A NEURO-ONKOLÓGIA ALAPJAI

A NEURO-ONKOLÓGIA ALAPJAI Dr. Klekner Álmos egyetemi docens DEOEC IDEGSEBÉSZETI KLINIKA 2016

A KIR DAGANATOK KLASSZIFIKÁCIÓJÁNAK SZEMPONTJAI 1. Szövettan: - Sejt eredet (pl. primer tumor vagy metasztázis) - Grading 2. Lokalizáció: A.intracranialis: - extracerebralis - intracerebralis: - supratentorialis - infratentorialis B. intraspinalis: - vertebralis tumor (extraduralis) - intraduralis de extramedullaris - intraduralis és intramedullaris

AZ AGYDAGANATOK SZÖVETTANI BEOSZTÁSA (WHO 2007) 1. tumors of neuroepithelial tissue 2. tumors of cranial and spinal nerves 3. tumors of the meninges 4. hematopoietic neoplasms 5. germ cell tumors 6. cysts and tumor-like lesions 7. tumors of the sellar region 8. local extensions from regional tumors 9. metastatic tumors

SZÖVETTANI OSZTÁLYOZÁS Neuroepitheliális daganatok 1. Glia sejtek: - astrocytoma - oligodendroglioma - ependymoma 2. Neuronok: - medulloblastoma - ganglioneuroma - ganglioglioma 3. Pinealocyták: - pineocytoma - pineoblastoma 4. Perifériás idegek daganatai: - schwannoma, neurofibroma

Malignitás szerinti besorolás Grading beosztás I-IV-ig szövettani morfológiai jegyek alapján: 1. Nukleáris atípia 2. Mitózisok száma 3. Endotéliális proliferáció 4. Nekrózis

Lokalizáció szerinti besorolás A különböző daganatok jellemző lokalizációi: Lebeny - glioma Axialis low grade glioma Koponyaalap meningeomák, metasztazisok Sella HF-adenoma, craniopharyngioma Kisagy-hídszöglet schwannoma, meningiomas Agykamrák colloid cysta, choroid tumor, ependymoma Agytörzs low grade glioma Pinealis régió pinealoma, choriocarcinoma

Agydaganatok epidemiológiája - 1 Az összes primer központi idegrendszeri daganat incidenciája gyakran előforduló daganatokéval összehasonlítva a 20 év feletti felnőtt lakosság körében, CBTRUS Statisztikai Jelentése

Agydaganatok epidemiológiája - 2 Az összes primer központi idegrendszeri daganat incidenciája gyakran előforduló daganatokéval összehasonlítva a 20 év alatti lakosság körében, CBTRUS Statisztikai Jelentése

Agydaganatok epidemiológiája - 3 A primer központi idegrendszeri daganatok viselkedés szerinti megoszlása (N=356.858), CBTRUS Statisztikai Jelentése

Agydaganatok epidemiológiája - 4 Nem és a tumor viselkedés szerinti incidencia: ÖSSZES TUMOR - Férfiak: 42.1%- - Nők: 57.9% MALIGNUS TUMOR - Férfiak: 55.0%- - NŐK: 45% BENIGNUS TUMOR - Férfiak: 36% - Nők: 64%

Agydaganatok epidemiológiája - 5 Az összes primer és központi idegrendszeri tumorok megoszlása CBTRUS szövettani csoportosítás és szövettan (N=356,858)

Agydaganatok epidemiológiája - 6 A malignus primer központi idegrendszeri daganatok CBTRUS szövettani csoportok és szövettan (N=117,023) szerinti megoszlása

Agydaganatok epidemiológiája - 7 A nem-malignus primer központi idegrendszeri daganatok CBTRUS szövettani csoportok és szövettan (N = 239,835) szerinti megoszlása

Agydaganatok epidemiológiája - 8 A primer központi idegrendszeri gliómák szövettani altípusok szerinti megoszlása (N=97,910), CBTRUS Statisztikai Jelentése

Leggyakoribb agydaganatok 1. Felnőttekben (többségében supratentorialisan) - Glioma (grade III - IV astrocytoma, GBM) 1/3 - Meningeoma 1/3 - Metasztázis 1/3 2. Gyermekekben (többségében infratentorialisan) - Medulloblastoma (PNET) - Cerebellar cystic astrocytoma - Craniopharyngioma

Általános megközelítés, klinikai megjelenés: Natural history = természetes lefolyás 1. Lappangási fázis 2. Klinikai megjelenés fázisa a. Kompenzált szakasz b. Dekompenzált szakasz

Gyakoribb tünetek a kompenzációs szakaszban 1. Progrediáló góctünetek 2. Intrakraniális nyomásfokozódás tünetei: - fejfájás - hányinger (gyakran reggel, éhgyomorra) - vérnyomásemelkedés 3. Epilepszia 4. Egyéb: hormonális tünetek, pszichiátrai tünetek, szemészeti tünetek, stb.

Dekompenzációs szak 1. Monroe-Kellie törvény 2. Intrakraniális nyomásfokozódás 3. Beékelődés (tudatzavar, Cushing-reflex) ICP (Hgmm) 60 50 40 30 20 10 IICP 0 a b c d e f Clinical course (time)

Diagnózis műtét előtt 1. Rtg kalcifikálódó tumorok (pl. meningeoma, craniofaringeoma, oligidendroglioma, pinealoma, plexus papilloma) valamint osteolítikus tumorok (pl. metasztázisok) 2. CT (natív + kontrasztos!) 3. MRI (diff.diagn.: MRI-spektroszkópia) 4. DSA, CTA, MRA 5. PET

Diagnózis műtét után 1. Szövettani vizsgálat: morfológiai jegyek alapján + immunhisztokémia 2. Genetikai analízis: 1p19q LOH, co-deletion: genetically favorable variáns, mely elsősorban oligodendrogliómákban jobb prognózissal és kemoterápiás érzékenységgel jellemezhető. EGFRvIII: prognosztikai marker felnőttkori asztrocitómákban. Potenciális targetként funkcionál a korszerű kemoterapeutikumokhoz (tirozyne kinaze - inhibíció).

Gliomák az összes felnőttkori daganatok 2% kb. 1000-1200 beteg/év Magyarországon grade I-II: alacsony grádusú gliomák grade III-IV: magas grádusú (vagy malignus) gliomák A leggyakoribb primer agydaganat a malignus glioma kifejezetten rossz prognózisú: - gyors növekedés - gyakorlatilag mindig kiújul - az átlagos túlélés: grade III esetén: 3-5 év grade IV (glioblasztoma): 1.5-2.5 év

Gliomák 1. Asztrocitomák (Grade I-IV, Grade IV = glioblastoma multiforme) 2. Ependimomák (Grade I-III) 3. Oligodendrogliomák (Grade I-III) Általános jellemzők: 1. Alacsony grádus általában fiatalabb korban jelentkezik (kivéve ependimoma), CT-n, MRI-n kontrasztanyagot nem halmozó norm. agyállománytól kevéssé elkülönülő tumor, jó prognózis, onkoterápiát ált. nem igényel. 2. Magas grádus idősebb korban gyakoribb, CT, MRI kontrasztanyagot girlandszerűen halmozó nekrotikus részeket tartalmazó infiltratív tumort mutat, rossz prognózis várható, onkoterápia szükséges.

Gliomák várható túlélése Low grade glioma, pl. pilocytás asztrocitóma esetében az 5 éves túlélés a betegek 94.2% Becsült várható túlélés grade II esetén: 8-12 év High grade, pl. a glioblasztóma esetében az 5 éves túlélés 5.1% Becsült várható túlésé GBM esetében: 23 hónap A túlélés általában csökkenő tendenciát mutat azon betegeknél, akiknél idősebb korban diagnosztizálják a betegséget

A gliomák (egyéb szervi daganatainktól eltérő) jellemzői nem adnak extracerebrális áttétet a grade II daganatok is infiltrálnak zárt tér miatt a grade II is életveszélyes grade szerint progrediálnak (malignizálódnak) a tumorsejtek invazivitásának a mértéke extrém nagy (4-7 cm)

Asztrocitoma Grade II MRI T1 MRI T2

Glioblastoma multiforme

Glioblastoma multiforme Mindkét agyfélteke inváziója az inoperábilitás jele.

Anaplasztikus ependimoma (Grade III) A IV. kamrában elhelyezkedő tumor obstruktív hydrocephalust okoz.

Idegsejt eredetű és kevert gliasesjtes tumorok ganglioglioma

A terápia irányvonalai 1. Idegsebészeti beavatkozás: - biopszia 2. Irradiáció 3. Kemoterápia - tömegredukció - teljes tumoreltávolítás 4. Fentiek komplex alkalmazása (pl. konkurráló kemoirradiáció GBM esetében) 5. Stereotaxiás sugársebészet ( gamma-kés )

Malignus intrakraniális tumorok onkoterápiája - I Gliomák: AII A III GBM - radikális tumoreltávolítás obszerváció - partialis reszekció obszerváció vagy irrad. - progresszió esetén kemoth. (alkilálószer) - radikális tumoreltávolítás irradiáció - partialis tumoreltávolítás irradiáció - recidiva vagy progresszió esetén: temozolomide - konkuráló kemo-irradiáció: 60 Gy + temozolomide - recidiva esetén bevacizumab (anti-vegf)

Blood-Brain Barrier

Glioblastoma multiforme kemoirradiációs terápiájának protokollja

Malignus intrakraniális tumorok onkoterápiája - II Gliomák: O II - radicalis tumorexstirpatio obszerváció - partialis reszekció obsz. vagy irradiáció O III - radicalis tumorexstirpatio irradiáció - partialis reszekció irradiatio - recidiva vagy progresszió - temozolomide E II - műtét + irradiatio E III műtéti radikalitástól függetlenül postop. kemoterápia: vincristin, carboplatin, stb.

Malignus intrakraniális tumorok onkoterápiája - III KIR - lymphoma: Műtéti szövettan + kemoterápia és/vagy irradiatio Procarbazin + metothrexát + vincristin + intrathecalis metothrexát + FBRT + WBRT Meningitis carcinomatosa: cytarabine + WBRT

Metasztázisok - I Dominancia: bármely korban Növekedési ütem: gyors, expandáló Lokalizáció: kisagy, nagyagyi hemisphériumok, gyakran multiplex Megjelenés: lokális tünet, epilepszia, ICP növekedés tünetei CT, MRI: k.a. halmozó, jól körülhatárolt, gyakran multiplex tumor széles perifikális ödémával

Metasztázisok - II Idegsebészeti műtét indikációi: - solitaer tumor - 2-3 tumor, de egy életet veszélyeztető - ismeretlen primer tumor: biopszia Leggyakoribb eredet: - tüdő - emlő - melanoma malignum - GIT - gyermekekben: sarcoma, germ cell tumors

Metasztázisok - III A kezelést és prognózist meghatározó faktorok: - Szövettani diagnózis - Kor - Karnofsky-performanse scale - Intracranialis metasztázisok száma - A primer tumor progressziója - Eddigi kezelésekre adott reakció - Egyéb betegségek

Metasztázisok Natív CT Kontrasztos CT

Metasztázisok

Műtét operációs mikroszkóppal UH-vezérelt tumor-biopszia

Malignus intrakraniális tumorok onko-terápiája - IV Áttéti daganatok 1., Idegsebészeti tumoreltávolítás Műtéti indikációk: - szoliter metasztázis - multiplex, de egy tumor életet veszélyeztetően térfoglaló - hydrocephalus - biopszia (ismeretlen primer tumor esetén) 2., Irradiáció vagy kemoterápia - focal brain radiotherapy (FBRT) - whole brain radiotherapy (WBRT) - radiotherápia multiplex metasztázis esetén: stereotacticus radiosurgery ( gamma-knife ) - kemoterápia a primer tumor szövettanától függően

Malignus intrakraniális tumorok onko-terápiája - V új készítmények kísérleti stádiumban Kemoterápiás készítmények - gimatecan, silatecan: lipofil vegyületek, vér-agygát penetrációjuk jobb Biológiai válaszmódosító készítmények - EGFR-gátlók: cetuximab, panitumumab, erlotinib, lapatinib, gefitinib

Sugársebészet Speciális minimálisan invazív idegsebészeti eljárás. Lényege a gamma kés, Linac vagy cyber kés segítségével a koponya megnyitása nélkül történő tumor eltávolítás. Indikációs területei: ismert szövettanú áttéti daganatok, kis méretű, mélyen elhelyezkedő angiomák és kisebb kritikus elhelyezkedésű jóindulatú daganatok. A daganat nagyobb kiterjedése valamint az agyállomány felé éles határ hiánya korlátozza a használhatóságát.

Sugársebészeti kezelés feltételei - malignoma esetén szövettani diagnózis - benignoma esetén típusos klinikum ÉS radiológiai kép - 3 cm-nél kisebb daganat - megfelelő KPS és neurológia (kooperáló beteg) - technikai korlátok (túl nagy cranium, túl sok tumor) - lokalizációs korlátok (n. opticus, agytörzs)

Köszönöm a figyemet

NEURO-ONKOLÓGIAI KUTATÁSOK A DEOEC IDEGSEBÉSZETI KLINIKÁN Augusta Idegsebészeti Klinika

Neuroonkológiai Csoport (Onko-team) Klinikai adatfeldolgozás Neuro-onkológiai Labor Idegsebészeti Agydaganatés Szövetbank Tudományo s kutatások Eredmények ötvözése

A Neuro-onkológiai Labor A Neuro-onkológiai Labor a Debreceni Egyetem OEC, Idegsebészeti Klinika keretein belül 2005 december 19-én alakult meg. A Labor anyagi hátterét a 2005/11-I-AM OTKA kutatási támogatás fedezi. A Neuro-onkológiai Labort a Debreceni Idegsebészeti Klinika igazgatója (Prof. Dr. Bognár László) felügyeli és Dr. Klekner Álmos (OTKA-témavezető) vezeti.

Idegsebészeti Agydaganat- és Szövetbank Megalakulása: 2005. december Küldetése: Az Idegsebészeti Szövetbank legfontosabb feladata idegsebészeti eredetű humán szövetbank létrehozása neuro-onkológiai kutatások céljára. Emellett a Neuro-onkológiai Labor célja nemzetközileg is elismert kutatók munkájához hátteret nyújtani. Távlati cél pedig az ekképpen megvalósuló idegsebészeti kutatásokon nyugvó tudományos iskola alapítása és művelése. Az Idegsebészeti Szövetbank tevékenységéhez mind a debreceni Regionális Etikai Bizottság, mind pedig az országos Tudományos Kutatásetikai Bizottság (TUKEB) engedélyével rendelkezik.

A Neuro-onkológiai Labor kutatásai 1. Az ECM tumorinvázióban betöltött szerepének vizsgálata különböző eredetű malignus intracerebralis tumorokban. Kooperáció a DEOEC Genomika Tanszékkel. 2. EGFR génamlifikáció meghatározása glioblastomában. Kooperáció az Országos Onkológiai Intézet Molekuláris Pathológiai Intézetével. 3. Az erb integrin kölcsönhatásának meghatározása különböző grádusú gliomákon. Kooperáció a DEOEC Biofizikai Tanszékével. 4. Peptidhormon receptorok vizsgálata human gliomákon. Kooperáció a DEOEC Farmakológiai Intézetével

A tumoros invázióban szereppel bíró molekulák: 1. Sejtfelszíni receptorok (integrinek, CD44, transzmembrán glikoproteinek, stb) 2. ECM-alkotók (laminin, fibronectin, hialuronsav, aggrecan, stb.) 3. Fenti molekulák szintetizáló és bontóenzimei.

Anyaggyűjtés Neuro-onkológiai Labor Debreceni Idegsebészeti Szövetbank (DEOEC Idegsebészeti Klinika) Az idegsebészeti műtétek során intraoperatíve gyűjtött és folyékony nitrogén felszínén gyorsfagyasztott mintákat - 80 C-on tároljuk. - nem-tumoros agyszövet - glioblastoma multiforme - agyi metastasis (adenocc. pulmonum)

Gén-expressziós vizsgálatok mrns izolálás RNS minőségi analízis: SDS gél-elfo mennyiségi analízis: NanoDrop RNS tisztítás Reverz transzkripció (cdns) RT- QPCR: 96 gén vizsgálata TaqMan Low Density Array (TLDA)

Kutatási eredmények összefoglalása Az ECM-sejt kapcsolatban szereppel bíró molekulák expressziójának panelszerű, un. TLD-array vizsgálata alkalmasnak bizonyult a szignifikáns különbségeket mutató molekulák kiszűrésére. A legnagyobb eltérést mutató molekulák definitív szereppel bírnak a tumoros környezeti infiltrációban melyet az irodalmi adatok is megerősítenek. TDK-hallgatókat, diplomamunkásokat szeretettel fogadunk! Jelentkezés: Dr. Klekner Álmos, Idegsebészeti Klinika