OXIGÉN HATÁSA A SEJTEK TÚLÉLÉSÉRE. SUGÁRHATÁST MÓDOSÍTÓ VEGYÜLETEK ÉS ELJÁRÁSOK

Hasonló dokumentumok
Dr. Fröhlich Georgina

H 2 O e aq + H 2 O + Ionizáció (e aq = hidratált elektron) H 2 O H 2 O OH + H Excitácót követő disszociáció

Immunológia I. 4. előadás. Kacskovics Imre

Sugárbiológiai ismeretek: LNT modell. Sztochasztikus hatások. Daganat epidemiológia. Dr. Sáfrány Géza OKK - OSSKI

Intelligens molekulákkal a rák ellen

HORMONKEZELÉSEK. A hormonkezelés típusai

Biológiai módszerek alkalmazása környezeti hatások okozta terhelések kimutatására

Irodalomjegyzék Mesterséges eredetű sugárforrások Sugárvédelem alapelvei... 34

Norvég Finanszírozási Mechanizmus által támogatott projekt HU-0115/NA/2008-3/ÖP-9 ÚJ TERÁPIÁS CÉLPONTOK AZONOSÍTÁSA GENOMIKAI MÓDSZEREKKEL

Tények a Goji bogyóról:

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Sugárterápia. Ionizáló sugárzások elnyelődésének következményei

Sugárterápia. Ionizáló sugárzások elnyelődésének következményei. Konzultáció: minden hétfőn 15 órakor. 1. Fizikai történések

Katasztrófális antifoszfolipid szindróma

Immunológia Világnapja

Aktív életerő HU/KAR/0218/0001

OTKA ZÁRÓJELENTÉS

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Immunológia I. 2. előadás. Kacskovics Imre

Hiperbár oxigénkezelés a toxikológiában. dr. Ágoston Viktor Antal Péterfy Sándor utcai Kórház Toxikológia

MAGYOT évi Tudományos Szimpóziuma Május 5-6, Budapest

Apoptózis. 1. Bevezetés 2. Külső jelút 3. Belső jelút

Új terápiás lehetőségek (receptorok) a kardiológiában

Jelutak. Apoptózis. Apoptózis Bevezetés 2. Külső jelút 3. Belső jelút. apoptózis autofágia nekrózis. Sejtmag. Kondenzálódó sejtmag

Leukotriénekre ható molekulák. Eggenhofer Judit OGYÉI-OGYI

Helyi érzéstelenítők farmakológiája

Radioaktivitás biológiai hatása

Radioaktivitás biológiai hatása

Allergia immunológiája 2012.

Tumor immunológia

XIII./5. fejezet: Terápia

Az elhízás hatása az emberi szervezetre. Dr. Polyák József Pharmamedcor Kardiológiai Szakambulancia Budapest, Katona J. u. 27.

Immunológia alapjai. Az immunválasz szupressziója Előadás. A szupresszióban részt vevő sejtes és molekuláris elemek

Új terápiás lehetőségek helyzete. Dr. Varga Norbert Heim Pál Gyermekkórház Toxikológia és Anyagcsere Osztály

A flavonoidok az emberi szervezet számára elengedhetetlenül szükségesek, akárcsak a vitaminok, vagy az ásványi anyagok.

A tumor-markerek alkalmazásának irányelvei BOKOR KÁROLY klinikai biokémikus Dr. Romics László Egészségügyi Intézmény

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

A harkányi gyógyvízzel végzett vizsgálataink eredményei psoriasisban között. Dr. Hortobágyi Judit

Receptorok és szignalizációs mechanizmusok

A kemotaxis kiváltására specializálódott molekula-család: Cytokinek

II./3.3.2 fejezet:. A daganatok célzott kezelése

Bevacizumab kombinációval elért hosszútávú remissziók metasztatikus colorectális carcinomában

MIKROBIOM ÉS ELHÍZÁS HEINZ GYAKY 2018 BUDAPEST

A koenzim Q10 fél évszázados története

Mit kell tudni az ASTAXANTHIN-ról? A TÖKÉLETES ANTIOXIDÁNS

Pszichoszomatikus betegségek. Mi a pszichoszomatikus betegség lényege?

Zárójelentés. Désaknai Szivia - OTKA F-46330

I./5. fejezet: Daganatok növekedése és terjedése

Tüdő adenocarcinomásbetegek agyi áttéteiben jelenlévő immunsejtek, valamint a PD-L1 és PD-1 fehérjék túlélésre gyakorolt hatása

Vásárhelyi Barna. Semmelweis Egyetem, Laboratóriumi Medicina Intézet. Az ösztrogénekimmunmoduláns hatásai

Az onkológia alapjai. Szántó János DE OEC Onkológiai Tanszék ÁNTSZ február

TÁMOP-6.1.2/LHH/11-B A MAGAS VÉRNYOMÁS ÉS RIZIKÓFAKTORAI

SZEMÉLYRE SZABOTT ORVOSLÁS II.

A T sejt receptor (TCR) heterodimer

Az immunológia alapjai

Az agy betegségeinek molekuláris biológiája. 1. Prion betegség 2. Trinukleotid ripít betegségek 3. ALS 4. Parkinson kór 5.

Verhetetlen hatékonyság

Sejtek - őssejtek dióhéjban február. Sarkadi Balázs, MTA-TTK Molekuláris Farmakológiai Intézet - SE Kutatócsoport, Budapest

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

GLIOMÁK KEZELÉSE CITOKINEKET TERMELO TUMORSEJT VAKCINÁCIÓVAL ÉS GYÓGYSZER- ÉRZÉKENYÍTO GÉNTERÁPIÁVAL EGÉR TUMOR MODELLEN

Zárójelentés. A) A cervix nyújthatóságának (rezisztencia) állatkísérletes meghatározása terhes és nem terhes patkányban.

Gyógyításra váró pulmonológiai betegségek

Szőlőmag extraktum hatása makrofág immunsejtek által indukált gyulladásos folyamatokra Radnai Balázs, Antus Csenge, Sümegi Balázs

Kutatási beszámoló ( )

Regionális onkológiai centrum fejlesztése a markusovszky kórházban

BETEGTÁJÉKOZTATÓ RHEUMATOID ARTHRITISBEN SZENVEDŐ BETEGEK SZÁMÁRA I. RHEUMATOID ARTHRITIS. origamigroup.

Glikolízis. emberi szervezet napi glukózigénye: kb. 160 g

Szakmai zárójelentés

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Eredményes temozolamid kezelés 2 esete glioblasztómás betegeknél

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

10. Tumorok kialakulása, tumor ellenes immunmechanizusok

A KÉMIAI KOMMUNIKÁCIÓ ALAPELVEI. - autokrin. -neurokrin. - parakrin. -térátvitel. - endokrin

Az immunrendszer működésében résztvevő sejtek Erdei Anna Immunológiai Tanszék ELTE

Az omnipotens kutatónak, Dr. Apáti Ágotának ajánlva, egy hálás ex-őssejtje

Immunológia alapjai. 10. előadás. Komplement rendszer

A GI daganatok onkológiai kezelésének alapelvei. dr Lohinszky Júlia SE II. sz Belgyógyászati Klinika

A SEBGYÓGYULÁS. MÓRICZ JÁNOS MSc Medical trainer

A psoriasis biológia terápiájának jelene és jövője. Holló Péter dr

Vérszérum anyagcseretermékek jellemzése kezelés alatt lévő tüdőrákos betegekben

Hús és hústermék, mint funkcionális élelmiszer

A sugárterápia szerepe a daganatok kezelésében

Nőgyógyászati citodiagnosztika követelménymodul szóbeli vizsgafeladatai

(1) A T sejtek aktiválása (2) Az ön reaktív T sejtek toleranciája. α lánc. β lánc. V α. V β. C β. C α.

ÖREGEDÉS ÉLETTARTAM, EGÉSZSÉGES ÖREGEDÉS

2. Biotranszformáció. 3. Kiválasztás A koncentráció csökkenése, az. A biotranszformáció fıbb mechanizmusai. anyagmennyiség kiválasztása nélkül

Őssejtek és hemopoiézis 1/23

Sugárterápia minőségbiztosításának alapelvei Dr. Szabó Imre (DE OEC Onkológiai Intézet)

Fizikai aktivitás hatása a koronária betegségben kezelt és egészséges férfiak és nők körében

Mozgásszervi fogyatékossághoz vezető kórképek

Sugárbiológia: dozimetria, találat és. sugárhatás, sugárérzékenység

A légzési gázok szállítása, a légzőrendszer szerveződése, a légzés szabályozása

Bevezetés. A fejezet felépítése

Szakmai zárójelentés az F témaszámú OTKA pályázathoz

Szénhidrát anyagcsere. Kőszegi Tamás, Lakatos Ágnes PTE Laboratóriumi Medicina Intézet

Hogyan lesznek új gyógyszereink? Bevezetés a gyógyszerkutatásba

2. A jelutak komponensei. 1. Egy tipikus jelösvény sémája 2. Ligandok 3. Receptorok 4. Intracelluláris jelfehérjék

Közös stratégia kifejlesztése molekuláris módszerek alkalmazásával a rák kezelésére Magyarországon és Norvégiában

Kalcium, D-vitamin és a daganatok

A vérképző rendszerben ionizáló sugárzás által okozott mutációk kialakulásának numerikus modellezése

Átírás:

OXIGÉN HATÁSA A SEJTEK TÚLÉLÉSÉRE. SUGÁRHATÁST MÓDOSÍTÓ VEGYÜLETEK ÉS ELJÁRÁSOK

OXIGÉN HATÁSA A SEJTEK TÚLÉLÉSÉRE

Oxygen enhancement ratio (OER) Kifejezi az oxigén sugárérzékenyítő hatását = sugárdózis hipoxiában/sugárdózis normoxiában azonos biológiai hatás eléréséhez Jellegzetes OER érték: 2.8-3

Túlélő ő frakció OER = 2,8 Hipoxiás Normoxiás 0 5 10 15 20 25 30 Sugárdózis (Gy)

Levegő (155 Hgmm) (760 Hgmm) Tiszta oxigén Hgmm Egészséges szövetek oxigén koncentrációja: 5-7 % Hipoxia: 3 % alatt Oxigén parciális nyomása értékek a vérben

ROOH Oxigén hiányában R. + H + RH Oxigén a besugárzás pillanatában legyen jelen!

Vagyis: A jól oxigenizált szövetek sugárérzékenyek Hipoxiás szövetek sugárrezisztensek Eltérő mértékű hipoxia jellemzően jelen van: - Normális szövetekben (pl. porcok, bőr, retina) - Daganatos sejtekben, szövetekben - A daganatsejteknek a hipoxiával szembeni toleranciája eltérő!

100-180 µm Általában az 1 mm-nél kisebb átmérőjű daganatokban nincs hipoxia, e méret felett már részleges hipoxia megfigyelhető.

Akut hipoxia okai: - vérsejtek vagy tumorsejtek elzárják az ereket - erek kollabálása a magas intersticiális nyomás hatására - vazokonstrikció a közeli arteriolákban

Hipoxia kísérletes tumor modellekben

Hipoxia mérése humán daganatokban - Daganatok vérellátásának a mérése (az oxigén ellátottság mértéke szorosan összefügg a szövetek vérellátottságával) - A hemoglobin oxigénnel való telítődöttségének mértéke (ez szabályozza, hogy milyen mértékben jusson el az oxigén a daganat sejtekhez) - A daganat metabolikus aktivitása (ez hipoxiás körülmények között megváltozik) - A DNS károsodás mértékének becslése (hipoxiás sejtekben a DNS károsodás mértéke kisebb, mint normoxiás sejtekben azonos dózisú besugárzás hatására) - Hipoxiás markerek kimutatása a daganatsejtekben (bizonyos nitro-aromás vegyületek hipoxiás körülmények között redukálódnak és a hipoxiás sejtekhez kötődnek, amelyek immunhisztokémiai módszerekkel kimutathatóak) - A daganaton belül az oxigén parciális nyomásának a becslése

Mi történik a daganatok sugárterápiája során?

Besugárzás Hipoxiás sejtek aránya Reoxigenizáció Daganat fejlődése időben

Reoxigenizációért felelős mechanizmusok: -Időlegesen elzáródott erek ismét permeábilissá válnak -Károsodott sejtekben a sejtlégzés mértéke csökken -Sejtek isémiás pusztulása -Besugarazott sejtek pusztulása mitotikus sejthalállal -Elhalt sejtek felszívódása, daganat átmérő csökkenése percek percek-órák órák órák napok

A hipoxia fokozza a daganatok malignitását az alábbi mechanizmusok révén: 1. - bizonyos fiziológiás válaszreakciókat aktivál: - fokozza az anaerob glikolízis mértékét - fokozza az angiogenezist (új erek képződését) 2. olyan mikrokörnyezetet teremt, amely kedvez a hipoxia (és egyéb stressz faktorok!!) iránt toleráns daganatsejtek szelektív túlélésének 3. rontja a sejtek DNS károsodást javító rendszerét, ezáltal genetikai instabilitást okoz, illetve elősegíti annak fennmaradását 4. módosítja számos gén transzkripcióját 5. csökkenti (differenciáltan!) a fehérje szintézist az mrns transzlációjának a gátlásával

HIF-1

Sugárérzékenyítő vegyületek és eljárások Cél: daganatok sugárérzékenységének SZELEKTÍV növelése Olyan eljárások, amelyek: - csökkentik a daganatokban a hipoxiás sejtek arányát az oxigén hozzáférhetőségének a növelésével - a sejteket érzékenyebbé teszik a sugárzás iránt - szelektíven pusztítják el a hipoxiás sejteket Sugárérzékenyítési tényező (sensitizer enhancement ratio): Sugárdózis sugárérzékenyítő hiányában/sugárdózis sugárérzékenyítő jelenlétében

1. Hiperbárikus oxigén/karbogén belélegeztetés mellett végzett sugárterápia 2. Halogénezett pirimidin származékok - timidin analógok, amelyek beépülnek a DNS láncba - csak osztódó sejtekre hatnak (szelektivitás) - minél nagyobb mennyiség épül be, annál fokozottabb a hatás - Br és I származékok

3. Hipoxiás sejtek szelektív szenztizálása Bioreduktív szerek - különböző fokú elektron affinitással rendelkező vegyületek, amelyek oxigén mimetikumok - szövetekben nehezebben bomlanak le, mint az oxigén, képesek távolabbra diffundálni és a hipoxiás zónába is eljutni Nitroimidazol származékok

Misonidazol sugárérzékenyítő hatása

Misonidazol nem vált be, mivel a szer neurotoxicitása miatt a terápiásan alkalmazható dózisok (0,5 g/m 2 ) a sugárérzékenyítő dózis alatt maradtak

4. - Hemoglobin szint emelése (transzfúzió vagy eritropoetin adása) Dohányzó betegeknél (csökkent oxigénkötő kapacitás) a sugárterápiára adott válasz rosszabb volt, mint nem-dohányzó betegeknél. 5. Akut hipoxia kivédése nikotinamiddal (B3 vitamin analóg) Megakadályozza a daganatot ellátó erekben a véráramlás fluktuációját A krónikus hipoxia ellen ható eljárásokkal kombinációban mutatott jó eredményeket.

6. -Hipertermia -Tumorok vérellátása rosszabb, mint az egészséges szöveteké. Ezért itt a csökkent hűtés miatt magasabb hőmérsékleteket lehet elérni, mint a környező szövetekben. -- Tumorokban levő hipoxiás sejtek környezete alacsony ph-jú savas közeg, ahol a sejtek fokozottan érzékenyek a hőhatásra

7. - Bioreduktív szerek (hipoxiás citotoxinok) Előnyt kovácsolnak a hipoxiából szelektíven pusztítják a hipoxiás sejteket (csak oxigén hiányában hatnak, oxigén jelenlétében hatásuk kevésbé/egyáltalán nem érvényesül)

Hipoxiás citotoxinok előnye: 1. Szelektíven ölik a kemo és sugárterápiával szemben fokozottan rezisztens hipoxiás sejteket 2. Daganatokra jellemző akut hipoxia fokozza hatásukat Ideális hatás kifejtéséhez valamennyi frakció előtt kell alkalmazni

TIRAPAZAMINE (TPZ)

TPZ és besugárzás TPZ + Cisplatin

8. - Génterápiás módszerek: Hipoxia által kontrollált génterápia

9. -Tumor vérellátására ható terápiák: - angiogenezis (új erek képződése) gátlása - már meglévő érhálózat szelektív károsítása

SUGÁRVÉDŐ ANYAGOK

Egészséges szövetek károsodását befolyásoló tényezők: - kor - dohányzás - táplálkozási szokások - hemoglobin szint - társbetegségek (cukorbetegség, magas vérnyomás) - fertőzések - immunrendszer gátlásával járó állapotok - autoimmun betegségek - a besugarazott szervek organikus elváltozásai - pigmentáció zavarai - GENETIKAI HÁTTÉR

Mit lehet tenni? 1. Megfelelő sugárterápiás eljárások alkalmazása 2. Sugárvédő vegyületek alkalmazása 3. Celluláris/molekuláris mechanizmusokra célzottan ható terápiák alkalmazása 4. Egyéb eljárások

Sugárvédő vegyületek Dose reduction factor (DRF) DRF=sugárdózis sugárvédő vegyület jelenlétében/sugárdózis sugárvédő vegyület hiányában Elvárások: 1. Toxicitás elfogadható 2. Jó sugárvédő hatás (magas DRF) 3. SZELEKTÍV (csak az egészséges szövetet védi, a tumort nem) 4. Könnyen kezelhető

Hatásmechanizmus: Ionizáló sugárzás során keletkezett szabadgyökök semlegesítése Természetes sugárvédő anyagok: szulfhidril vegyületek, pl cisztein Szintetikus sugárvédő vegyületek: az SH csoportot foszfát csoporttal fedték le

AMIFOSTINE (WR-2721, Ethyol) Sugár- és kemoterápiás szerek citotoxikus hatása ellen is véd Farmakokinetika: Hidrofil, iv adás esetén a vérben a félélet ideje 1-3 perc Különböző szövetekbe való bejutása és kiürülése eltérő Alapállapotban inaktív, aktivációjához defoszforilálódnia kell. Aktivációja: spontán hidrolízissel szöveti alkalikus foszfatáz révén (optimális ph:8-9)

Hatásmechanizmus: 1. szabadgyök fogó (oxigénnel kompetícióban), sugárvédő hatás jelentős mértékben függ a szöveti oxigén parciális nyomásától 2. közvetlenül is reagál az oxigénnel, helyi hipoxiát hoz létre 3. hidrogéndonor, elősegíti a DNS lánc kémiai javítását 4. elősegíti a DNS lánc becsomagolódását, csökkentve a szabadgyökök hozzáférését a DNS lánchoz 5.? Befolyásolja a DNS szintézist, repairt, gén expressziót, sejt ciklusban való progressziót antimutagén hatás

Inhomogén eloszlás szöveten belül eltérő védő hatás Miért szelektív az Amifostine? 1. Tumoros szövetben alacsonyabb az alkalikus foszfatáz aktivitása (savas környezet) 2. Abnormális érrendszer a daganatokban 3. Hipoxia

Mellékhatásai: dózisfüggő hipotenzió(!), émelygés, hányás aluszékonyság fémes íz tranziens hipokalcémia

Fej-nyaki daganatokban xerostomia és akut mucositis kivédése Kismedencei besugárzás: rectum karcinoma Mellkasi besugárzás tüdő karcinómákban pneumonitis, tüdő fibrózis, esophagitis kivédése

Tapasztalatok: Szelektív hatás állatkísérletekben nem egyértelműen bizonyított, emberi alkalmazásnál az eddig kezelt esetszám viszonylag kicsi Klinikai alkalmazás: fej-nyaki daganatokban xerostomia kivédésére, mucositis diszfágia cisztitis pneumonitis iv/szubkután kemoradioterápia kockázati tényező lehet a daganatra kifejtett esetleges sugárvédő hatás

Új, kísérleti fázisban levő sugárvédő anyagok: Bowman Birk proteáz gátló Daganat-szelektív, mivel hatásához ép p53 szükséges DNS-repair mechanizmusokat stimulálja Hoechst 33342 Agyi endothél sejtek szelektív védelme Ginseng Aloe származékok Melatonin

Celluláris/molekuláris mechanizmusokra célzottan ható terápiák

Besugárzás Oxidatív stressz Szövetkárosodás Hipoxia Oxidatív stressz Szignál mechanizmusok aktivációja ödéma ishémia fibrin Gyulladás Fibrózis Citokinek Endotél sejtek pusztulása

Termelődő citokinek és növekedési faktorok: Akut fázis: gyulladás IL-1, TNFα, IL-8 Szubakut fázis: szöveti repair EGF, TGFα, TGFβ, FGF7, FGF10 (KGF) Krónikus fázis: fibrózis TGFβ, PDGF, VEGF, FGF1,2

Citokinek és növekedési faktorok 1. Akut, gyulladásos fázis gátlása: - szolubilis antitestekkel: anti IL-1, IL-8, anti-tnf-α - szolubilis receptorokkal (génterápia) 1. Fibrózist és krónikus gyulladást elősegítő citokinek gátlása TGFβ gátlás: -szolubilis receptorokkal, antitestekkel -TGFβ sejten belüli effektorainak (Smad rendszer) gátlásával -SOD -ACE gátlók -talidomid (bfgf, VEGF, TNFα) -szteroidok 2. Sejtvédő hatással rendelkező citokinek adása közvetlenül a besugárzás előtt: FGF7, KGF, GM-CSF, EGF, PDGF FGF7 - epiteliális sejtek (hepatocit, pneumocita, uroepitél sejtek, keratinocita, enterocita) proliferációja és differenciációja - Hatásai: fokozza az epiteliális réteg vastagságát, aktiválja a bőr, szájüreg és bél sejtjeinek az antioxidáns génjeit, fokozza a mucin termelődést a vékony és vastagbélben - preklinikai és klinikai kísérletek orális és GI mucositis, tüdő fibrózis, cystitis kivédésére KGF, GM-CSF xerostomia profilaxis

Oxidatív stressz csökkentése Célja: szövetekben fellépő krónikus hipoxia és krónikus szabadgyök képzés csökkentése Szuperoxid diszmutáz (SOD), mint természetes gyökfogó Három formában létezik: mitokondriális, citoplazmatikus, extracelluláris. Mindhárom véd. Cu/Zn/MnSOD csökkentette a sugárterápia okozta tüdő fibrózist emberben is. Gátolja a TGFββ termelődést! SOD génterápiás alkalmazása!! Hosszútávú terápia!!

ACE gátlók: - sugárzás okozta nefropátia, illetve pneumopátia kivédésében Mechanizmus:? - antifibrinogén és gyulladás csökkentő hatás - csökkentik az endotélsejtek károsodásainak következményeit (csökkent proliferáció, gátolt TGFβ szint emelkedés)

Egyéb eljárások: 1. Pentoxifillin - elősegíti a sugárzás okozta lágy szövetek nekrózisának és fibrózisának a gyógyulását 2. Többszörösen telítetlen zsírsavak 3. Vérellátás javítás 4. Sejtkárosodás csökkentése