Biológiai markerek szerepe a foglalkozási expozíciók és a rákkockázat kimutatására

Átírás

1 Biológiai markerek szerepe a foglalkozási expozíciók és a rákkockázat kimutatására Dr.Gundy Sarolta tud. oszt. vez. Országos Onkológiai Intézet, Budapest

2 Mi a legfőbb cél az ember életében? EGÉSZSÉGES UTÓDOK (A gyermekvállalás körülményeinek elősegítése) EGÉSZSÉGES TÁRSADALOM (Betegség megelőzés - prevenció)

3 Egészséges utódok Eurostat adatok A teljes termékenységi arányszám Magyarországon a legalacsonyabb! Az élve születések száma: 1,23/ 1 nő A kelet-európai országokban ez a szám relatíve magasabb Csehország: 1,43 Szlovákia: 1,45 Lengyelország: 1,42 Szlovénia: 1,56

4 Hazai termékenység alakulása A nemzeti fennmaradáshoz: 2,1 gyermek/nő kell!

5 Egészséges társadalom

6 Születéskor várható élettartam Magyarországon ( )

7 AZ EMBER BIOLÓGIAI VALÓSÁGA Veleszületett tulajdonságok (gén és fehérje funkciók) Környezet hatása (Módosult genetikai tulajdonságok (Epigenetika) Molekuláris szinten MINDEN betegség környezeti eredetű, aminek súlyosságát a GENETIKA szabja meg

8 A környezetszennyezéssel összefügg Évente 4 millió ember halála (WHO) Elégtelen higiénia és a helytelen táplálkozás miatt gyomor-bél-fertőzések, HIV - szegény országok! Tüdő és a légutak megbetegedései Szívés érrendszeri betegségek (a gazdagabb országokban 7-szer olyan magas, mint a fejlődő országokban) Rosszindulatú daganatok a fejletlen és alacsony jövedelmű országokban NINCS benne a 10 első halálokban! (Fejletlenfejlődő országok)

9 Szennyező forrásokmodern társadalmak ~10% víz ~20% levegő ~70% élelmiszer

10 Ember és környezet (Egy kis történelem) Környezetszennyezés ami óta ember él a Földön! Pattintott kőkorszak - szilikózis Kr. e. 200 e. : Zambia ólom szennyeződés Sumérok- A föld fehérré válik A birodalom bukása Kr. e. VI.sz.: Cloaca Maxima csatorna és vízvezeték rendszer DE CSAK(!) a XIX. században válik általános kérdéssé a BŰZ miatt

11 Középkor: A disznók etetése és az utcaseprés kezdete, de A csatornák és az emésztők eldugultak! Pestis járvány (1347) 1789 előtt - tiszafák mint pissoirok 1589 Harrington vízöblítéses WC-je, DE csak 1778-ban árusítják először XVII.sz. Fr.o. Latrina mundi cloaca Galliae a víztisztítás kezdete a kolera járvány miatt

12 Környezetszennyezés korlátozása Kína már 4000 éve! (Ürülék vidékre!) 1306: London szénszennyezés büntetése 1830: Anglia: iparosodás következménye: szarvasmarha pusztulás (Swannsea - 24 év átlagéletkor!), ezért 1870: 1. közegészségügyi törvény 1936: 2.törvény kellemetlen foglalkozások felsorolása 1950: Fokozatosan egyre több környezetvédelmi szervezet, NGO-k, új törvények

13 Mi is az a környezetvédelem? A környezetvédelem nem más, mint olyan szervezett tevékenységek összessége, amelynek célja az emberiség megvédése önmagától!

14 Mi az egészségvédelem? Az egészséget elősegítő életmód, és az ezt ösztönző társadalmi, gazdasági, környezeti és személyes tényezők támogatása (WHO), ahol Az egészséget szolgáló magatartás két pillére: Az egyéni szint (tanácsadás, nevelés, klinikai beavatkozás) A közösségi szint (egészséggazdasági, társadalmi, kulturális, természeti és technikai feltételek javítása).

15 Mi a betegség, miként ismerhetjük fel? A test vagy az elme olyan állapota amely testi vagy lelki fájdalomban vagy valamely funkció rendellenes működésben nyilvánul meg, vagy Eltérés a szervezet normális működéséhez képest, amit a biomarkerek jeleznek. A biomarker olyan mutató, amely egy-egy betegség jelenlétét, ill. annak súlyossági fokát fejezi ki, vagy amelynek jelenléte egy betegség majdani bekövetkeztének kockázatára, manifesztációjára utal.

16 Foglalkozási betegségek 1. Az üzemorvosok atyja: Bernardino Ramazzini, az iparosokat és munkásokat sújtó betegségekről MÁR 1700-ban megjelent műve: Tanulmány az iparosok betegségeiről Nem vagyunk-e kénytelenek beismerni, hogy több mesterség is a betegségek forrása az azt gyakorlók számára, s az iparosok, akik a legsúlyosabb betegségeket találják abban, hogy amiben támaszt reméltek életük és családjuk számára, hálátlan foglalkozásukat meggyűlölve halnak meg? Mivel gyakorlatom során sokszor volt alkalmam megfigyelni e sorscsapást mindenképpen írni akartam az iparosok betegségeiről. Több mint 50 foglalkozás: pl. bányászat, kőfejtés, kémikusok, textilipar, üvegezők, festők, sírásók, bábaasszonyok, a dajkák stb.

17 Foglalkozási betegségek 2. Ramazzini megemlíti a légzési nehézségeket, az asztmát, a köhögést, a bőrbetegségeket, a fertőzések és élősködők okozta betegségek veszélyét, a higany-, ólom- és antimon mérgezést. A rák szó még nem szerepel leírásában! Közel egy évszázaddal később P.POTT fedezi fel az első foglalkozáshoz köthető rákot. (Kéményseprő inasok herezacskó rákja)

18 Foglalkozás egészségügy A munka és egészség kapcsolatával foglalkozó multidiszciplináris tudományterület. Vizsgálati területei: - a munka hatása az egészségre - az egészség hatása a munkavégzésre - az egészségi problémák többségének nem a munka az oka - az egészségi problémák többsége befolyásolja az egyén munkaképességét vagy teljesítményét Fő feladatok: - a munka okozta megbetegedések megelőzése - a már létező betegségek munka miatti súlyosbodásának megakadályozása

19 MUNKAHELYI KÓROKI TÉNYEZŐK

20

21 A gének és a környezeti kölcsönhatások Expozíció Genetikai változás Repair Mutáció Sejthalál Ivarsejtek Veleszületett rendellenességek Testi sejtek (Embrionális is!) Rák, betegségek, öregedés (Veleszületett rendellenességek)

22 A veleszületett rendellenesség (VR) lehet Ivarsejti eredetű (az apa, vagy az anya ivarsejtjeiből származik) Testi sejti eredetű: az embrionális fejlődés során spontán, vagy környezeti (teratogén) hatásra alakul ki Összes VR kb. 5-8% ivarsejti, kb. 5-8% teratogén eredetű

23 A veleszületett rendellenességek okai Ismeretlen Soktényezős 7-10% 50-60% Kromoszóma Mutáns gén 7-8% 6-7% 20-25% Környezeti

24 DNS sérülések főbb csoportjai Báziskárosodások Egyszálú törések Kétszálú törések Mindez végbe mehet az ivarsejtekben (utódok) és a testi sejtekben is (rák, betegségek, öregedés)

25 A megtermékenyítés pillanata, amikor sok MINDEN eldől!

26 Ivarsejti génmutációk vezethetnek Veleszületett rendellenességekhez Különböző betegségek kialakulásához

27 Előbb nézzünk körül! Mi is az a rák? A rák az a betegség, amelynek során a daganatos sejtek a szervezet egy adott szervében ellenőrizetlenül osztódnak és képesek arra, hogy más szövetekben (szervekben) is korlátlanul osztódjanak. A ráksejtek a véren és a nyirok-rendszeren keresztül terjednek szét testünk más részeiben. A rák a nevét arról a szervünkről vagy arról sejttípusról kapja, amelyben először jelenik meg.

28 World Cancer Report 2008 Globális helyzet /IARC ( Ed. Boyle P., Levin B ). A daganatos terhelés a XX. század utolsó 30 évében megkétszereződött. A becslések szerint 2000 és 2020 között tovább kétszereződik, 2030-ra pedig várhatóan megháromszorozódik.

29 World Cancer Report/IARC, (Előrejelzés 2003-ban) B.W. Stewart, P. Kleihues ben a világon a halálokok negyede rosszindulatú daganatokhoz volt köthető 5.3 millió férfi és 4.7 millió nő betegedett meg, ami 6.2 millió halálesetet eredményezett (Túlélés: 38%!). A fejlődő országokban 2X> haláleset mint az iparilag fejlett államokban 2020-ra 50% növekedéssel 15 millió új eset várható Életmód váltással és népegészségügyi prevenciós akciókkal a trend megállítható! A daganatok kialakulása 30%-ban megelőzhető, 30%-ban gyógyítható.

30 A daganat halálozási ráta között kedvező trendet mutatott Európában!.és a JÖVŐ a TÉNYek alapján? Don`t worry, be happy (?) Az Európai Unióban az összes daganatos halálozás 9%-kal csökkent a férfiak, és 8%-kal a nők körében, az , illetve a es évek viszonylatában. (La Vecchia et al., Advance Access issue of the Annals of Oncology, November 30,2009)

31 Korra standardizált rákhalálozási ráta lakosra ( , Európa) Sorrend Férfiak SMR Nők SMR 1. Magyarország Dánia Csehország Magyarország Lengyelország Skócia Utolsó 3 Svédország Spanyolország 78.9 Finnország Görögország 79.7 Svájc Portugália 80.9 La Vecchia et al. Annals of Oncology Nov. 30. Advance Access

32 A rákhalálozás trendje az EU-ban és Magyarországon ( ) males females Magyarország EU átlag

33 A környezet és az életmód ~90%-ban felelős a daganatok kialakulásáért Kockázati faktorok Átlag (%) Tartomány (%) Dohányzás Táplálkozás Fertőzések Munkahely Alkohol Földrajzi hely Környezetszennyeződés Szexuális magatartás 7 0,5-8

34 A dohányzás, a táplálkozás és a fertőzések Ezek a faktorok a világ rákhalálozási gyakoriságában 43%-ban voltak felelősek, vagyis 2.7 millió végzetes esetért, 40 %-ban pedig az összes új eset kialakulásáért, vagyis 4 millió új daganatos esetért felelősek.

35 Örökletes daganat gyanúja merül fel A daganatok családi halmozódásában ún. "mendeli öröklésmenet" figyelhető meg, szokatlanul korai életkorban jelenik meg a tumor, ugyanazon személy több szervében keletkezik primer daganat, különösen elsőfokú rokonokban (szülő, testvér, gyermek) azonos a daganat, páros szervek esetében mindkét szervrészt érintő daganat van egy személyben

36 Az epidemiológiától a biomarkerekig Adatgyűjtés közös, azonos adatbázis, gyűjtési szempontok és vizsgálati módszerek kiválasztása Az adatforrások a betegek kórlapjai, a kutatási kohorsz-adatok, betegadatbázisok epidemiológiai vizsgálatok biomarker-kutatás A forrásadatok megbízhatóságának, hitelességének tisztázása, a különböző tanulmányok adatainak harmonizálása - METAANALÍZIS

37 Mik azok a biomarkerek? Minden biológiai struktúra, vagy élettani folyamat, ami a szervezetben, vagy az anyagcsere által termelt anyagból mérhető, befolyásolja, magyarázza, vagy előrejelzi egy betegség kialakulásának valószínűségét vagy annak lefolyását Objektíven mérhető jellemzők és/vagy indikátorok, amelyek a normális, a patológiai vagy a farmakológiai folyamatokra adott válaszokat tükrözik

38 KÜLSŐ EXPOZÍCIÓ (Környezet) ENDOGÉN EXPOZÍCIÓ (Szervezet) BIOTRANSZFORMÁLÓ ENZIMEK POLIMORFIZMUSA BELSŐ DÓZIS EXKRÉCIÓ BIOLÓGIAILAG AKTÍV DÓZIS A GENOM STABILITÁST BEFOLYÁSOLÓ POLIMORFIZMUSOK DNS REPAIR ENZIMEK POLIMORFIZMUSAI PROTEINEK DNS KÁROSODÁSOK LIPIDEK (Oxidativ károsodás) KROMOSZÓMA KÁROSODÁSOK A VÉR LIMFOCITÁIBAN RÁKKOCKÁZAT PREDIKTOR SPECIFIKUS ELVÁLTOZÁSOK A TARGET SZÖVETEKBEN KARCINOGENEZIS TOVÁBBI LÉPÉSEI RÁK

39 Biomarkerek Az expozíciók markerei Meghatározhatók és azonosíthatók és/vagy csökkenthetők az expozíciókat kiváltó anyagok és metabolitjaik, és az expozíciónak kitett kockázati csoportok a./a belső dózis (anyavegyület vagy metabolitjainak a koncentrációja) b./a biológiailag hatásos dózis markerei (pl. DNS adduktok, fehérje-fehérje adduktok)

40 Biológiailag hatásos dózis - molekuláris biomarkerei DNS adduktok Fehérje adduktok (mutagén/karcinogén kovalens kötődése)

41 32 P-UTÓJELÖLÉSSEL MÉRT BP-DNS ADDUKTOK AUTORADIOGRÁFIÁS KÉPE BPDE-DNS standard BP-vel kezelt sejtek

42 2.Genetikai fogékonyság markerei Különböző daganatok kialakulásáért (is) felelős gének Géncsoportok Fázis-I (Konjugáló) polimorfizmusok Fázis-II (Detoxikáló) polimorfizmusok DNA repair gének Immunfunkciókért felelős gének Sejtciklust kontrolláló gének Nikotin-függést befolyásoló és egyéb Gének CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, ADH2, ADH3, MPO meh GSTM1, GSTT1, GSTP1, NAT1, NAT2, ALDH2, NQO1, SULT1A1, SOD2 XRCC1, XRCC3, XPD, XPF, ERCC1 IL1A, IL1B, IL2, IL6, TNF, HLA Class I/II TP53, HRAS CYP2A6, DAT1, DRD2, DRD4, RARA

43 Biomarkerek 3. A biológiai hatás markerei Az egész szervezet, a szervműködések, a szövetek, egyes sejtek szintjén, vagy szubcelluláris és molekuláris szinten mérő korai mutatók (infarktus - tumormarker) (Javítatlan DNS hibák, Mutációk, Citogenetikai markerek)

44 Citogenetikai biomarkerek Mutagén-karcinogén kapcsolat: a genotoxicitás (sugár, VC, benzol, ETOX, dohányzás, stb) fokozott rákkockázattal párosul Egyes örökletes kórképekben a (numerikus, strukturális) kromoszóma-aberrációk nagyobb rákkockázattal járnak Malignus hematológiai betegségekben meghatározott kromoszóma aberrációk vannak jelen

45 A CA, mint a rákkockázat biomarkere A dohányzási és a foglalkozási expozícióktól függetlenül is (bár a kockázatot növelik, de) fennáll a magas CAgyakoriság és a rákkockázat közötti kapcsolat (Kaplan-Meier analízis) A hypotézis tehát, hogy a sporadikus CA emelkedés genetikai eredetű és prediktív tényezője a karcinogenezisnek, igaznak bizonyult.

46 KROMOSZÓMA ABERRÁCIÓK

47 Sister chromatid exchange (SCE)

48 Mikronukleuszok (Giemsa festés)

49 Mikronukleuszok (FISH festés)

50 örnyezeti és foglalkozási expozíciók kromoszóma károsító hatása Expozíció (N) Aberráns sejt (átlag±s.e.) Budapest (815) 2,22±0,18 Vidék (1371) 2,55±0,26 Szignifikancia VC (303) 1,63±0,08 S p=0,018 VC vs. TDI MDI/MDA (405) 1,52±0,08 NS VC vs. MDI TDI/TDA (307) 1,35±0,08 NS MDI vs. TDI Vörösiszap (59) 1,68±0,20 NS V.I. vs. Vidék NS

51 A CA-t hordozó sejtek gyakorisága és a daganat kialakulása közötti korreláció Összes követett kontroll Daganatos betegek N N % Aberráns sejt gyakoriság (%) , , , , ,80 > ,54

52 Elimináció Szubsztitúció Termelési folyamat módosítása Előrelátó tervezés Műszaki védekezés Karbantartás, higiénia Munkarend szabályzás Felvilágosítás, képzés Személyi védőeszközök

53 Biomarkerek és a jövő Újabb molekuláris markerek és target léziók kiválasztása-módszerfejlesztés Biomarkerek specificitása (IARC) Nemzetközi kooperációk Módszer standardizálás (IARC) Szignifikancia problémák nagyobb esetszám egy adott expozícióra Követés