlés Az elektróda és pacemaker implantáció időtartama összesen 52 perc volt, a röntgen átvilágítás ebből 12 percet vett igénybe. A jelnagyságok és ingerküszöb értékek az utánkövetés során kellően stabilak maradtak: Az optimalizált AV késés 120 ms volt. A bal kamrai (BK) telődési idő (351 vs 405 ms), a csúcs és átlagos transmitralis áramlási sebességek (E és A hullám) azonnal 13

8 megnövekedtek (csúcs transmitralis áramlási sebesség: 63,4 vs 75,6 cm/s; átlagos: 28 vs 44 cm/s). A BK kontrakciós mintázat jelentősen javult. A mitralis regurgitáció csökkent. Három hónappal a pacemaker implantáció után a beteg NYHA funkcionális stádiuma III-IV-ről II-re csökkent. A bal kamra végdiasztolés és végszisztolés átmérői csökkentek (implantáció előtt: 66/60, 3 hónappal az implantáció után: 62/55 mm) Pitvari elektromechanikus reszinkronizáció - Biatrialis ingerlés A pitvari aktivációt a P-hullám időtartamának változásával jellemeztük. Biatrialis ingerlés hatására az utolsó utánkövetés során valamennyi betegnél csökkent a P-hullám időtartama (125,9 ± 8,2 vs. 89,4 ± 7,9 ms; p<0,0001). Az utánkövetés során 4 beteg tünet- és panaszmentessé vált, ezért náluk a gyógyszeres terápiát elhagytuk. 8 betegnél jelentősen csökkent a PF-s epizódusok száma. Négy betegnél sem a biatrialis, sem a kombinált (gyógyszeres és biatrialis ingerlés) kezelés nem tudta csökkenteni a paroxizmusok számát, vagy krónikus PF alakult ki. Az összes beteg adatainak átlagát vizsgálva az első posztoperatív hónap során és az utánkövetés során a paroxizmust tartalmazó napok száma szignifikánsan csökkent [(preoperatív: 16 ± 11 vs. posztoperatív 1. hónap: 7,5 ± 11,5 paroxysmus/hó (p<0,05)]. A pitvari extraszisztolék jelentős csökkenését tudtuk bizonyítani a pacemaker Holter funkciójának segítségével a responder betegeknél. Nem találtunk korrelációt az implantációt megelőző P-hullám időtartama és a pitvarfibrilláció gyakorisága között. A paroxizmusok számának csökkenése sem az implantációt követő első hónapban, sem az utánkövetés teljes időtartama alatt nem korrelált a P-hullám időtartamának csökkenésével Paraszimpatikus plexus ingerlése implantált elektródával Implantált sinus coronarius elektróda segítségével mindkét beteg esetében hatékony intracardialis paraszimpatikus ingerlést hoztunk létre pitvarfibrilláció, illetve pitvari tachycardia során. Az RR intervallumok azonnali frekvencia-, és feszültségfüggő megnyúlását tapasztaltuk (1. beteg RR intervallum kontroll vs. 8 V, 17 Hz ingerlés: 484 ± 79 vs. 732 ± 218 ms, p<0,05). Egy mg intravénás atropin beadásával a negatív dromotrop hatás kivédhető volt. Szignifikáns korreláció volt megfigyelhető az ingerlés frekvenciája és az RR ciklushosszak között 8V, 1,0 ms ingerlésnél. A 30 másodperces ingerlés mellett a negatív dromotrop hatás végig megfigyelhető volt, 14 míg az ingerlés befejezését követően azonnal megszűnt. A sinus coronariusban történő paraszimpatikus ingerlés nem eredményezett kamrai capture -t egy alkalommal sem. A betegeknek nem volt mellkasi diszkomfort érzésük, komplikáció nem lépett fel. 5.AZ ÉRTEKEZÉS LEGFONTOSABB ÚJ MEGÁLLAPÍTÁSAI ÉS GYAKORLATI HASZNOSÍTÁSA Experimentális és klinikai vizsgálataink eredményeivel egyfelől hozzájárultunk a szívritmuszavarok mechanizmusainak és jellegzetességeinek további megismeréséhez, másrészt jelentős lépéseket tettünk a pitvari és kamrai tachyarrhythmiák, valamint a szívelégtelenség kezelésében részben már alkalmazott, részben teljesen új nonfarmakológiás módszerek hatásainak, biztonságos alkalmazhatóságának megismerésében, valamint további fejlesztésében. Szívritmuszavarok mechanizmusainak vizsgálata Ischaemia-reperfúziós modellnél megállapítottuk, hogy reperfúzió során a sinus coronarius ET-1 és big-et plazmaszintek megemelkednek, azonban nem volt összefüggés az endothelinszintek és az elektrofiziológai változások (MAPD 90 változás) között. Az ischaemiát és reperfúziót túlélő kutyák és a reperfúzió során kamrafibrilláló kutyák ET-1 szintjét összehasonlítva azt tapasztaltuk, hogy a kamrafibrilláló kutyáknál az ET-1 szint szignifikánsan magasabbra emelkedett az ischaemia 30. percében, közvetlenül a kamrafibrillációk megjelenése előtt. Bizonyítottuk, hogy a szelektív ET A -receptor antagonista darusentan alkalmazásával in vivo nem lehet megakadályozni az ischaemiás és reperfúziós elektrofiziológiai változások és kamrai tachyarrhythmiák kialakulását, ellenkezőleg, ischaemia során az endogén ET-1 tendencia jellegű kiegyenlítő hatását figyeltük meg. Megállapítottuk, hogy nagy dózisú ET-1 bolus bejuttatásakor kettős (ischaemiás és direkt) elektrofiziológiai hatás lép fel. Elsőként írtuk le MAP és T-hullám alternáns megjelenését exogén ET-1 hatására. Klinikai vizsgálatunkban megállapítottuk, hogy nyitott szívműtéteket követő pitvarfibrilláció kialakulására hajlamosító 15

9 tényező az anamnézisben szereplő pitvarfibrilláció, a perioperatív ß-blokkoló kezelés hiánya és a kombinált szívműtét. Nem gyógyszeres terápiás lehetőségek Experimentális vizsgálatunk során elsőként regisztráltunk az irodalomban rádiofrekvenciás abláció alatt jó minőségű, arrhythmogenesis vizsgálatára alkalmas monofázisos akciós potenciál jeleket mind spontán ritmus, mind stimuláció alatt fraktális felszínű ablációs elektródákkal. Bizonyítottuk, hogy rádiofrekvenciás abláció hatására a MAP paraméterek jellegzetesen megváltoznak a lézió kialakulásával párhuzamosan. A metodika alkalmas lehet a MAP jelek abláció alatti on-line monitorozására, lehetőséget teremtve az arrhythmogen szubsztrát (korai és késői utódepolarizáció) lokalizációjára, illetve alkalmas lehet az abláció effektivitásának megítélésére. Hazánkban nagyszámú hazai betegen alkalmaztunk hatékonyan biventricularis pacemakert és ICD-t súlyos, krónikus gyógyszerrefrakter szívelégtelenség kezelésére. Megvalósítottuk az AV szekvenciális bal oldali krónikus ingerlést egyetlen sinus coronarius single lead elektróda segítségével. Ez a relatíve egyszerű egy elektródás technika hatásos lehet súlyos szisztolés szívelégtelenség, I. fokú AV blokk és BTSZB esetén. Az implantációs eljárás egyszerűbb és olcsóbb a három elektróda implantációjánál, és a sebészi szövődmények gyakorisága is csökkenhet. Hazánkban elsőként alkalmaztunk hatékonyan biatrialis pacemakert és ICD-t a paroxizmális, gyógyszerrezisztens PF megelőzésében. A betegek jelentős részénél biatrialis ingerlés, illetve kombinált gyógyszeres és reszinkronizációs ingerlés hatására szignifikánsan csökkent a pitvarfibrillációs paroxizmusok gyakorisága. Klinikai vizsgálatunkban bizonyítottuk, hogy krónikusan implantált, biatrialis ingerléshez használt sinus coronarius elektródával megvalósítható az AV-csomót beidegző paraszimpatikus idegek ingerlése, és ezzel kamrai frekvenciakontroll érhető el pitvari tachyarrhythmiák során. Az életet veszélyeztető kamrai tachyarrhythmiák és a leggyakoribb, klinikai panaszokat okozó pitvarfibrilláció mechanizmusainak 16 vizsgálatával párhuzamosan, a technikai fejlesztéseknek köszönhetően a klinikumban egyre jobban teret nyerő nonfarmakológiás terápiás módszerekhez szolgáltattunk új megfigyeléseket. PUBLIKÁCIÓK A tézisekben felhasznált saját közlemények I. Vágó H, Róka A, Acsády Gy, Merkely B: Parasympathetic cardiac nerve stimulation with implanted coronary sinus lead. J Cardiovasc Electrophysiol 2004; 15: II. Vágó H, Soós P, Zima E, Róka A, Gellér L, Keltai K, Kékesi V, Juhász-Nagy A, Merkely B: Changes of ET-1 and big-endothelin levels and action potential duration during myocardial ischemiareperfusion in dogs with and without ventricular fibrillation. J Cardiovasc Pharmacol 2004; 44:S III. Merkely B, Vágó H, Bartha E: Permanent left atrial and left ventricular single lead DDD pacing with a coronary sinus electrode. Pacing Clin Electrophysiol 2002; 25: IV. Merkely B, Vágó H, Gellér L, Zima E, Kiss O, Szűcs A, Graf M, Lang V, Schaldach M: Effects of radiofrequency ablation on monophasic action potentials. IEEE Eng Med Biol Mag 2002; 21: V. Merkely B, Vágó H, Zima E, Kiss O, Szűcs G, Szűcs A, Horkay F, Gellér L, Juhász-Nagy A: Expressed monophasic acion potential alternans before the onset of ventricular arrhythmias induced by intracoronary bolus administration of endothelin-1 in dogs. Clin Sci 2002; 103: S219-S222. VI. Vágó H, Soós P, Zima E, Gellér L, Szabó T, Kékesi V, Selmeci L, Juhász-Nagy A, Merkely B: Endothelin-A receptor antagonist LU has no electrophysiological and antiarrhythmic effects during myocardial ischaemia-reperfusion in dogs. Clin Sci 2002; 103: S223-S227. VII. Merkely B, Vágó H: Multisite pacing in ICD patients: Which benefits? In: Cardiac Arrhythtmias. (Ed) Antonio Raviele, Springer- Verlag Italia, Milan 2002: VIII. Merkely B, Vágó H, Zima E, Gellér L: Multichamber pacing in patients with an implantable cardioverter defibrillator. Prog Biomed Res 2001; 6: IX. Merkely B, Vágó H, Gellér L, Zima E, Tomcsányi J, Bodor E: Biatrialis ingerlés- A gyógyszerrezisztens paroxizmális 17

10 pitvarfibrilláció nonfarmakológiás kezelésének újabb lehetősége. Orv Hetil 2001; 142: X. Merkely B, Vágó H, Bartha E, Zima E, Moravcsik E, Gellér L: Súlyos szívelégtelenség kezelése biventriculáris ingerléssel. Orv Hetil 2001; 142: XI. Merkely B, Vágó H: Future concepts on treatment of arrhythmias with multichamber implantable device. In: Cardiac Arrhythmias: How to improve the reality in the third millenium? (Ed) Adornato E, Edizioni Luigi Pozzi, Roma 2000: XII. Vágó H, Merkely B, Szabolcs Z, Moravcsik E, Gellér L, Szabó T, Turbók E, Matkó I, Bodor E: Posztoperatív pitvarfibrilláció okai, gyakorisága, megelőzése és kezelése szívsebészeti betegeknél. Orv Hetil 2000; 141: XIII. Vágó H, Merkely B, Gellér L, Kiss O, Szűcs A, Wetzig T, Graf M, Schaldach M: Simultaneous monitoring of monophasic action potentials during radiofrequency ablation with fractally coated catheters in dogs. Prog Biomed Res 1999; 4: Absztraktok I. Vágó H, Szilágyi Sz, Szabó Gy, Bartha E, Apor A, Róka A, Zima E, Simor T, Tóth L, Gellér L, Merkely B: Reszinkronizációs kezelés súlyos szívelégtelenségben. Cardiol Hung 2005;35:A9 II. Vágó H, Róka A, Merkely B: Parasympathetic cardiac nerve stimulation with implanted coronary sinus lead. Eur Heart J 2004; 25(Abstract Suppl): 646/P3725. III. Vágó H, Róka A, Szűcs A, Merkely B: Paraszimpatikus idegi ingerlés implantált sinus coronarius elektródával. Cardiol Hung 2004; 34: C62. IV. Vágó H, Soós P, Zima E, Szűcs G, Andrási T, Gellér L, Szűcs A, Kékesi V, Juhász-Nagy S, Merkely B: Endothelin-1 szerepének vizsgálata ischaemiás reperfúziós ritmuszavarok kialakulásában. Cardiol Hung 2002; 31(S1): 32. V. Vágó H, Zima E, Kiss O, Szűcs G, Szűcs A, Gellér L, Juhász-Nagy A, Merkely B: Ischaemic and direct arrhythmogenic effects of endothelin-1. Cardiovasc Surg 2001; 9(S1): 138. VI. Merkely B, Vágó H, Zima E, Kiss O, Szűcs A, Juhász-Nagy A, Gellér L: Electrophysiological effects of intracoronary endothelin administration. Europace 2001; 2(SB): 913. VII. Gellér L, Vágó H, Bartha E, Moravcsik E, Zima E, Szabó T, Nyikos Gy, Merkely B: Biventricularis ingerlés- első hazai tapasztalatok a 18 szívelégtelenség új nonfarmakológiás kezelési lehetőségével. Cardiol Hung 2001; 30(S1): 217. VIII. Vágó H, Soós P, Zima E, Gellér L, Andrási T, Kékesi V, Juhász- Nagy S, Merkely B: Az endothelin-a receptor antagonista LU elektrofiziológiai és antiaritmiás hatásának vizsgálata myocardiális ischaemia-reperfuzió során. Cardiol Hung 2001; 30(S3): 234. IX. Vágó H, Róka A, Bartha E, Merkely B: Bal oldali kétüregű ingerlés single lead sinus coronarius elektródával. Cardiol Hung 2001; 30(S3): 236. X. Vágó H, Witte J, Bodor E, Merkely B: Biatriális ingerlés A gyógyszerrezisztens paroxysmalis pitvarfibrilláció alternatív nonfarmakológiás kezelése. Cardiol Hung 2000; 29(S3): 70. XI. Vágó H, Merkely B, Gellér L, Kiss O, Szűcs A, Wetzig T, Graf M, Lang V, Ströbel JP, Schaldach M: Simultaneous monitoring of monophasic action potentials during radiofrequency ablation with fractally coated catheters in dogs. Pacing Clin Electrophysiol 1999; 22: A126/O241. XII. Vágó H, Merkely B, Gellér L, Szabó T, Matkó I, Bodor E: Posztoperatív pitvarfibrilláció vizsgálata szívsebészeti betegeken. Cardiol Hung 1999; 28(S2): 86. A témához kapcsolódó további saját közlemények 1. Andrási T, Bielik H, Blázovics A, Zima E, Vágó H, Szabó G, Juhász-Nagy A: Mesenteric vascular dysfunction after cardiopulmonary bypass with cardiac arrest is aggravated by coexistent heart failure. Shock 2005; 23: Róka A, Simor T, Vágó H, Minorics Cs, Acsády Gy, Merkely B: MRI based biventricular pacemaker upgrade. Pacing Clin Electrophysiol 2004; 27: Keltai K, Vágó H, Kékesi V, Juhász-Nagy A, Merkely B: Endothelin gene expression during ischaemia and reperfusion. J Cardiovasc Pharmacol 2004; 44:S Szűcs A, Róka A, Soós P, Szilágyi Sz, Vágó H, Keltai K, Gellér L, Merkely B: Effect of incessant ventricular tachyarrhthmias on serum endothelin and big-endothelin levels. J Cardiovasc Pharmacol 2004; 44:S402-S Szűcs A, Keltai K, Zima E, Vágó H, Soós P, Doleschall Z, Gellér L, Merkely B: Effects of implantable cardioverter defibrillator implantation and shock application on serum endothelin-1 and big endothelin levels. Clin Sci (Lond) 2002; 103: S

11 6. Vágó H, Gellér L, Horkay F, Nyikos Gy, Petrohai Á, Bodor E, Merkely B: Syncope kezelése szívtranszplantációra váró betegnél. Cardiol Hung 2001; 30: Kiss O, Gellér L, Zima E, Vágó H, Szűcs A, Kékesi V, Juhász- Nagy S, Merkely B: Endothelin arrhythmiák: az intrakoronáriás infúziós és bolus endothelin-1 elektrofiziológiai hatásának összehasonlítása. Cardiol Hung 2001; 30: Merkely B, Gellér L, Bartha E, Bobek I, Szabó Gy, Zima E, Vágó H, Moravcsik E: Többüregű ingerlés-a súlyos szívelégtelenség kezelésének új nonfarmakológiás módszere. Magyar Sebészet 2001; 54: Merkely B, Kiss O, Vágó H, Zima E, Szabó T, Gellér L: Arrhythmogenic action of endothelin-1. Cardiovasc Res 2000; 48: Horkay F, Gellér L, Kiss O, Szabó T, Vágó H, Kékesi V, Juhász- Nagy A, Merkely B: Bosentan the mixed endothelin A/B receptor antagonist suppresses intrapericardial endothelin-1 induced ventricular arrhytyhmias. J Cardiovasc Pharmacol 2000; 36: S Merkely B, Vágó H, Gellér L, Kiss O, Gyöngy T, Szűcs A, Horkay F, Nyikos Gy, Bodor E, Szabóki F: Cardiális dekompenzáció szerepe halmozottan jelentkező súlyos kamrai aritmiák kialakulásában. In: Ritmuszavarok. (Eds) Polgár P, Tenczer J, Merkely B, Ritmusos Szívért Alapítvány, Debrecen 1998;