Az antibiotikum terápia klinikai jelentősége Ludwig Endre ESZSZK, Semmelweis Egyetem, Infektológiai Tanszéki Csoport
Minimális és maximális célok Minimális: -klinikai gyógyulás Maximális: -klinikai gyógyulás -eradikáció az infekció helyén -hordozás megszüntetése
Sajátosságai: az egyetlen oki terápia (szelektív toxicitás) a kórokozó aktívan reagál a gyógyszer expozícióra (pl. rezisztenssé válhat) a kórokozó spektrum és rezisztencia időben és földrajzilag jelentősen változik
Distribution of pathogens in sepsis between 1979 and 2001 in the USA
a rezisztenssé vált kórokozó terjed, az egyes antibiotikumok klinikai értéke eszerint változik az antibiotikum választásnál az infekció anatómiai lokalizációját és az antibiotikum penetrációs képességét is számba kell venni
ŐK és MI hat évtizede vagyunk tanúi az egyik leggyorsabb és legnagyobb jelentőségű biológiai evolúciónak, amit sajnálatos módon az emberiség provokált ki, és ez a baktériumok adaptációja az antibiotikumokhoz Blázquez J Clin Inf Dis 2003 37 1201-9
Az antibiotikum választás szempontjai 1. Baktericid vagy bakteriosztatikus hatás Baktericid hatású antibiotikum javasolt súlyos infekciókban, csökkent immunitású betegekben, antibiotikumok számára nehezen hozzáférhető helyen levő infekciók esetében
2. Hatásspektrum Szélesspektrumú antibiotikum javasolt, ha a kórokozók széles köre jöhet szóba a beteg állapota súlyos polimikróbás kórképről van szó Keskeny spektrumú antibiotikum javasolt, ha a kórokozó ismert
A sikeres antibiotikum terápia alapfeltétele, hogy A hatékony antibiotikum megfelelően magas koncentrációban jusson el az infekció helyére
4. Szöveti penetráció és elérhető koncentráció Az antibiotikumok fizikokémiai tulajdonságaiktól függően oszlanak meg a szövetekben és testfolyadékokban.
Antibiotikumok számára nehezen hozzáférhető: központi idegrendszer csontszövet tályogűr prostata hypoxiás, rossz vérellátású terület műanyag protézisre tapadt baktérium Speciális kérdés: intracelluláris kórokozók
5.Egyéb szempontok: - Kinetikai változások patológiás állapotokban és idős korban (az időskori kinetikai változásokban a beszűkülő vesefunkció a meghatározó) - Mellékhatások Viszonylag kevés mellékhatás, ezeket a kockázat/haszon elve alapján kell mérlegelni. - Terhesség Elsősorban adhatók: béta-laktámok, makrolidek. Utolsó trimesterben a szokásosnál nagyobb dózisok szükségesek a megnövekedett víztér és clearence következtében. -Költség A klinikai képben adekvát antibiotikum-választás a legolcsóbb!
Empirikus terápia antimikróbás hatású gyógyszer alkalmazása infekció klinikai jelei és/vagy nem specifikus laboratóriumi/vizsgálati leletek eredménye alapján figyelembe véve az adekvát gyógyszerválasztáshoz szükséges szempontokat/ismereteket
Az empirikus terápiához szükséges ismeretek - a várható kórokozók köre - az antibiotikumok hatásspektruma - az aktuális helyi másodlagos rezisztencia viszonyok - az adott kórképben az eddigi tapasztalatok alapján kialakult elsőnek választandó gyógyszerek köre
CAP - Epidemiology The most common pathogens: Streptococcus pneumoniae (20-50%) Haemophilus influenzae (5-10%) Klebsiella pneumoniae (1-3%) Mycoplasma pneumoniae (10-30%) Chlamydia pneumoniae (5-10%) Legionella pneumophila (1-5%) Viruses (10-30%) 17
Antibiotic susceptibility of invasive Streptococcus pneumoniae isolates in Hungary, 2009. (National Center of Epidemiology) Penicillin Ampicillin Cefuroxim Cefotaxim Ceftriaxon Antibiotikum Erythromycin Levofloxacin Vancomycin É (%) 82,7 96,8 97,5 94,8 98,5 79,4 92,5 100,0 M (%) 12,4 2,1 1,7 3,9 1,5 0,0 6,6 0,0 R (%) 4,9 1,1 0,8 1,3 0,0 20,6 0,9 0,0 Törzs (beteg) 162 93 121 77 134 155 107 156
Antimikróbás stratégia Célzott terápia :antimikróbás hatású gyógyszer alkalmazása a kórokozó és a kórokozó mikroorganizmus tulajdonságaitól függően, annak érzékenysége alapján
Az infekciók súlyosságát befolyásoló tényezők a kórokozó típusa, virulenciája, csíraszáma az infekció helye, antibiotikummal való elérhetősége a beteg tényezők
Mortality rate of sepsis according to the type of pathogens (attributable mortality rate) S. epidermidis 15 % S. aureus 20-30 % Enterococcus spp 30 % Candida spp 40 % Pseudomonas aeruginosa 50-70 % Acinetobacter spp 50-70 %
Mortality in ICU patients with bacterial communityacquired pneumonia: when antibiotics are not enough Rodriguez A et al Intensive Care Med 2009, 35, 430 Pathogen n adequate ab therapy number of deaths S. pneumoniae 122 116 27 non-pneumococcus 90 68 29 L. pneumophila 20 17 3 H. influenzae 19 18 1 P. aeruginosa 16 6 8 MSSA 15 14 7 MRSA 3 0 2 21 of 27 pneumococcal pneumonia deaths occurred despite adequate antibiotic therapy!
Betegtényezők életkor (újszülött illetve idős kor) genetikai sajátosságok (fokozott rizikó bizonyos kórokozókkal szemben, súlyosabb vagy enyhébb lefolyás) alapbetegség (diabetes, uraemia, malignitás, cardiopulmonalis elégtelenség)
immunstatus (veleszületett antitesthiány, granulocyta-funkció elégtelenség, onkohematológiai megbetegedés, citosztatikus kezelés, immunszupresszív kezelés, AIDS)
Per 100,000 People Per 100,000 People Mortality of IPD Is Greater in Older Adults Case rates 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 ABCs, 2007, US 40,5 39,3 32,4 20,6 13 11,9 14 2,9 4,2 <1 1 2-4 5-17 18-34 35-39 50-64 65 Total Number of deaths 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 416 205 120 64 4 1 1 7 14 <1 1 2-4 5-17 18-34 35-39 50-64 65 Total Age (years) CDC. Active Bacterial Core Surveillance (ABCs) Report. 2007. http://www.cdc.gov/ncidod/dbmd/abcs/survreports/spneu07.pdf. Accessed June 5, 2009.. 25
Underlying diseases as risk factors Relative risk of death (RR) Liver cirrhosis 5,8 Congestive heart failure 4,7 Renal failure 4,2 Cancer (solid organ) 3,7 Atherosclerotic heart disease 3,2 Asplenia 3,2 Diabetes mellitus 2,9 COPD 2,5 Immunosuppressive therapy 2,5 AIDS 3,3 Haematologic malignancy 2,2 Asthma 1,3 Feikin DR et al. Am J Public Health 2000, 90. 223-229 26
orvosi ellátással járó rizikótényezők (intravénás katéterek, hólyagkatéterek, implantátumok kiterjedt műtétek lélegeztetés)
Az infekció lokalizációja illetve antibiotikummal való elérhetősége Anatómiai lokalizáció magas letalitású kórképek - pneumonia - peritonitis - ismeretlen eredetű sepsis - endocarditis - meningitis
Az antibiotikum kombinációk indikációi A hatásspektrum szélesítése Ismeretlen multibakteriális infekcióban, ha egy antibiotikum nem fedi le a várható kórokozó spektrumot Secunder peritonitis (Gram-negatív aerob+anaerob baktériumok) Nozokomiális aspirációs pneumonia (anaerob és Gram-negatív) Súlyos, életveszélyes infekciók empirikus kezelésében, ha a kórokozók széles köre jön szóba és/vagy ezek antibiotikum rezisztenciája jelentős Ismeretlen kiindulású szepszis Súlyos nozokomiális infekciók (pneumonia) Neutropéniás betegek infekciói
Az antibiotikum kombinációk indikációi Az antibakteriális hatás fokozása és/vagy a rezisztencia kialakulásának megelőzése Speciális kórokozók ellen célzott terápiában az antibiotikum kombináció hatékonyabb mint a monoterápia Egyértelmű: -súlyos Enterococcus infekciók Feltehető: -Pseudomonas aeruginosa és Staphylococcus aureus -Indukálható -laktamáz termelő Gramnegatív pálcák (Enterobacter spp, Serratia marcescens, Citrobacter freudii) A kórokozók az antibiotikumok számára nehezen elérhetőek és/vagy nagyon magas csiraszámban vannak jelen Egyértelmű: -endocarditis Feltehető: -idegentesthez kapcsolódó infekciók
Early combination antibiotic therapy yields improved survival compared with monotherapy in septic shock: a propensity-matched analysis Kumar A et al Crit Care Med 2010, 38, 1773-85 Vizsgálat : Retrospectiv, párosított, multicentrikus 28 központban 1996 és 2007 között. Mikrobiológiailag igazolt bakteriális septikus shock (4662), azonos jellemzőik szerint 1223 pár Meghalt/Összes beteg Monoterápia Kombináció Total 444/1223 (36.3%) 355/1223 (29.0%) s RTI 182/449 (40.5%) 136/439 (31.4) s S.pneumoniae 55/141 (39.0%) 35/141 (24.8%) s S.aureus 58/139 (41,7) 41/128 (32,0%) s P.aeruginosa 45/102 (44,1%) 35/98 (35,7) ns
A kezelés kudarcának néhány lehetséges oka A kórokozó nem esik az alkalmazott antibiotikum spektrumába vagy rezisztens rá Nem megfelelő a dozírozás (kis dózis, per os adagolás) Nem a klinikai szituációnak megfelelő antibiotikumot kapja a beteg Az antibiotikum nem jut el megfelelő koncentrációban az infekció helyére Az antibiotikum ellen a kórokozó rezisztenssé vált vagy kórokozó váltás történt Célzottnak vélt terápia során nem a kórokozó, hanem kolonizáló törzs ellen kap a beteg antibiotikumot A beteg állapotának alakulását az antibiotikum már nem tudja befolyásolni
Tisztázott alapelv: a súlyos infekció időfaktoros megbetegedés!!! az inadekvát vagy későn bevezetett terápia magasabb halálozással jár miután a rezisztens baktériumok aránya magas a kezdetben alkalmazott antibiotikum kombináció hatékonyabb, mint a monoterápia. A kombinációnak elsősorban a hatásspektrum szélesítésében van haszna a farmakodinámiás elveket alkalmazó antibiotikum dozírozás kevésbé érzékeny (magas MIC-ű) kórokozók esetében előnyös az antibiotikum kezelés időtartama jól reagáló infekció esetében lerövidíthető 7-10 napra az infekció kontroll komplex alkalmazása szükséges a rezisztens kórokozók terjedésének megakadályozásához
Az inadekvát kezdő antibiotikum kezelés következményei Kórházi halálozás 60,8% 61,9% 70% 60% 50% 40% 33,3% 42,0% 28,4% 30% 17,7% 20% 10% 0% VAP (1) p<0,001 Kritikus állapot (2) p<0,001 Bacteraemia (2) p<0,001 1.Kollef MH, Chest 1998;113:412-420 2. Kollef MH, Chest 1999;115:462-474 3.Ibrahim EH, Chest 2000;118:146-155
Inadequate antibiotic treatment is a risk factor for mortality 35 Vallés et al. Chest 2003 123:1615 1624
A halálozás valószínűségének emelkedése 7,6% óránként az antibiotikum terápia bevezetésének késésével, a hypotensio kialakulása után Gurka et al Crit Care Med 2006, 34, 1589
Összefoglalás - A súlyos infekciók száma nő - Az antimikróbás terápia nem rutin feladat, hanem jelentős szakmai ismereteket igényel