Nemzeti Onkológiai Kutatás-Fejlesztési Konzorcium a daganatos halálozás csökkentésére



Hasonló dokumentumok
Norvég Finanszírozási Mechanizmus által támogatott projekt HU-0115/NA/2008-3/ÖP-9 ÚJ TERÁPIÁS CÉLPONTOK AZONOSÍTÁSA GENOMIKAI MÓDSZEREKKEL

Nemzeti Onkológiai Kutatás-Fejlesztési Konzorcium a daganatos halálozás csökkentésére

Nemzeti Onkológiai Kutatás-Fejlesztési Konzorcium a daganatos halálozás csökkentésére

Genetikai marker-vizsgálatok fej-nyaki daganatokban

Biológiai módszerek alkalmazása környezeti hatások okozta terhelések kimutatására

Daganatok kialakulásában szerepet játszó molekuláris folyamatok

Hivatalos Bírálat Dr. Gődény Mária

1/48/ Részjelentés: November december 31.

Tudományos és publikációs tevékenység

Közös stratégia kifejlesztése molekuláris módszerek alkalmazásával a rák kezelésére Magyarországon és Norvégiában

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

XIII./5. fejezet: Terápia

Daganatos betegségek megelőzése, a szűrés szerepe. Juhász Balázs, Szántó János DEOEC Onkológiai Tanszék

A GI daganatok onkológiai kezelésének alapelvei. dr Lohinszky Júlia SE II. sz Belgyógyászati Klinika

II./3.3.2 fejezet:. A daganatok célzott kezelése

Önéletrajz. Dr. Gundy Sarolta tudományos osztályvezető

MAGYOT évi Tudományos Szimpóziuma Május 5-6, Budapest

I./1. fejezet: Jelátviteli utak szerepe a daganatok kialakulásában A daganatkeletkezés molekuláris háttere

Többgénes jellegek. 1. Klasszikus (poligénes) mennyiségi jellegek. 2.Szinte minden jelleg több gén irányítása alatt áll

2. SZ. SZAKMAI ÖSSZEFOGLALÓ PIR 2

ZÁRÓJELENTÉS A MOLEKULÁRIS ONKOGENEZIS MECHANIZMUSAI GYAKORI DAGANATOKBAN C. PÁLYÁZAT TELJESÍTÉSÉRŐL

Expozíció vagy rákhajlam? Fej-nyaki laphámrákos betegek citogenetikai szûrése

Mikroszatellita instabilitás immunhisztokémiai kimutatása colorectális carcinomában: antitestek, módszerek, standardizálás

Genomikai vizsgálatok jelentősége a daganatterápiában. Csuka Orsolya Országos Onkológiai Intézet Pathogenetikai Osztály Budapest 2011.

A hólyagrák aktuális kérdései a pathologus szemszögéből. Iványi Béla SZTE Pathologia

A keringı tumor markerek klinikai alkalmazásának aktuális kérdései és irányelvei

Nemzeti Onkológiai Kutatás-Fejlesztési Konzorcium a daganatos halálozás csökkentésére 1/48/2001

BETEGTÁJÉKOZTATÓ Genetikai szűrés lehetőségei az Országos Onkológiai Intézetben

Dr. Ottó Szabolcs Országos Onkológiai Intézet

Tüdő adenocarcinomásbetegek agyi áttéteiben jelenlévő immunsejtek, valamint a PD-L1 és PD-1 fehérjék túlélésre gyakorolt hatása

Humán genom variációk single nucleotide polymorphism (SNP)

Kappelmayer János. Malignus hematológiai megbetegedések molekuláris háttere. MOLSZE IX. Nagygyűlése. Bük, 2005 szeptember

Prenatalis diagnosztika lehetőségei mikor, hogyan, miért? Dr. Almássy Zsuzsanna Heim Pál Kórház, Budapest Toxikológia és Anyagcsere Osztály

A genetikai lelet értelmezése monogénes betegségekben

Receptorok és szignalizációs mechanizmusok

Regionális onkológiai centrum fejlesztése a markusovszky kórházban

Az onkológia alapjai. Szántó János DE OEC Onkológiai Tanszék ÁNTSZ február

Bevezetés. A fejezet felépítése

Bevacizumab kombinációval elért hosszútávú remissziók metasztatikus colorectális carcinomában

Intelligens molekulákkal a rák ellen

Epithelialis-mesenchymalis átmenet vastagbél daganatokban

ÚJDONSÁGOK ELŐREHALADOTT NEM KISSEJTES TÜDŐRÁK KOMPLEX ONKOLÓGIAI KEZELÉSÉBEN

GNTP. Személyre Szabott Orvoslás (SZO) Munkacsoport. Kérdőív Értékelő Összefoglalás

TUMORSEJTEK FENOTÍPUS-VÁLTOZÁSA TUMOR-SZTRÓMA SEJTFÚZIÓ HATÁSÁRA. Dr. Kurgyis Zsuzsanna

Lymphoma sejtvonalak és gyerekkori leukémia (ALL) sejtek mikro RNS (mir) profiljának vizsgálata

A tumor-markerek alkalmazásának irányelvei BOKOR KÁROLY klinikai biokémikus Dr. Romics László Egészségügyi Intézmény

Molekuláris genetikai vizsgáló. módszerek az immundefektusok. diagnosztikájában

20 éves a Mamma Klinika

METASZTÁZISKÉPZÉS. Láng Orsolya. Kemotaxis speciálkollégium 2005.

Az EGF-receptor és a claudinok expressziós mintázatának vizsgálata a fej-nyak régió laphámrákjaiban. Dr. Szabó Balázs

OPPONENSI VÉLEMÉNY. Dr. Kulka Janina MTA doktori értekezéséről

Farmakogenetikai markerek jelentősége a colorectalis daganatok fluoropirimidin alapú terápiájában

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Neoplazma - szabályozottság nélküli osztódó sejt

A fej-nyaki daganatok progressziós és prognosztikai faktorainak vizsgálata. Doktori tézisek. Dr. Dános Kornél Pál

GENETIKAI INSTABILITÁS VIZSGÁLATA A B-SEJTES KRÓNIKUS LYMPHOCYTÁS LEUKÉMIA RICHTER TRANSZFORMÁCIÓJA SORÁN

Hátterükben egyetlen gén áll, melynek általában számottevő a viselkedésre gyakorolt hatása, öröklési mintázata jellegzetes.

CITOGENETIKAI ÉS HORMONÁLIS VÁLTOZÁSOK FEJ-NYAKI LAPHÁMRÁKOS BETEGEKBEN: POTENCIÁLIS BIOMARKEREK A FUNKCIÓMEGTARTÓ ONKOLÓGIAI SEBÉSZET SZÁMÁRA

ÖREGEDÉS ÉLETTARTAM, EGÉSZSÉGES ÖREGEDÉS

Sporadikus vastag- és végbéldaganatok molekuláris genetikai markerei

Bár az emlőrák elsősorban a posztmenopauzális nők betegsége, a betegek mintegy 5,5%-a 40 évesnél, 2%-a 35 évesnél fiatalabb a diagnózis idején. Ezekbe

Nőgyógyászati daganatok carcinogenesis, szignálutak, célzott terápiák

Sugárbiológiai ismeretek: LNT modell. Sztochasztikus hatások. Daganat epidemiológia. Dr. Sáfrány Géza OKK - OSSKI

Szemeszter 2015.I.félév Jelleg

HAPMAP Nemzetközi HapMap Projekt. SNP GWA Haplotípus: egy kromoszóma szegmensen lévő SNP mintázat

Biológiai markerek szerepe a foglalkozási expozíciók és a rákkockázat kimutatására

Genetikai vizsgálatok

Nemzeti Kutatási és Fejlesztési Program 1. Főirány: Életminőség javítása NKFP1/48/2001

Az X kromoszóma inaktívációja. A kromatin szerkezet befolyásolja a génexpressziót

SZEMÉLYRE SZABOTT ORVOSLÁS II.

a daganatos halálozás csökkentésére

Az Idegsebészeti Szövetbank jelentősége a neuro-onkológiai kutatásokban

Onkológiai betegek és az oszteoporózis

A szamóca érése során izolált Spiral és Spermidin-szintáz gén jellemzése. Kiss Erzsébet Kovács László

Jelutak. Apoptózis. Apoptózis Bevezetés 2. Külső jelút 3. Belső jelút. apoptózis autofágia nekrózis. Sejtmag. Kondenzálódó sejtmag

Hisztopatológiai és molekuláris patológiai prognosztikai faktorok vizsgálata béltumorokban. Dr. Tóth László

Retinoid X Receptor, egy A-vitamin szenzor a tüdőmetasztázis kontrolljában. Kiss Máté!

A daganatos betegségek megelőzése, tekintettel a méhnyakrák ellenes küzdelemre. Dr. Kovács Attila

Herediter Nonpolipózis Kolorektális Karcinóma elıfordulásával szerzett tapasztalataink. Igazolt mutáció hordozó családok családfa analízise.

IV. melléklet. Tudományos következtetések

Diagnosztikai célú molekuláris biológiai vizsgálatok

Tumor immunológia

Sodródás Evolúció neutrális elmélete

meghatározásának jelentősége

Intraocularis tumorok

Szemeszter 2014.I.félév Jelleg. Semmelweis Egyetem Továbbképzési Központ Akkr.pont Vége Tanácsterem Napok 5.

LARYNGEÁLIS ÉS HYPOPHARYNGEÁLIS DAGANATOK ÖSSZEHASONLÍTÓ ELEMZÉSE IMMUNHISZTOKÉMIAI ÉS KOMPARATíV GENOMIÁLIS HYBRIDIZÁCIÓS MÓDSZEREKKEL

Az ABCG2 multidrog transzporter fehérje szerkezetének és működésének vizsgálata

Colorectalis carcinomában szenvedő betegek postoperatív öt éves követése

I./4. fejezet: Daganatos betegségek genetikai háttere

Mutagenezis és s Karcinogenezis kutatócsoport. Haracska Lajos.

A kromoszómaanalízis és a bleomycin-teszt hazai alkalmazhatóságának vizsgálata a fej nyaki laphámrák prevenciójában

A D-Vitamin státusz korszerű diagnosztikája

Molekuláris biológiai eljárások alkalmazása a GMO analitikában és az élelmiszerbiztonság területén

Az immunrendszer működésében résztvevő sejtek Erdei Anna Immunológiai Tanszék ELTE

A Hardy-Weinberg egyensúly. 2. gyakorlat

A Lynch szindróma molekuláris genetikai háttere Magyarországon

Célzott terápiás diagnosztika Semmelweis Egyetem I.sz. Pathologiai és Kísérleti Rákkutató Intézet, Budapest Tamási Anna, Dr.

II./3.4. fejezet: Daganatos betegségek sugárkezelésének alapelvei

Átírás:

Nemzeti Kutatási és Fejlesztési Program 1. Főirány: Életminőség javítása Nemzeti Onkológiai Kutatás-Fejlesztési Konzorcium a daganatos halálozás csökkentésére 1/48/2001 Zárójelentés: 2001. május 15.-2004. december 31. RP 5. Fej-nyaki-laphámrákok genetikai rizikótényezői és molekuláris diagnosztikája illetve prognosztikája Dr. Kásler Miklós Országos Onkológiai Intézet

2 RP5. Fej-nyaki-laphámrákok genetikai rizikótényezői és molekuláris diagnosztikája illetve prognosztikája Témavezető: dr. Kásler Miklós 1. A környezeti és genetikai prediszpozíció biomarkares vizsgálata a fej-nyaki laphámrák kialakulásában 2. Residuális tumorsejtek, recidívák és másodlagos primer tumorok kimutatására alkalmas genetikai markerek. 3. Genetikai károsodások összehasonlító vizsgálata dohányzó és nem dohányzó fej-nyak daganatos betegekben. 4. A fej-nyak daganatok prognosztikai és terápiás markerei. 1. A környezeti és genetikai prediszpozíció biomarkares vizsgálata a fej-nyaki laphámrák kialakulásában. A rákmegelőzés egyik legfontosabb igénye olyan biomarkerek kutatása, amelyek a mutagénekkel szembeni általános érzékenység mellett az egyén genetikai instabilitását és reparáció-készségét is mérik. A bleomycin-tesztet környezeti etiológiájú daganatok esetében az egyéni rákkockázat kimutatására használják. A konvencionális kromoszómaanalízis alapján az aberráns sejtek aránya a daganatos betegekben és az egészséges dohányzókban egyaránt 2,8% volt, szemben a nem dohányzó kontrollok 2,25%-os értékével (p<0,04). A dohányzás klasztogén hatása egyértelmű, tehát a veszélyeztetett populációk kockázatbecslésében a kromoszómaaberrációk biomarkerként alkalmazhatók. A magyar kontrollok között azonban a mutagénérzékenyek aránya kétszeresen meghaladta (46%) más népességcsoportok (10-22%) szakirodalomban közölt érzékenységi arányát. A módszer önálló biomarkerként hazai körülmények között valószínűleg nem használható a kontrollal való nagyfokú átfedése miatt. Vizsgálataink alapján feltételezhető, hogy a magyar populációban a metabolizáló és detoxikáló enzimek más jellegű polimorfizmussal vannak jelen, mint azokban a szubpopulációkban ahol a bleomycin-teszt egyéni rákkockázat becslésére is alkalmas módszer. 2. Residuális tumorsejtek, recidívák és másodlagos primer tumorok kimutatására alkalmas genetikai markerek. A fej-nyak daganatok biológiai viselkedésére általánosan jellemző, hogy a primer tumor megjelenését követő 5 éven belül másodlagos, synchron vagy metachron tumorok alakulnak ki. Az épnek látszó tumor melletti nyálkahártya p53 statusának meghatározása alkalmas lehet a residuális tumorsejtek kimutatására és a tumor locoregionális kiújulásának megakadályozására. A vizsgálat sorozat alapvető célkitűzése az volt, hogy a p53 mutáció típusát primer szájüregi daganatokban és a tumortól távoleső nyálkahártyában meghatározzuk. Vizsgálatainkban a p53 mutáció jelenlétét a gén 5., 7. 8. exonjaiban vizsgáltuk PCR-SSCP módszerrel. Megállapítottuk, hogy a p53 mutáció 152 tumoros minta 37,5%-ában van jelen. A vizsgálati periódus alatt 27 betegben recidíva alakult ki. A recidívát adó primer tumorok 74%- ában (20/27) p53 mutációt lehetett azonosítani. Eredményeink arra utalnak, hogy a p53 mutáció jelenléte a tumor recidívák kialakulását valószínűsíti. Megállapítottuk, hogy a tumortól távoleső 152 ép nyálkahártya minta 11,2%-ában (17/152) p53 mutáció észlelhető. A primer tumorban és az ép nyálkahártyában (1 eset kivételével) a p53 mutáció nem azonos

3 exonban fordul elő. Eredményeink arra utalnak, hogy a tumortól távoli ép szövetben, a primer tumortól független másodlagos tumor alakulhat ki. Eredményeink alátámasztják a field cancerization hipotézist. Ezen feltételezés szerint a folyamatos carcinogén expozíció hatására az egész szájüreg premalignus állapotba kerülhet és synchron vagy metachron multiplex tumorok alakulhatnak ki. A p53 mutáció vizsgálata fej-nyak daganatokban tehát előre jelzi a másodlagos tumorok kialakulásának és recidívák megjelenésének veszélyét. Vizsgálataink hozzájárulnak a fej-nyak daganaok metasztázis képzésének, recidíva hajlamának, másodlagos tumor kialakulásának, terápiás érzékenységének predikciójához és ezáltal növelik a betegek gyógyulási esélyét. 3. Genetikai károsodások összehasonlító vizsgálata dohányzó és nem dohányzó fej-nyak daganatos betegekben. A vizsgálatsorozat alapvető célkitűzése annak megállapítása, hogy a dohányzó és nem dohányzó személyek génpolimorfizmus mintázata és ezáltal a genetikai prediszpozíció mértéke eltérő vagy hasonló-e. 204 beteg és 218 egészséges kontrollnál végeztünk genetikai analízist. A fej-nyak daganatok megjelenésének kor szerinti megoszlása: 40 év, 2.2%; 41-45 év 10.0%; 46-55, 47,5%; 56-65, 30.0% és >65 10.0%. A betegek döntö többsége, 88,7%-a férfi a 11.3%-a nő. 137 esetben voltak adataink a dohányzási szokásokról, eszerint 91.9% dohányzik és csak 8.1% nem. A dohányosok közé soroltuk azokat is akik most már nem, de korábban erősen dohányoztak. Lokalizáció szerint 5 csoportot (ajak, szájüregi, garat, gége, nyálmirigyek és tonsillák) különítettünk el, a daganatok kiindulási helye szerinti eloszlást vizsgáltuk. A beteg és kontroll csoport 3 polimorfizmus esetében tér el lényegesen. Az XRCC1 codon 194 TT mutáns a betegeknél egyáltalán nem fordul elő, az egészségesek között 1,8 %-ban viszont megtalálható. Az előbbi csoportban a T allél frekvenciája 5.4, míg az utóbbinál 9.9. Ez a megfigyelés, amit irodalmi adatok is alátámasztanak, azt a feltételezést vonja maga után, hogy a T allél védő hatással rendelkezik a tumorok kialakulásával szemben és a gyakoribb C allél az ami a daganatra hajlamosító hatással rendelkezik. A genetikai analízist a fej-nyak daganatok lokalizációja szerint értékelve, eltérő genotípus megoszlás figyelhető az egyes daganatoknál. Az általunk vizsgált hét génpolimorfizmus eltérő mértékben, de alkalmasak a fej-nyak daganatok genetikai prediszpozíciójának megítélésére. Megállapítottuk, hogy a DNS repairben fontos szerepet játszó XRCC1 gén TT genotípusa (codon 194) csak egészséges kontroll személyekben fordul elő. Ennek alapján a T allél jelenléte védő hatással rendelkezik a tumorok kialakulásával szemben, míg a CC genotípus a daganatos betegek 89,2%-ában fordult elő. Ezzel szemben az XRCC1 (codon 280) polimorfizmusának AA genotípusa csak daganatos betegekben (ajak, szájüreg, garat) jelenik meg. A gége daganatos betegeknél ez a polimorfizmus nem észlelhető. Az XRCC1 (codon 399) polimorfizmus a garatrák esetében, az XRCC3 (codon 241) a nyálmirigy-tonsilla területét érintő daganatok esetében tűnik hajlamosító tényezőnek, és ez utóbbi gén mutációja a nemdohányzó betegeknél is gyakori. A gégetumorok genetikai analízisénél jelentős eltérést nem tapasztaltunk, ami újabb genetikai markerek bevonásával további vizsgálatokat tesz szükségessé. A dohányzással összefüggésbe hozható még az MTHFR 1298 CC polimorfizmusa, mely a fej-nyak daganatos és a kontroll csoportnál is ritkább a nemdohányzóknál (6.7% ill. 3.4%) mint a dohányosoknál (10.4% ill. 12.1), és az XRCC1 cd399 AA polimorfizmus, mely a dohányzó betegek 13,5%-ánál és a nemdohányzók 6,7%ánál fordul elő. Vizsgálatainkban a fej-nyak daganatok kialakulására hajlamosító gén polimorfizmusokat azonosítottuk, amelyek elősegíthetik az egyéni rákkockázat becslését.

4 4. A fej-nyak daganatok prognosztikai és terápiás markerei. A fej-nyaki daganatok progresszióját kísérő genetikai változások közé tartozik a genetikai stabilitást biztosító gének inaktiválása (DNS mismach gének, hmlh1, hmsh2), a sejtproliferációt gátló gének mutációja vagy allél vesztése (p16), valamint a sejtfelszíni adhéziót biztosító fehérjék mennyiségének csökkenése (Cadherin E). Vizsgálataink annak meghatározására irányultak, hogy ezen gének (hmlh1, p16, Cadherin E, Ciklin D, APC) inaktiválása, overexpressziója alkalmas-e a recidíva hajlam felderítésére, a metasztázis hajlam megítélésére. Meghatároztuk továbbá ezen gén változások gyakoriságát a különböző anatómiai lokalizációjú (szájüreg, garat, gége) daganatokban. A fej-nyak daganatok terápiás érzékenységének vizsgálatára meghatároztuk a CisPt érzékenységben szerepet játszó XPD polimorfizmust, a DNS mismach repair, hmlh1 gének metilációs statusát.. A fej-nyak daganatok kezelésében új irányzatot jelen az epidermal growth faktor receptor (EGFR) gátlására alapuló terápia. Vizsgálatainkban ennek megfelelően az EGFR expressziót szabályozó intron 1 polimorfiztusát is meghatároztuk. 4.1. DNS mismach repair gén inaktiválódása fej-nyak daganatokban A daganatok genetikai stabilitását a p53 gén mellett az u.n. DNS mismatch repair gének (MMR gének) is elősegítik. Vizsgálataink célkitűzése annak meghatározása, hogy az MMR gének milyen mértékben és milyen mechanzimus útján inaktiválódnak fej-nyak daganatokban. Ennek értelmében a hmlh1 és hmsh2 gén mutációk gyakoriságát határoztuk meg 128 fej-nyak daganatban. Ezen túlmenően elemeztük ezen gének promoter régiójának metilezettségi statusát. Megállapítottuk, hogy az esetek 17%-ában hmlh1 mutáció, 8,6%- ában hmsh2 mutáció fordul elő. A gének inaktiválódását a mutáció, deléció mellett a promoter régió hipermetilezettsége is elősegítheti. 4.2. Fej-nyak daganatok epigenetikus vizsgálata Különböző lokalizációjú fej-nyak tumorokon a következő gének promoter hipermetilációját vizsgáltuk: DAPK (114), E-cadherin (101), hmlh1 (112), APC (48), MGMT (47)t. A méréseket MethyLight assay-vel végeztük, ABI 7900 Sequence Detection System készüléken. Az összes tumoros mintában a következő arányban voltak hipermetiláltak a vizsgált markerek: APC 12,50%, DAPK 14,04%, CDH1 18,81%, hmlh1 8,93%, MGMT 19,15%. Ezen gének metilációs mintázatát anatómiai lokalizáció szerint is meghatároztuk. Gége daganatokban a legmagasabb az APC, Cadherin E és hmlh1 hipermetilációs inaktiválása. A garat daganatokban a terápiás érzékenységet módosító DAPK és MGMT gének inaktivációja a legmagasabb. Eredményeink arra utalnak, hogy a fej-nyaki régióban lévő daganatok kialakulásának molekuláris mechanizmusa egymástól eltérő, ezért eltérő terápiás kezelést igényel. 4.3. Sejtproliferációt szabályozó Ciklin D és p16 gének változása fej-nyak daganatokban A daganatok legáltalánosabb sajátsága a kontrolálatlan sejtproliferáció. Vizsgálatainkban ezért meghatároztuk a sejtproliferációt gátló p16 és a sejtproliferációt stimuláló Ciklin D expresszió mértékét 152 fej-nyak daganatban. Összefüggést kerestünk a fenti gének expressziója, valamint a daganatok metasztatizáló képessége és recidíva hajlama között. Megállapítottuk, hogy mind az E2F1, mind a Ciklin D szint fej-nyak daganat recidívákban

5 szignifikánsan magasabb (p < 0,05), mint primer daganatokban. Ezzel szemben primer daganatokban a p16 expresszió mértéke magasabb, mint recurrens tumorokban. A p16 gén a sejtciklus szabályozásában vesz részt, allélvesztéssel, mutációkkal, és epigenetikus úton károsodhat. A 9p21 kromoszóma régióra lokalizálják, amelynél az allélvesztést a D9S161 és D9S171 elnevezésű mikroszatellita markerrel vizsgáltuk. A D9S161 marker esetében a heterozigótaság 80%-os a D9S171 marker esetében pedig 71%-os volt. A két markernél együttesen a betegek 44,4%-ánál tapasztaltunk allélvesztést, ebből a szájüregi daganatok 37,5%, a garat régióban 43,3% és a gége területén előforduló daganatok 55,6%- ában. tapasztaltunk allélvesztést. Eredményeink arra utalnak, hogy a fej-nyaki daganatok kialakulásához a 9p21 kromoszóma régióban történő allél vesztés nagymértékben hozzájárul. 4.4. Fej-nyak daganatok terápiás markerei 4.4.1. XPD polimorfizmus vizsgálata A fej-nyak daganatok terápiájában a cisplatin jelentős szerepet játszanak. Irodalmi adatok szerint a cisplatinnal szembeni érzékenység hátterében DNS javító enzimeket kódoló gén polimorfizmusok is lehetnek. Ezen gének vizsgálata elősegítheti a kezelés során a terápiás érzékenység meghatározását, mivel a mutáció csökkent repair kapacitást, és így a terápiás szerrel szembeni nagyobb érzékenységet eredményezhet. A nukleotid excíziós javító enzimek közé tartozik az XPD gén, melynél több, feltehetően az enzimaktivitással is összefüggésben lévő polimorfizmust írtak le. Mi a codon 312 G A cserét eredményező polimorfizmus előfordulását vizsgálatuk fej-nyak daganatoknál. A betegek 19,5%-a hordozza a mutáns genotípust, viszont a mutáció megoszlása lokalizációnként eltérő. A garat daganatokban fordul elő leggyakrabban a homozigóta mutáns genotípus (25,9%) és itt a heterozigóták aránya (63,0%) is kb. 10%-kal meghaladja másik két csoportnál tapasztaltat. A gége tumoros betegek esetében csupán 10%, a szájüregi daganatos betegeknél pedig 20% a mutáció gyakorisága. Az XPD polimorfizmus vizsgálata hozzájárulhat a fej-nyak daganatos betegek individuális terápiás protokoll kialakításához és ezáltal növeli a betegek gyógyulási esélyét. 4.4.2. EGFR polimorfizmus vizsgálata Az EGFR szignál transzdukciós útvonal szerepet játszik a sejtciklus progressziójának, az apoptózis, angiogenezis tumor sejt motilitás, invázió és metasztázis gátlásának szabályozásában. Az EGFR útvonalon ható szerek a fej-nyak daganatok terápiájában is szerepet kaphatnak. Irodalmi adatok szerint a fej-nyak daganatoknál igen gyakori az EGFR overexpressziója ami rosszabb prognózissal is kapcsolatba hozható. Az EGFR gén 1. intronjában egy dinukleotid repeat szekvencia található, amely feltehetően a gén expresszióját és transzkripcióját szabályozza. Vizsgálataink során ennél a mikroszatellita markernél a betegek 7,4%-ánál tapasztaltunk allélvesztést. Primer tumor lokalizáció szerint csoportosítva a garatrégiban 9,5%, szájüregnél 5,0%, gégénél pedig 7,7%. Az általunk vizsgált EGFR polimorfizmus alapján az EGFR tirozin kináz gátlókkal szembeni érzékenység, illetve az immunterápiás kezelés (Erbitux) várható hatékonysága előre jelezhető. 4.5. A fejnyaki daganatok progressziós markerei Vizsgálataink szerint a laryngealis és hypopharyngealis daganatok progressziója jelentősen eltérő un. metasztázis-gémek segítségével történik. Genomikai vizsgálataink szerint a két

6 lokalizációban közös a DCC metasztázis szupreszor elvesztése amit a az MHC-I vesztése kisér. Ezzel párhuzamosan a membrán kollagenáz MT1MMP és a cystatin C expresszió fokozódik. Hasonlóan közös jelenség a lymphagiogenezis jelentősége mindkét lokalizációban. A hypopharyngeális rákok esetében ezt a génkészletet csak a PAI és a caspase 8 elvesztése kiséri. Ezzel szemben a laryngealis rákok esetében a progresszióhoz sokkal több gén (17) együttműködése szükséges és talán ennek köszönhető az hogy ez a daganat kevésbé aggresszív mint a hypopharyngealis rák. A larynx specifikus progressziós gének között az AIP5 apoptosis inhibitor, az MMP11 és cathepsin B proteázok szerepelnek. Az apoptosisrezisztencia úgy tűnik mindkét lokalizációban kulcsfontosságú, ami a kemo- és sugárterápia csökkenő hatásosságát jelentheti. 4.6. Publikációk: Csuka O., Olasz J., Juhász A., Hargitai Á., Remenár É., Kásler M.: Genetikai markervizsgálatok fej-nyaki daganatokban. Magyar Onkológia 45, 161-167, 2001 Székely G, Remenár É, Kásler M, Bodrog A. Gundy S.: A kromoszómaanalízis és a bleomycin teszt hazai alkalmazhatóságának vizsgálata a fej-nyaki laphámrák prevenciójában. Orvosi Hetilap 142 (2001) 611-616. Székely G, Remenár É, Kásler M, Gundy S. Expozíció vagy rákhajlam? Fej-nyaki laphámrákos betegek citogenetikai szűrése. Magyar Onkológia 45, 152-157, 2001 Kelecsényi Zs., Székely G., Gundy S.:A sporadikus kromoszómaaberrációk háromszoros emelkedése 1986-2001 között vizsgált egészséges személyekben. Magyar Onkológia, 47, 169-176, 2003 J. Tuimala, G. Székely, S. Gundy, A. Hirvonen, H. Norppa: Genetic polymorphisms of DNA repair and xenobiotic metabolizing enzymes: Role in mutagen sensitivity, Carcinogenesis, 2002, 23 (6) 1003-1008. G.Székely, É.Remenár, M.Kásler, S.Gundy: Does the bleomycin sensitivity assay express cancer phenotype? Mutagenesis, 18, 59-63, 2003 J. Tuimala, G. Székely, H. Wikman, H. Jarventaus, A. Hirvonen, S. Gundy, H. Norpa: Genetic polymorphisms of DNA repair and xenobiotic-metabolizing enzymes: effects on levels of sister chromatid exchanges and chromosomal aberrations: Mutation Res, 554, 319-333, 2004 Tímár J, Csuka O, Remenár É, Répássy G, Kásler M. Progression of head and neck squamous cell carcinoma. Cancer Metast Rev 24:105-125, 2005