Klinikai és sejtmorfológiai módszerek a göbös golyva differenciáldiagnosztikájának hatékonyabbá tételére Ph D Doktori Értekezés Tézisei A Semmelweis Egyetem Klinikai Orvostudományi Doktori Iskola Klinikai endokrinológia és experimentális vonatkozásai programja keretében Írta: Dr. Solymosi Tamás Témavezetõ: Prof. Dr. Szabolcs István Országos Gyógyintézeti Központ Belgyógyászati Osztály, Endokrinológia Szakprofil Budapest, 2003.
2 BEVEZETÉS A göbös golyva diagnosztikájának és azon belül a legfontosabb vizsgálómódszernek az aspirációs citológiának a hatékonyságát meghatározó tényezõket vizsgáltuk. Vizsgáltuk továbbá, hogy egyrészt sejtproliferációs markerekkel (DNSimage citometria, AgNOR-módszer illetve digitális morfometria) másrészrõl az ultrahang és a citológia következetes együtt alkalmazásával javítható-e a kivizsgálás hatékonysága. A tanulmányba bevont betegek etnográfialag homogén csoportot alkottak. Nagyobb részben enyhe jódhiányos vidékrõl, kisebb részt normális jódellátottságú területrõl kerültek vizsgálatra. Az AC-i és az UH-vizsgálatot minden esetben ugyanaz a személy végezte. Az AC hatékonyságával foglalkozó közlemények metaanalízisével meghatároztuk az AC valós hatékonyságát. Eredeti vizsgálatként saját anyagunkban a normális jódellátottságú és az enyhe jódhiányos vidékrõl származó betegeknél meghatároztuk az AC hatékonyságát jellemzõ statisztikai paramétereket. Összehasonlító vizsgálattal meghatároztuk, hogy az UH-vizsgálat mennyiben képes javítani az AC diagnosztikus pontosságát. Pajzsmirigy citológiai keneteken vizsgáltuk a fenti sejtproliferációs markereket, majd pedig elsõként az
3 irodalomban elsõként egy speciális csoportban, a citológiailag daganat gyanús elváltozásoknál is, prospektív módon teszteltük az elsõ fázisú vizsgálatsorozatban az általunk vizsgáltak közül a legígéretesebbnek bizonyult módszert, az AgNOR-technikát. Elemeztük az egyes citológiai paramétereket, hogy vajon mennyiben lehetnek alkalmasak jó- és rosszindulatú pajzsmirigy elváltozások elkülönítésére. Végezetül prospektív vizsgálatot végeztünk, hogy mennyiben tekinthetõ hatékony és biztonságos eljárásnak egy új típusú, dinamikus döntési stratégia a daganatra gyanús citológiai képet mutató elváltozások egy részében. Azaz az AC és a DNS image citometria eredményeit alapul véve az UH-s volumetrián alapuló státus követés mennyiben lehet alkalmas két meghatározott csoportban (a nem atípusos follikuláris proliferáció mutató léziók és a Hashimoto-thyreoiditis és/vagy tumor differenciáldiagnosztikai problémát felvetõ esetek) a felesleges mûtétek számának csökkentésére. CÉLKITÛZÉSEK A/ A pajzsmirigy AC valós hatékonyságának meghatározása az irodalomban megjelent közlemények metaanalízise alapján.
4 B/ A jódellátottságnak az AC hatékonyságára gyakorolt hatásának vizsgálata. C/ A rutin citológiai diagnosztikában vizsgált legfontosabb paraméterek (magnagyság, magalak, papillarizáció, maginclusiók és barázdák) differenciáldiagnosztikai potenciáljának vizsgálata. D/ Az AgNOR-módszer és a magmorfometria vizsgálata imprint citológiai keneteken nodosus strumák, adenomák és carcinomák elkülönítésére (1. fázis). Majd ugyanezen módszerek tesztelése citológiailag malignitásra gyanús besorolású esetekben. (2. fázis). E/ A DNS image citometria vizsgálata Hashimoto-thyreoiditis MALT- és nem-malt típusú limfomák elkülönítésére. F/ Az UH-vizsgálatnak a pajzsmirigy AC hatékonyságára gyakorolt hatásának vizsgálata. Ezen belül egy a göbök térfogatának változásán alapuló dinamikus döntési stratégiának a tesztelése két csoportban: az atípiát nem mutató follikuláris léziók és a Hashimoto-thyreoiditis és/vagy pajzsmirigy tumor differenciáldiagnosztikai problémát felvetõ esetekben. BETEGANYAG, MÓDSZEREK A/ Az irodalomban közölt 45 pajzsmirigy cito-hisztológiai korrelációt közlõ tanulmány metaanalízise.
5 B/ Normális jódellátottságú vidékrõl (IS) és enyhe jódhiánnyal jellemezhetõ vidékrõl származó (ID) betegeknél az AC hatékonyságának összevetése. Az IS és az ID csoportok jellemzõi: vizeletjodid ürítés mediánja 103 illetve 75 µg/l, közkifolyók jodid tartalma 31.0 ± 21.3 vs. 10.3 ± 6.34 µg/l, p = 0.04, Student-teszt). Az összes elsõ alkalommal vizsgált göbös betegnél UH és AC vizsgálat történt, közülük pajzsmirigy mûtétre kerülteknél elvégzett cito-hisztológiai korrelációk alapján összehasonlítottuk a két vidéken az AC hatékonyságát jellemzõ statisztikai paramétereket. C/ Hagyományos citológiai paraméterek vizsgálata. 11510 AC leleten vizsgáltuk a papillarizáció jelenlétét illetve annak típusát. A maginclusiók és barázdák jelenlétét 861 szövettanilag verifikált eset AC-i kenetén elemeztük, és becsült elõfordulását minden leleten jeleztük. Benignusnak akkor ítéltük a papillarizációt, ha kolloidos háttérben észleltük és szabályos, lépesmézszerû elrendezõdésbe voltak láthatók a sejtmagok, melyek 1:1000 alatti gyakorisággal tartalmaztak inclusiót groove-okat. Malignusnak tekintettük a papillarizációt, ha az inclusiók és magbarázdák aránya 5:1000-t meghaladta, a papillán belül magtorlódás volt észlelhetõ. A nem besorolható papillarizációt kétesnek neveztük.
6 A magnagyságot (µ 2 ) és a magformát (a nagyobbik és a kisebbik magátmérõ arányát) digitális képanalizátor segítségével 27 egymás után mûtétre került malignus elváltozásnál, 26 egymás után mûtétre került microfollikuláris, 10 Hürthle-sejtes adenománál, 6 Hashimoto-thyreoiditisnél valamint 6 elõzetes thyreostaticus kezelés után és 21 elõzetes thyreostaticus kezelés nélkül mûtött nodosus strumánál határoztuk meg. D/ Az AgNOR-módszer és a magmorfometria differenciáldiagnosztikus képességének tesztelése. 1. fázisú vizsgálatunkban három, egymás után mûtétre került csoportban (nodosus strumák, adenomák, carcinomák) imprint citológiai keneteken teszteltük e módszereket. A 2. fázisú vizsgálatnál 52 egymás után mûtétre került malignitás gyanúja citológiai minõsítésû esetekben vizsgáltuk citológiai AC-i keneteken e módszereket. E/ 25 Hashimoto-thyreoiditis, 5 szövettanilag igazolt MALTtípusú pajzsmirigy limfóma aspirációs citológiai és 8 B-sejtes lymphoma csontvelõi kenetein összehasonlító DNS image citometriai vizsgálatot végeztünk. E/ Az UH szerepének vizsgálata. Elsõ vizsgálatsorozatunkban két idõszakot hasonlítottunk össze: 1993. január 1-e és 1994 december 1-e között nem végeztünk UH-vizsgálatot és az összes sejtdús follikuláris léziót a citológiailag gyanús
7 csoportba soroltuk. 1997. január 1-e és 1998. december 31-e közötti 2. periódusban minden betegnél UH-vizsgálat történt és a nem vagy nem jól tapintható szoliter és domináns göbök estében UH-vezérelt mintavétel történt. Emellett a citológiai atípiát nem mutató follikuláris lézióknál DNS-image citometriát végeztünk. 1997. január 1-e és 2000. december 31-e között 84 olyan beteggel szerzett tapasztalatainkról is beszámolunk, akinél az AC lymphocyter thyreoiditis mellett teljes biztonsággal nem tudta kizárni malignitás lehetõségét, de azt az elõzetes tapasztalatok alapján 20%-nál kisebbnek ítéltük. Ezen betegeknél illetve azon follikuláris lézióknál, ahol a DNS-image citometria szignifikáns számban nem mutatott aneuploid sejteket mûtét helyett UH-s státus követést ajánlottunk és csak azoknál javasoltunk mûtétet, akiknél a göbük legalább 33%-kal nõtt az elsõ vizsgálathoz képest. EREDMÉNYEK A/ Átlagosan minden 5. AC-i vizsgálatra került betegnél történik mûtét. Az AC-i szenzitivitása 91.6, specificitása 73.2, diagnosztikus pontossága 78.5, pozitív prediktív értéke 58.1%-nak adódott. Az összes citológiai vizsgálatra került beteg 4.4%-a kizárólag az AC-nak köszönheti, hogy rosszindulatú elváltozása miatt korrekt kezelésben részesült a kivizsgálást követõen, míg a betegek 3.2%-a kizárólag az AC-
8 nak köszönhette, hogy feleslegesen mûtétre került jóindulatú elváltozása miatt. B/ Jódhiányos területen magasabb volt a multinoduláris golyvák (59.6% vs. 49.6%, P?0.001), a nem tapintható göbbel rendelkezõ betegek (47.6% vs. 37.3%, P?0.001) a nem diagnosztikus AC-k (8.8% vs. 5.1%, P=0.008), míg alacsonyabb volt a malignitás aránya (1.2% vs. 2.3%, P=0.006). A mûtétre kerültek citohisztológiai analízise (ID N=4l6, IS N=97) alapján a szenzitivitás, a specificitás és a diagnosztikus pontosság nem különbözött a két vidéken (95.5% vs. 92.3%, 78.3% vs. 71.1%, 82.4% vs. 80.6%, IS vs. ID vidék), ugyanakkor alacsonyabb malignitási arány és az adenoma:carcinoma arány magasabb volta jellemezte az ID vidéket (10.1% vs. 22.6%, P?0.001 és 4.38 vs. 1.50, P?0.001). Adenomák esetében szignifikánsan alacsonyabb volt a helyesen besorolt AC-k aránya összevetve a carcinomákéval (117/184 azaz 64% illetve 57/61 azaz 93%). Az AC pozitív prediktív értéke szignifikánsan alacsonyabbnak bizonyult az ID vidéken összevetve az IS vidékkel (36/106 azaz 34% illetve 21/36 azaz 58%, P=0.001). Az ID vidéken szignifikánsan magasabb volt a follikuláris:papilláris carcinomák aránya összevetve az IS vidékkel (7:28 vs. 0:19, P?0.001).
9 C/ A rutin citológiában vizsgált legfontosabb paraméterek magnagyság és magforma értéke a pajzsmirigyben korlátozott, mivel ezen paramétereket tekintve jelentõs az átfedés a jó- és rosszindulatú elváltozások között. A papilláris carcinomára jellemzõ magatípia (barázdált magok és/vagy az inclusiok arány az 5/1000 sejt gyakoriságot meghaladta) alapján igen jó hatékonysággal diagnosztizálható az elváltozás. Ugyanakkor az oxyphil sejtes elváltozásoknál ezen paraméter értéke korlátozott (Hashimoto-thyreoiditis és Hürthle-sejtes adenoma esetén 20%-ban észleltünk küszöb feletti elõfordulást). A papillarizáció önmagában nem értékelhetõ malignitási jel, a magatípiával együtt azonban hasznosítható paraméter. D/ Az AgNOR-módszer elsõ fázisú kísérleténél mind az átlagos dotszám, mind az átlagos AgNOR-area, mind az utóbbi standard devianciája (SD) szignifikánsan magasabbnak bizonyult a malignus elváltozásokban. Utóbbinál az 1.9 µm 2 -s küszöbérték az egyetlen atípusos adenomát leszámítva teljesen elkülönítette a benignus és malignus eseteket. Az AgNOR-area a magterülettel szignifikáns korrelációt mutatott (r = 0.88), ugyanakkor a magterület esetén jóval nagyobb átfedést tapasztaltunk. A második fázisú vizsgálatnál ahol csak a citológiailag malignitásra gyanús eseteknél teszteltük a módszert a fenti
10 paraméterek alapján a sejtenkénti dotszámot kivéve - továbbra is szignifikánsan magasabb értékeket kaptunk a malignus elváltozásoknál. Ugyanakkor az elsõ vizsgálatnál legjobbnak bizonyult paraméter, az AgNOR area SD-ja kevésbé bizonyult a gyakorlat számára használhatónak. Az 1.9 µm 2 s küszöbértéknél ugyan egy kivétellel az összes malignus eset magasabb értéket adott, de a benignus elváltozások több mint 30%-ban szintén magasabb értéket kaptunk. A két vizsgálatsorozatból a gyakorlat számára a legfontosabb következtetés, hogy nem találtunk olyan follikuláris hámból kiinduló carcinomát, ahol az AgNOR-area értéke 5 µm 2 nál alacsonyabb lett volna. E paraméter kapcsán a legnagyobb problémát az jelenti, hogy lymphocyter thyreoiditis esetén (akár nodosus struma melletti focalis jelenségrõl, akár Hashimoto-thyreoiditisrõl van szó), kb. 50%-ban szintén az 5 µm 2 -s küszöbnél magasabb érték adódik. E/ Hashimoto-thyreoiditis és MALT lymphoma elkülönítésére a DNS image citometria nem alkalmas. Ugyanakkor MALT-lymphomás esetek és nem-malt típusú B-sejtes lymphomák az 5cER és a 2cDI alapján átfedés nélkül elkülöníthetõk voltak. F/ Az UH és az AC konzekvens együttalkalmazása révén utóbbinak mind a szenzitivitása (76-ról 92%-ra), mind
11 specificitása (65-rõl 87%-ra,?2 (1) = 30.6, P< 0.001) mind a diagnosztikus pontossága (66-ról 88%-ra,?2 (1) = 44.7, P< 0.001) jelentõsen javítható. Utóbbi két paramétert tekintve a különbség fõ oka, hogy a feleslegesen végzett mûtétek száma csökkenthetõ, az atípiát nem mutató follikuláris proliferáció esetén a mûtét helyett ajánlott UH-s státus követés biztonságos módszernek tekinthetõ. Az ilyen sejtkép esetén végül is mûtétre került 59-beteg közül 1-nek volt carcinomája. Az új kivizsgálási eljárás áraként az UH alkalmazása esetén nagyobb arányban nõtt meg az elvégzett AC-k száma (2.38x) mint a felismert malignomák aránya (1.95x). F/ A mûtét helyett ajánlott UH-s státus követés a lymphocyter thyreoiditis és/vagy pajzsmirigy tumor differenciáldiagnosztikai probléma feloldásában szintén eredményes és biztonságos módszernek tekinthetõ. A vizsgálatba ezen differenciáldiagnosztikai problémával bevont 84-betegbõl 29-került mûtétre. Közülük 2-nél egygócú papilláris microcarcinoma, egyikõjüknél pedig 13 mm-s papilláris carcinoma igazolódott, a többi betegnél jóindulatú lett a szövettani lelet. Ezen új típusú döntési stratégia fõ nyertese az a közel 50%-nyi a beteg, akiknek az ellenõrzése során kiderül, hogy az elsõ vizsgálatnál még citológiai gyanút
12 keltõ, göbnek ítélt elváltozásuk tényleges nem is göb, hanem körülírt thyreoiditis góc lehetett. KÖVETKEZTETÉSEK, ÚJ TUDOMÁNYOS MEGÁLLAPÍTÁSOK 1. A pajzsmirigy AC a vizsgálatra kerülõ betegek 4.4%-ánál jelentõs haszonnal jár õk azok, akik kizárólag e vizsgálat révén kerülnek a kivizsgálást követõen mûtétre. Ugyanakkor ennek áraként a vizsgálatra kerülõk 3.2%-a kizárólag a módszer fogyatékosságának köszönhetõen kerül jóindulatú elváltozás miatt mûtétre. Az irodalomban közölt citohisztológiai korrelációk statisztikai metodikája nem egységes a vizsgált tanulmányok több mint 40%-ánál tértek el a bevett statisztikai módszerektõl, kivétel nélkül olyan módon, ami a módszer hatékonyságát kedvezõbbnek tüntette fel a valóságosnál. 2. A citológiában vizsgált szokásos paraméterek (magnagyság, magalak, papillarizáció) önmagukban alkalmatlanok a pajzsmirigy esetében a jó- és a rosszindulatú elváltozások elkülönítésére. A leggyakoribb pajzsmirigy rákra jellegzetes maginclusiok és magbarázdák gyakoriságának vizsgálata az oxyphil sejtes elváltozásokat kivéve
13 önmagában is alkalmas lehet a papilláris carcinoma citodiagnózisára. 3. Pajzsmirigy citológiai keneten elsõként közöltünk eredményt a sejtek proliferációs aktivitását vizsgáló AgNOR technikával. E módszerrel meghatározható paraméterek alapján statisztikailag jól elkülöníthetõk a benignus elváltozások és a follikulus hámból kiinduló rákok. A módszer e tekintetben hatékonyabb mint a digitális morfometria és a DNS image citometria. A legértékesebb paraméternek az átlagos AgNOR-area és az AgNOR area SDa bizonyult. Az irodalomban eddig nem ismert olyan publikáció, ahol a gyakorlat számára valójában kritikus esetekben, ott ahol a hagyományos AC alapján nem dönthetõ el egy elváltozás jóavagy rosszindulatú volta, vizsgálták volna egy-egy új technika hatásosságát. Elsõként végeztünk ilyen második fázisúnak nevezett vizsgálatot az AgNOR-módszerrel. Az elsõ fázisú vizsgálathoz hasonlóan statisztikailag szignifikánsan nagyobb proliferációs aktivitás jellemezte a carcinomákat, azonban jóval nagyobb átfedést észleltünk a jóés a rosszindulatú elváltozások között. Az AgNOR area SDnak az elsõ vizsgálatsorozattal meghatározott 1.9 µm 2 -s küszöbértéke egy kivétellel az összes carcinomát helyesen sorolta be, ugyanakkor a benignus elváltozások több mint
14 30%-a a malignus range-be került. Az átlagos AgNOR area 5 µm 2 -s küszöbértéke ugyanakkor itt jobbnak bizonyult, az összes follikulussejtbõl kiinduló carcinomát és az adenomák 90%-át helyesen sorolta be. Ugyanakkor lymphocyter thyreoiditis mellett jóindulatúnak bizonyult, preoperatíve gyanúsnak minõsített esetek több mint felében carcinomára jellemzõ értéket kaptunk. 4. Az UH diagnosztikával együtt alkalmazott AC-a szignifikánsan javítja utóbbi diagnosztikus pontosságát. Itt nemcsak az UH-vezérelt mintavétel révén hatékonyabb carcinoma felismerésrõl van szó, de legalább annyira a felesleges mûtétek számának csökkenésérõl is. Részben a téves göbdiagnózis, részben a Hashimoto-thyreoiditisre jellemzõ echomintázat felismerése segíthet utóbbiban. Másrészrõl az UH-vizsgálattal objektív adatot nyerhetünk a vizsgált göb térfogatáról, s ezzel a göb biztonságos ellenõrzésének feltétele adott. Mindez lehetõséget termet arra, hogy a follikuláris proliferációt mutató esetek egy részében a több mint 90%-ban feleslegesnek bizonyuló mûtét helyett ellenõrzést javasoljunk. 5. A follikuláris daganatra jellemzõ citológiai képet mutató elváltozások egy részénél - 2.5 cm-nél kisebb göb, normál diploid DNS mintázat az azonnali mûtét helyett ajánlott UH-s státus követés biztonságos eljárásnak tûnik. Az
15 irodalomban ezen a területen elsõként közölt eredményeink szerint a betegek több mint fele 5 év után sem kerül mûtétre. Eredményeink szerint a végül mûtétre kerülõ betegek között 2% alatti a carcinoma arány. Ezen eseteknél a göb növekedésének észlelésével idõben történik a mûtét. 6. Az irodalomban eddig nem közöltek vizsgálatot azon betegek követérérõl, ahol az AC azt a preoperatíve feloldhatatlan differenciáldiagnosztikai problémát veti fel, hogy a betegnek lymphocyter thyreoiditis okozta hámatípiája avagy thyreoiditisszel kísért tumora van. Ezen betegeknél ajánlott UH-s státus követés szintén biztonságosnak tûnik. Különös jelentõsége van azon betegek számára a felesleges mûtét elkerülésének, akiknek ténylegesen nem is göbük volt az elsõ vizsgálatnál, hanem fokális, idõvel a pajzsmirigy egyre nagyobb részére terjedõ thyreoiditisük 7. Elsõként közöltünk az irodalomban olyan tanulmányt, ahol a jódellátottság szerint különbözõ földrajzi területen ugyanazon vizsgálócsoport végezte a betegek kivizsgálását és kezelését. Adataink szerint az AC pozitív prediktív értéke közel kétszer jobb a normális jódellátottságú vidéken összevetve az enyhén jódhiányos területtel. Ennek fõ oka, hogy a jódhiányos vidéken sokkal gyakoribb a citológiailag rosszabb hatékonysággal diagnosztizálható adenomák aránya a citológiailag legtöbbször korrekten felismerhetõ
16 carcinomákhoz viszonyítva. (Ez az arány IS vidéken 1.5, míg ID vidéken 4.4). Adataink megerõsítik azt a tényt, hogy a jódhiányos vidéken szignifikánsan magasabb a follikuláris:papilláris rák aránya. Ezek az eredmények magyarázatot adnak arra, hogy a tengerentúli és az európai gyakorlat miért más a göbös golyva kivizsgálását illetõen.
17 AZ ÉRTEKEZÉSSEL KAPCSOLATOS SAJÁT KÖZLEMÉNYEK JEGZÉKE 1. Gál I., Hatházy L, Nemes Z, Solymosi T. Papilláris pajzsmirigy rák anaplasticus transzformációja. Orvosi Hetilap 135, 581-4, 1994 2. T.Solymosi, V.Toth, Z.Sapi, M.Bodo, I.Gal, L.Csanadi. The role of AgNOR-method in thyroid cytology. Diagn Cytopath 1996, 14, 140-144 3. Solymosi T., Erdei A., Nagy D., Gál I. A pajzsmirigy autonom adenoma perkután etanol-szkleroterápiája. Orvosi Hetilap 1999 (140), 2161 4. T. Solymosi, Gy. Lukacs Toth, M. Bodo. Diagnostic accuracy of fine needle aspiration cytology. Impact of ultrasonography and ultrasonographically guided aspiration. Acta Cytol 2001, 45, 669-674 5. Solymosi T. A papilláris pajzsmirigy-carcinoma korszerû kivizsgálása. Orvosi Hetilap 2000, 141, 1048-1050 6. Irányelvek a pajzsmirigyrákok kivizsgálása, kezelése és követése során. Szerk Ésik O. Orvosi Hetilap 2001 (142), Suppl. 1. 2515-2551 7. T. Solymosi, G. Lukacs Toth, I. Gal, C. Sajgo, I. Szabolcs. Influence of iodine intake on the diagnostic power of fineneedle aspiration cytology of the thyroid gland. Thyroid, 2002, 8, 719-723 8. Solymosi T. Nem toxikus pajzsmirigy göbök alkoholos szkleroterápiája 76 beteg kezelésével szerzett tapasztalatok. Orvosi Hetilap, 2002, 143, 1783-1788 9. T. Solymosi. Treatment of recurrent nodular goiters with percutaneous ethanol injection - a clinical study of 12 patients. Thyroid, 2003, 9, 273-277 10. Solymosi T., Farkas I. 2032 iskolás korú gyermek pajzsmirigy-ultrahang vizsgálatából levonható néhány tanulság: a jódellátottság és attól független tényezõk szerepe a golyva kialakulásában. Gyermekgyógyászat, 2003, 54, 55-62
18 IDÉZHETÕ ABSTRACTOK ÉS TUDOMÁNYOS ELÕADÁSOK 1. T.Solymosi, V.Toth, M.Bodo, I.Gal. Evaluation of nucleolar organizer region-associated proteins in thyroid cytopathology. Acta Cytol 1993, 37, 622 2. T.Solymosi, I.Gal, I.Györi. Nucleolar organizer regions in colonic cytopreparations. Acta Cytol, 1993, 37, 622-623 3. I.Gal, T.Solymosi, I.Györi. Comparison of nucleolar organizer regions in cytopreparations derived from colorectal cancer and adenomatous polyps by means of an image analyzer. Hepato-Gastroenterology Vol III, Suppl l, 1993 4. T.Solymosi, I.Gal, I.Gyõri. Markers of cellproliferation in benign and malignant colonic lesions. Z Gastroenterol, 1994, 32, 302 5. Kajáry É., Solymosi T. Az AgNOR-módszer tüdõtumorok differenciáldiagnosztikájában. Med Thoracalis 1994, 47, Suppl. 62 6. T.Solymosi. Cytodiagnosis of thyroid papillary cancer: a comparative study of three different staining methods. Acta Cytol 1994, 8, 4, 657 7. T.Solymosi, I.Gal. The AgNOR-method in equivocal cases of thyroid cytology. Acta Cytol 1994, 38, 4, 657 8. T.Solymosi, I.Gal, E.Kosa. How to improve our results in thyroid cytology (by misusing statistical methods). Acta Cytol 1994, 38, 4, 658 9. T.Solymosi, Z.Borbenyi, I.Gal. Evaluation of lymphoid lesions of the thyroid by DNA image cytometry. Acta Cytol, 1995, 39, 358-359 10. Solymosi T., Kajáry É., Kas J., Szerján E., Berta M., Simorjay ZS. Tüdõelváltozások DNS-hisztogram analizise citológiai keneteken. Magyar Onkológia, 1995, Suppl. 11. Solymosi T., Ferencz P., Lukács T.Gy., Gál I. DNS image citometria szerepe emlõtumorok esetében. Magyar Onkológia, 1995 Suppl.
19 12. Kajáry É., Solymosi T. Citológiailag kétes tüdõelváltozások DNS-citofotometriai vizsgálata. Med Thoracalis 1996, 49, Suppl. 13. T.Solymosi, M.Bodo, Gy. Lukacs T. Cytodiagnosis of thyroid malignancies not of follicular cell origin. Cytopathology, 1998 (9), Supplementum, 23. 14. T.Solymosi, M.Bodo, Gy. Lukacs T. The role of ultrasonically-guided fine needle aspiration cytology in the evaluation of non-palpable thyroid nodules. A prospective study in 2017 patients. Cytopathology, 1998 (9), Supplementum, 24. 15. T.Solymosi. Diagnostic cytopathology of the thyroid. Acta Cytologica, 1999 (43), 687 16. Solymosi T. Az ultrahang-vizsgálat hatása a pajzsmirigymalignomák diagnosztikájára. Orvosi Hetilap 2000 (141), Suppl I., 1266 KÖNYVFEJEZETEK 1. Solymosi T., Tóth V., Bodó M., Gál I., Csanády L. Az AgNOR módszer pajzsmirigy citológiai keneteken. Korreláció morfometriai mérésekkel. In A pajzsmirigyelváltozások klinikopathológiájának aktuális kérdései. Budapest, 1993. Szerk. dr.péter Ilona. 2-4. Clinical presentation. Cytology. Ultrasonograpy. In: The Thyroid CD 1.0. Eds. T.Solymosi, M.Bodo. CD-ROM, MEDI-CITO, 1999 5. Solymosi T. Pajzsmirigy aspirációs citológiai összefoglalás. In: Aspirációs citológiai alapismeretek. Szerk.: Bodó M., Szerján E., Tóth V. Budapest, 2000