Sugárbiológia: dozimetria, találat és. sugárhatás, sugárérzékenység

Átírás

1 Sugárbiológia: dozimetria, találat és molekuláris elmélet, direktés indirekt sugárhatás, sugárérzékenység Dózisfogalmak (II/4.1) Sugárhatás dózisfüggése, találat elmélet (Poisson eloszlás), molekulás elmélet (II/ ) Sugárérzékenységet befolyásoló tényezők (II/4.6) Indirekt sugárhatás, vízaktiválási elmélet, hígítási effektus (182. old+ea. anyag) Sugárbetegség (II/ ) 1/20

2 Fizikai dózisfogalmak 1. A sugárzásnak csak az elnyelt része vált ki fizikai, kémiai vagy biológiai hatást. Ezt jellemzi a dózis: a sugárzás által az anyaggal való kölcsönhatás során átadott energia és az anyag tömegének hányadosa. 1. Elnyelt (abszorbeált) dózis: egységnyi tömegű test által elnyelt energia: D a E m mértékegysége: J/kg=gray (Gy) mérése elvileg legegyszerűbben az elnyelt energia (E) által létrehozott hőmérséklet emelkedés alapján lehetne, de: 8 J/kg energia elnyelődése emberre halálos E 8 J cm kj 4 1 kg kg K 3 E c m T T 210 K ilyen kis hőmérséklet változást nehéz mérni alternatív dózisfogalomra van szükség mivel 8 J/kg dózis is súlyos biológiai hatást eredményez, a károsodást molekuláris történések okozzák, és nem hőátadás 2/20

3 Fizikai dózisfogalmak Besugárzási dózis: (röntgen vagy gamma sugárzás esetén) egységnyi tömegű testben (általában levegőben) kiváltott pozitív vagy negatív töltések összege elektronegyensúly esetén. X Q, egység: C m kg elektronegyensúly: a mérőtérfogatba belépő és onnan kilépő szekunder elektronok száma egyenlő. mérőtérfogat detektor fala környezet 3/20

4 Fizikai dózisfogalmak Közölt dózis (KERMA kinetic energy released in material): nagy energiájú, indirekten ionizáló sugárzás esetén a felszabadított elektronok egy része nem az m térfogatban adja le energiáját, hanem a környezetben ionizáció sugárkárosodás abszorbens a primer elnyelt energia egy része nem az m térfogatot, hanem a környezetet melegíti az m térfogat sugárkárosodásához azok az elektronok is hozzájárulnak, amelyek energiájukat a környezetben adják le szükség van egy olyan fogalomra, ami a primer abszorbeált energiát jellemzi másodlagos sugárzás elektronok, melyek egy része a környezetben adja le energiáját közölt dózis definíciója: a sugárzás által a térfogatelemben felszabadított összes töltött részecske kezdeti kinetikai energiájának összege és a térfogatelem tömegének hányados. Nagy energiájú sugárzás esetén: közölt dózis > abszorbeált dózis közölt dózis egysége: gray 4/20

5 Biológiai dózisfogalmak Egyenérték (ekvivalens) dózis: a sugárzások fizikai tulajdonságai (típusa (elektromágneses, korpuszkuláris, pontosan milyen részecske), energiája, LET értéke) befolyásolják a biológiai hatás mértékét ezt egy súlyozó tényezővel vesszük figyelembe, melyet régebben minőségi faktornak (Q R quality factor) neveztek, újabban viszont sugárzási súlytényezőnek y (w R R) az egyenértékdózis (H T ) definíciója: H az egyenértékdózis egysége: sievert=j/kg (Sv) wd, ahol w R sugárzási súlytényező (R radiation) T R T, R R D T,R egy adott szövet (T tissue) által az adott sugárzásból származó elnyelt dózis Sugárzás á és energiatartomány t Fotonok 1 Elektronok 1 Neutronok (E N <10 kev) 5 w R Neutronok (10 kev<e N <10 kev) 10 Neutronok (100 kev<e N <2 MeV) 20 Neutronok (2 Mev<E N <20 MeV) 10 Neutronok (E N >20 MeV) 5 Protonok, E P >2 MeV 5 a részecskék, nehéz magok 20 5/20

6 2. Effektív dózis: Biológiai dózisfogalmak 2. egyes szövetek ésszervek szervek nem egyenlő mértékben érzékenyek azionizáló sugárzásra, ezért különböző mértékben járulnak hozzá az egész szervezetet ért sugárkárosodáshoz ezt egy szövetspecifikus súlytényezővel vesszük figyelembe (w T, T tissue) az effektív dózis (E) definíciója:, E w H w w D T T T T R T R T, R egyenértékdózis 6/20

7 Sugárhatás dózisfüggése, dózis hatás görbék Dózis hatás görbe: a túlélő (sugárkárosodást, inaktivációtnem szenvedett) egyének k( (objektumok) k) aránya a dózis függvényében. Gyakran túlélési görbének nevezik. 1 N túlélő egyedek N 0 összes egyed N/N 0 gyakran logaritmusos skálán dózis A görbe alakjának értelmezésére két modell született: találatelmélet: a sugárkárosodás kialakulása statisztikus a sugárzás és a biológiai objektum közötti kölcsönhatást nem értelmezi molekulárisan ennek ellenére a molekulák károsodásának értelmezésére használható molekuláris elmélet: a sugárkárosodás kialakulása statisztikus a sugárkárosodást molekuláris szinten értelmezi, elsősorban a DNS kettős szálú lánctörésére vezeti vissza sejtszintű károsodások értelmezésére használható 7/20

8 Molekulák inaktiválódása a találatelmélet szerint egy céltábla esetén 1. A molekulán egy céltábla van, melynek térfogata V. A V térfogatban a találatok száma Poisson eloszlást mutat, melynek paramétere (várható értéke) Vi (i egységnyi térfogatban létrejött találatok száma) Annak valószínűsége, hogy a V térfogatú céltáblát n találat éri: VD n n n Vi Vi P n e e n! n! Mivel i D, a dózis egységének alkalmas megválasztásával a fenti egyenlet a következő alakban is írható: Ha a céltábla inaktivációjához k találat kell: P n n! e VD.. 0 találat, P 0 0 VD 0! e VD 1 találat, P 1 1 VD 1! nem inaktiválódott molekulák aránya: e VD N N k1 VD k1 találat, Pk 1 e k 1! k 1 0 VD n 0 n! n e VD VD k, ill. több találat inaktív molekulák 8/20

9 Molekulák inaktiválódása a találatelmélet szerint egy céltábla esetén 2. N/N 0 N/N 0 dózis Az inaktiváláshoz szükséges találatok számával nő a görbe vállának szélessége: alacsony dózisoknál egy molekula sem inaktiválódik (mert annak csekély a valószínűsége, hogy a céltábla megkapja a k találatot (ha k >> 1). dózis Legegyszerűbb eset: 1 céltábla, és már 1 találat is inaktiválja Csak azok a molekulák nem inaktiválódnak, amelyek nem kapnak egy találatot sem, ezért N N 0 0! 0 VD VD e e Ha VD=1 (a sugárérzékeny térfogatban a találatok várható száma egy), akkor N N N 0 e VD Ezt a dózist D 37 nek nevezzük, mert az objektumok kb. 37% a túlél. VD D V Egy céltáblás, egy találatos modellnél a D 37 a sugárérzékeny térfogat reciproka. 9/20

10 A sugárhatás molekuláris elmélete 1., N/N 0 Túlélő hányad, (A) HeLa, (B) CHO, (C) T1 sejtek dózis (Gy) A görbék a találatelmélettel nem értelmezhetők. Új elméletre volt szükség, amely az emlős sejtek sugárkárosodását á a DNS károsodással magyarázta. Bizonyítékok a DNS sugárkárosodásban betöltött kulcsszerepére: egyszerű organizmusoknál kvantitatív összefüggés van a DNS károsodás és a biológiai funkció elvesztése között eukarióta sejteknél a biológiai funkció elvesztése korrelál az egy és kétszálú DNS törésekkel DNS repair kapcsolatban van a sejtek sugárérzékenységével: g DNS repair rel nem rendelkező mutáns sejtek érzékenyebbek a sugárzásra DNS repair tgátló anyagok növelik a sugárérzékenységet 10/20

11 A sugárhatás molekuláris elmélete 2: A modell A kulcsfontosságú sérülés, ami elvezet a sugárkárosodásra a DNS kettős lánctörése. sugárzás sugárzás által kiváltott szabadgyökök (l. indirekt sugárhatás) egy ionizáló részecske hatására Molekuláris vagy lineáris négyzetes modell: Tú lélő hányad, N/N 0 két független esemény együttes hatása 2 N D D a és empirikus állandók (az a az S e N 0 egylépéses kettős lánctörést, a a kétlépéses kettős lánctörést jellemzi. D 2 magyarázata: két független esemény együttes bekövetkezésének valószínűsége. Az egyes események valószínűsége arányos a dózissal., P SSB D P SSBSSB D 2 dózis 11/20

12 Direkt sugárhatás: Direkt és indirekt sugárhatás a sugárzás közvetlenül a biológiai molekulát találja el és inaktiválja száraz állapotú anyagok besugárzása esetén csak ez játszódik le vizes oldatok esetében valószínűsége ű sokkal lkisebb, mint annak, hogy a sugárzás á az oldószert találja el. Indirekt sugárhatás: víz radikál Híg vizes oldatban a sugárzás sokkal nagyobb valószínűséggel találja el a víz molekulát, mint a céltáblát (pl. enzim molekulát). A víz molekulából a sugárzás hatására szabadgyökök (radikálok) képződnek, melyek elérik a céltáblát és inaktiválják azt. 12/20

13 Radikálok képződése vízből (a víz radiolízise) Radikál (gyök): párosítatlan elektronnal rendelkező atom vagy molekula víz ionizációja: HOHO +e hidratált elektron (e víz) H0 2 H+OH + + e+h0 2 HOH * víz gerjesztése: H2OHO 2 H +OH Az így keletkezett ett legfontosabb radikálok: H,OH, e víz A radikálok reakciói: R H + H R + H R H + H R H 2 2 R H + OH R + HO R H + OH R HOH 2 H + OH HO H + H H 2 2 OH + OH HO 2 2 biológiai molekulák (R) károsítása a folyamatok kompetálnak egymással rekombináció: a reakcióképes gyökök egymással reagálnak és ártalmatlan(abb) molekulákat hoznak létre. 13/20

14 Az enzimek vizes oldatokban alacsonyabb dózissal inaktiválhatók Száraz: csak akkor inaktiválódik a molekula, ha a céltáblát direkt találat éri. Vizes oldat: az enzimet körülvevő vízmolekulákból származó radikálok elérik és inaktiválják a céltáblát. A céltábla megnő megnő. 14/20

15 Sugárérzékenységet befolyásoló tényezők 1. A. A sugárzás kvalitása 1. Ionizációs sűrűség (LET) 2. Áthatoló képesség B. Biológiai variabilitás 1. Sejtciklus 2. Sejt differenciáció C. Időfaktor 1. Frakcionálás, repair (javítás) szerepe D. Anyagcsere és hőmérséklet ékl E. Az oxigén hatása 15/20

16 Sugárérzékenységet befolyásoló tényezők 2. A. A sugárzás kvalitása a sugárkárosodás mértéke függ az ionizációs sűrűségtől (LET től). Ezt a minőségi faktor (Q R ) és a sugárzási súlytényező (w R ) mellett az relatív biológiai hatékonyság (RBE) jellemzi. áthatolóképesség: t é az alfa és béta sugárzás á nem hatol lát a bőrön szisztémás hatást tcsak a szervezetbe bejutva válthat ki Relatív biológia hatékonyság g( (relative biological effectiveness, RBE) A 250 kev energiájú röntgensugárzás dózisa (D R ) osztva a vizsgált sugárzás ugyanolyan biológiai hatást kiváltó dózisával (D X ): RBE D D R X RBE Az RBE hasonló a minőségi faktorhoz (Q R ) és a sugárzási súlytényezőhöz (w R ), de nem teljesen azonos LET (kev/m) 16/20

17 B. Biológiai variabilitás Sugárérzékenységet befolyásoló tényezők a sejtek a sejtciklus különböző fázisaiban eltérő sugárérzékenységet mutatnak (daganatok sugárterápiája: a daganatos sejtek nagyobb hányada van M fázisban, mint a nem daganatosak). G2: felkészülés a mitózisra M:mitózis ciklus kezdete G1: a sejt növekszik Legnagyobb sugárérzékenység: M és G2 fázis Legkisebb sugárérzékenység: S fázis S: DNS replikáció ió 2. minél kevésbé differenciálódott egy sejt, annál nagyobb a sugárérzékenysége (daganatok sugárterápiája: a daganatsejtek kevésbé differenciáltak, mint a nem daganatosak) A sugárérzékenység sejtciklustól és differenciációtól való függése alapján a szövetek sugárérzékenységi sorrendje: szövet szövet 1 nyirokszövet 6 erek 2 fehérvérsejtek, csontvelőiéretlen vörösvérsejtek 7 mirigyszövetek, máj 3 gyomor béltraktus nyálkahártyái 8 kötőszövet 4 ivarsejtek 9 izomszövet 5 bőr osztódó sejtrétege 10 idegszövet 17/20

18 Sugárérzékenységet befolyásoló tényezők 4. C. Időfaktor Ha a dózist frakciókban adják le, az egyes frakciók között a károsodások egy része kijavítódik csökken a sugárkárosodás mértéke. Javítás: DNS repair, elsősorban a kéttős lánctörések javítása. 1 túlélő ő hányad két frakcióban leadott dózis a túlélés akkor, ha egy dózisban adták volna le dózis (Gy) D. Anyagcsere és hőmérséklet A gyors anyagcserével rendelkező sejtek általában sugárérzékenyebbek. Mivel a hőmérséklet növeli az anyagcserét, a hőmérséklet növelésével általában nő a sugárérzékenység. 18/20

19 Sugárérzékenységet befolyásoló tényezők 5. E. Oxigén hatása O 2 jelenlétében nő a sugárzás által létrehozott reakcióképes szabadgyökök mennyisége fokozott sugárérzékenység OER (oxygen enhancement ratio): egy tetszőleges túlélési hányad eléréséhez szükséges dózisok hányadosa hypoxiás és normoxiás körülmények között túlélő ő hányad OER normoxiás hypoxiás dózis (cgy) daganatterápia: a rosszindulatú daganatok gyakran rosszul vaszkularizáltak hypoxia hypoxiás daganat sugárterápiája rossz hatásfokú a hypoxiás tumorok kezelése kevésbé volt hatékony több beteg halt meg normoxia hypoxia anoxia Forrás: The Oncologist, 9(Suppl. 5), 31 40; Medscape 19/20

20 Sugárbetegség Ionizáló sugárzás Sugárbetegség tünetei: sugárbetegség mutációk felhalmozódása daganatok kialakulása utódok károsodása (ivarsejtek besugárzása esetén) domináns érintett szervrendszer 1 2 Gy 2 6 Gy 6 8 Gy 8 30 Gy >30 Gy vérképző vérképző gyomor bél gyomor bél központi idegrendszer látencia nap 7 28 nap < 7 nap nincs nincs vezető tünet halálozás orvosi ellátás nélkül halálozás orvosi ellátással FVS szám (leukopenia), fáradtság leukopenia, nyálkahártya és bőrvérzések, fertőzések, haj kihullása súlyos leukopenia, láz, hányinger, hányás, hasmenés, elektrolit zavar, hipotenzio magas láz, hányinger, hányás, hasmenés, elektrolit zavar, shock 0 5% 5 100% % 100% 100% 0 5% 5 50% % 100% 100% görcsök, ataxia, tremor Forrás: Merck Manual 20/20