Szisztémás autoimmun kórképek újabb kezelési lehetőségei II. Prof. Dr. Zeher Margit DE OEC Klinikai Immunológiai Tanszék Klinikai Immunológia és Allergológia II. Az immunológia és allergológia klinikuma Szakvizsga előkészítő Tanfolyam 2016.02.24. Budapest
Biológiai terápiás lehetőségek rheumatoid arthritisben Sejtfelszíni markerek mint célpontok Citokin-ellenes kezelés Regulatív citokinek Gyulladásgátlás Plazmaferesis immunoadsorpcio I.v. IG Autológ csontvelő átültetés Tolerancia indukció Anti-CD4, anti-cd3, anti-cd20 (rituximab), anti-icam, CTLA-4-Ig (fúziós protein, abatacept-orencia inj.), anti-cd28 TNF-antagonisták (Infliximab, Etanercept, Adalimumab, IL-1 receptor antagonista), IL-6 antagonista IL-10, IL-4 Kortikoszteroidok; komplement, protease gátlás Nagy dózisú gammaglobulin Intenzív immunszuppresszió + autológ őssejt Szolubilis antigén adás / collagen T-sejt vakcináció T-sejt aktiváció gátlás (CTLA-4-Ig)
TNF-α Pleiotrop citokin Karmesteri szerep az RA patogenezisében Szerepet játszik a szervezet védekező mechanizmusában Gyulladásos válasz iniciálása és szövetkárosítás
A TNF termelődés biológiája, receptor interakció és szignalizáció Tracy D et al.pharmacol Therap, 117 (2008) 244-279
A TNF szerepe az RA, CD és Ps patofiziológiájában Tracy D et al.pharmacol Therap, 117 (2008) 244-279
A TNF antagonisták hatásmechanizmusa Tracy D et al.pharmacol Therap, 117 (2008) 244-279
Anti-TNF készítmények Nishanthi T. és mtsai Best Pract Res Clin Rheum 2011 Aug;25(4):549-67
Anti-TNF készítmények jellemzői Szerkezet Infliximab Mab Adalimumab Mab Golimumab Mab Etanercept P75TNFR/Fc fúziós protein Certolizumab PEG, humanizált Fab fragment Teljes human Nem Igen Igen Igen Nem Ligand TNF TNF TNF TNF<α3 TNF Molekulasúly (ĸDa) Fél életidő (napok) 150 150 150 150 95 8-10 10-14 12±3 3 14 Adagolási mód és gyakoriság Iv. 0,2 és a 6. héten majd 8 hetente Sc., 2 hetente Sc., havonta Sc., hetente Sc., 2 hetente Nishanthi T. és mtsai: Best Pract Res Clin Rheum 2011 Aug;25(4):549-67
TNF-gátlók alkalmazása Rheumatoid arthritis Spondylitis ankylopoetica Gyulladásos bélbetegségek Psoriasis Juvenilis idiopathiás arthritis Autoimmun uveitis Relabáló polychondritis aortitissel Beçhet kór pulmonalis artériás aneurysmával
Biológiai készítmény RA kezelés a mai biológiai terápia palettáján Az alkalmazás módja és dózis Indikáció Etanercept (Enbrel ) Adalimumab (Humira ) 25 mg sc. 2 x weekly, 50 mg sc. weekly Monoterápia, kombinált terápia 40 mg sc. minden 2 hétben Monoterápia, kombinált terápia Infliximab (Remicade ) Infliximab (Inflectra ) 3 mg/kg iv. minden 2-4 hétig, utána kitolják az időt 8 hétig, max. dózis 5-7 mg/kg minden 4 héten 3 mg/kg iv. minden 2-4 hétig, utána kitolják az időt 8 hétig, max. dózis 5-7 mg/kg minden 4 héten Kizárólag MTX-el kombinálva Kizárólag MTX-el kombinálva Certolizumab (Cimzia ) Golimumab (Simponi ) 200 mg sc. minden 2 héten Monoterápia, kombinált terápia 50 mg sc. havonta Kizárólag MTX-el kombinálva Iv: intravénásan, MTX: methotrexate, sc: subcutan
National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) útmutató a biológiai gyógyszerek használatára Evidencia alapú gyakorlat Technológiai értékelés (TAs) alapú útmutatók Hatás, biztonságosság, költséghatékonyság
Immunogenitás Anti-globulin AT-K Gyógyszerhatás Farmakokinetika Advers reakciók Antitestek típusai: neutralizáló fúziós Fc-régió elleni Fc-neoepitop elleni Az antiglobulin komplexet képez a gyógyszerrel Inaktiváció Lassú kiürülés Antiglobulin AT összefüggése a klinikai hatékonysággal? Antiglobulin AT szint összefüggést mutat az advers eseményekkel (infúziós reakció) A későn forgalomba került készítményekről nincs megbízható adat Terápia: Dózisemelés? ISU th (MTX?)
Az anti-tnf rezisztencia okai Primer A betegség nem TNF dependens Immunogenitás Szekunder További citokin útvonalak Anti-TNF rezisztencia Menekülési útvonal Observatios vizsgálatok eredményei szerint a második a-tnf szer elkezdése előtt javasolt lenne az anti-globulin AT-k vizsgálata Nishanthi T. és mtsai: Best Pract Res Clin Rheum 2011 Aug;25(4):549-67
Tapasztalatok a monoklonális antitestterápiákkal 1. A betegek 20-30%-a rezisztens 2. Kihagyásuk relapszust okoz 3. Nem per os, hanem injekciós készítmények 4. Költséges 5. Rövid távú mellékhatások (vírusfertőzés, TBC reaktiváció) 6. Hosszú távú mellékhatások? 7. Nem etiopathogenetikai kezelés, nem hoz gyógyulást 8. További lehetőségek az innate immunitás által nyújtott targetek szelektívebb és specifikusabb gátlása
Súlyos fertőzések előfordulási gyakorisága az egyes biológiai készítmények esetén Biológiai készítmények Súlyos infekciók gyakorisága Lefolyás Szívelégtelenségben ellenjavallt Adalimumab Gyors 4.3 / 100 betegév vs 3.0 / 100 betegév a placebo és aktív (kezelt kontroll csoportban) Igen a Certolizumab pegol Gyors 6.0 / 100 betegév vs 2.0 / 100 betegév (placebo) Igen a Etanercept Gyors 6.3% a kezelt RA-s betegekben(48 hónapos kezelési idő) Nem b Golimumab Gyors 5 / 100 betegév vs 6 / 100 betegév kontrollokhoz hasonlítva (1 éves adat) Igen a Infliximab Gyors Nincs megbízható adat Igen a Rituximab Lassú Kb. 4 / 100 betegév Igen c Abatacept Lassú 2.87 / 100 betegév; 1.8% vs 1.0% a placebo csoporthoz képest Nem Tocilizumab (8 mg/kg) Gyors 5.3 / 100 betegév vs 3.9 / 100 betegév a placebo + DMARD csoporthoz képest Nem Forrás: SmPC, a NYHA III-IV, b Nem kontraindikált, de a gyártó nem ajánlja, c NYHA IV. Kiely P. D. W. és mtsai: Rheumatology (Oxford)2012 Jan;51(1):24-31
Biológiai terápia indukálta tüdőérintettség immun-inflammatórikus kórképekben Interstitialis pneumonia (IP) Szokványos IP Nem-specifikus IP Organizáló pneumonia Diffúz alveolaris károsodás Lymphoid IP Sarcoid-szerű betegség Pulmonalis infiltrátumok Hilusi adenopatiák Mediastinalis adenopatiák Granulomatosus pleuralis érintettség Pulmonalis vasculitis ANCA + alveolaris vérzés Necrotizáló pulmonalis csomók Pulmonalis lymphocitás vasculitis Egyéb légzőszervi folyamatok Rhinitis, sinusitis, köhögés Súlyos bronchospasmus Hypersensitív pneumonitis ARDS Ramos-Casals M. és mtsai: Am J Med 2011;124(5):386-94.
Daganatképződés RA-ban fokozott a hajlam a limfoma kialakulására RA + a-tnf kezelés: nem emelte a rizikót Egyértelműen nő a nem melanoma típusú bőrdaganatok gyakorisága Fokozódik a melanoma malignum recidíva BSRBR: 14.000 beteg (2001-2010) 294 tumor 177 117 a-tnf kezelés DMARDs Incidencia: 25.3 / 1000 38.3 / 1000 Incidencia arány 0,58 (95% CI:0,23 1,43)
Tapasztalatok a monoklonális antitestterápiákkal 1. A betegek 20-30%-a rezisztens 2. Kihagyásuk relapszust okoz 3. Nem per os, hanem injekciós készítmények 4. Költséges 5. Rövid távú mellékhatások (vírusfertőzés, TBC reaktiváció) 6. Hosszú távú mellékhatások? 7. Nem etiopathogenetikai kezelés, nem hoz gyógyulást 8. További lehetőségek az innate immunitás által nyújtott targetek szelektívebb és specifikusabb gátlása
B-sejt gátlók 1. Rituximab Humanizált monoklonális antitest a B-sejteken expresszálódó CD20 ellen 2. Belimumab (Benlysta) B-sejt aktiváló faktor (BAFF) elleni monoklonális antitest
Interleukin-6 receptor gátlás Tocilizumab: Humanizált IL-6 receptor elleni antitest T-sejt kostimuláció gátlás Abatacept: A CTLA-4 felszíni limfocita marker és IgG módosított Fc-fragmentuma összekapcsolásával képzett fúziós fehérje. Gátolja a CD28/CD86 kostimulációt, így a limfociták aktiválódását.
IL-1 célzott terápia J. Leukoc. Biol. 90;37-47, 2011
RA kezelés a mai biológiai terápia palettáján Rituximab (MabThera ) Abatacept (Orencia ) Tocilizumab (RoActemra ) Anakinra (Kineret ) 2 hetes kúra: 2x500/1,000 mg iv. további kúra minden 4-8 havonta lehetséges 8-10 mg/kg iv. (500mg (<60kg), 750mg (60-100 kg), 1 g(>100kg)) a 0, 2, 4 héten, utána havonta. Sc 125mg/hét iv. telítéssel vagy nélkül 8mg/kg iv. havonta. Sc 162mg/hét 100mg/nap sc. MTX-el vagy anélkül MTX-el vagy anélkül Monoterápia, kombinált terápia MTX-el vagy anélkül Iv: intravénásan, MTX: methotrexate, sc: subcutan
Összefoglalás A célzott terápiák szignifikánsan javították az immun- inflammatórikus betegségek progresszióját A betegek életminősége javult Hiányoznak a standard laboratóriumi tesztek az antiglobulin antitestek kimutatására Szükséges a kezelés optimalizálása és individualizálása