TUMOR IMMUNOLÓGIA
A tumorok megszökése az immunrendszer elől ELTÁVOLÍTÁS EGYENSÚLY MENEKÜLÉS NK T-sejtek makrofág METASTASIS NK T sejtek makrofág Genetikai instabilitás Immun szelekció ESCAPING TUMOR SUBCLONES CD8+ TUMOR VÉDELEM Treg cells CD4+ Dunn et al. 2004. Immunity 21, 137-148.
A tumorok immunszupresszív működése J. Kawakami et al: Front. Oncol., 28 May 2013
Hanahan and Weinberg Cell, 2011 A tumorok jellemzői/ új jellemzői:
1. Monoklonális ellenanyagok 2. Az immunrendszer aktiválása 3. Az immunszupresszió gátlása
Immunológia /Tumor terápia I. Monoklonális ellenanyagok Ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla) Alemtuzumab (Campath) CD52 HER2 (ERBB2/neu) Breast cancer (HER2+) B-cell chronic lymphocytic leukemia Cervical cancer Colorectal cancer Fallopian tube cancer Bevacizumab (Avastin) VEGF ligand Glioblastoma Non-small cell lung cancer Ovarian cancer Peritoneal cancer Brentuximab vedotin (Adcetris) Cetuximab (Erbitux) CD30 EGFR (HER1/ERBB1) Renal cell carcinoma Hodgkin lymphoma Anaplastic large cell lymphoma Colorectal cancer (KRAS wild type) Squamous cell cancer of the head and neck Denosumab (Xgeva) RANKL Giant cell tumor of the bone
Ibritumomab tiuxetan (Zevalin) CD20 Non-Hodgkin's lymphoma Ipilimumab (Yervoy) CTLA-4 Melanoma Nivolumab (Opdivo) PD-1 Melanoma Obinutuzumab (Gazyva) CD20 Chronic lymphocytic leukemia Ofatumumab (Arzerra, HuMax-CD20) Panitumumab (Vectibix) CD20 EGFR (HER1/ERBB1) Chronic lymphocytic leukemia Colorectal cancer (KRAS wild type) Pembrolizumab (Keytruda) PD-1 Melanoma Pertuzumab (Perjeta) HER2 (ERBB2/neu) Breast cancer (HER2+) Ramucirumab (Cyramza) VEGFR2 Gastric cancer or Gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma Non-small cell lung cancer
Rituximab (Rituxan, Mabthera) CD20 Non-Hodgkin s lymphoma Chronic lymphocytic leukemia Rheumatoid arthritis Granulomatosis with polyangiitis Tositumomab (Bexxar) CD20 Non-Hodgkin's lymphoma Trastuzumab (Herceptin) HER2 (ERBB2/neu) Breast cancer (HER2+) Gastric cancer (HER2+) Dinutuximab (Unituxin) GD2 pediatrics with high-risk neuroblastoma Blinatumomab CD19 acute lymphoblastic leukemia
ClinicalTrials.gov: Monoklonális ellenanyag/cancer, 2668 eredmény
Intracelluláris kórokozók Extracelluláris kórokozók Fertőzött sejtek elpusztítása NK sejtek Citotoxikus NK sejtek T sejtek IFN Citotoxikus I. T sejtek Kórokozó elpusztítása Fagocita sejtek Komplement rendszer Nk sejtek Neutralizáció
Citotoxikus T sejtek aktivációja
A T-sejt aktiváció lépései Naiv T-sejt antigén felismerése a nyirokcsomókban APC I. T-sejt osztódás Differenciáció A differenciált effektor T-sejtek a keringésbe kerülnek Effektor T-sejtek felismerik az antigént A periférián APC II.
A klasszikus T-sejt válasz az érett dendritikus sejtek antigén prezentációját igényli DC-k Antigén felvétele DC-k Aktiválódása, érése DC vándorlása Érett DC-k Antigén prezentációja, A naiv T-sejteknek
A természetes immunrendszer felismerő mechanizmusai: patogén mintázat felismerése veszély jelek, DAMP-ok felismerése (Damage associated molecular pattern) opszonizáció
Hogyan ismerik fel a T-sejtek a tumoros sejteket? 1. DC felismerés 2. Naiv T-sejt felismerés 3. Effektor T-sejt felismerés A DC-ek az elpusztult tumor sejteket fagocitálják, feldolgozzák és prezentálják a naív T sejtek számára
A T-sejt aktiváció lépései 1. A DC-ek antigén felvétele és aktivációja 2. A naív T-sejtek aktivációja a nyirokcsomóban a DC-ek által 3. Az effektor T sejtek a tumor környezetébe vándorolnak 4. Az effektor T-sejtek tumor felismerése, 5. Az effektor T-sejtek tumor pusztítása
Immunológia /Tumor terápia II. DC sejtterápia Constantino J et al, Transl Res. 2015 Aug 3
Immunológia /Tumor terápia II. DC sejtterápia 303 klinikai vizsgálat különféle tumor típusok ellen Constantino J et al, Transl Res. 2015 Aug 3
Immunológia /Tumor terápia II. DC sejtterápia A DC-ek aktiválása, tumor antigénnel való feltöltése Constantino J et al, Transl Res. 2015 Aug 3
Immunológia /Tumor terápia II. DC sejtterápia 119 klinikai vizsgálat kombinált terápiaként Constantino J et al, Transl Res. 2015 Aug 3
Immunológia /Tumor terápia II. DC sejtterápia, Sipulaucel-T As of 2014, 289 clinical studies of DC-based cancer vaccines are registered and under investigation (2014, http://www.clinicaltrials.gov). Among the 289 cases, 2 are in phase IV, 6 in phase III, 3 in phase II & III, 74 in phase II, 76 in phase I & II, 109 in phase I, and 3 in phase 0
Immunológia /Tumor terápia II. DC sejtterápia, a jövő Constantino J et al, Transl Res. 2015 Aug 3
A T-sejt aktiváció lépései 1. A DC-ek antigén felvétele és aktivációja 2. A naív T-sejtek aktivációja a nyirokcsomóban a DC-ek által a. tumor antigének felismerése b. DC-T sejt kapcsolat 3. Az effektor T sejtek a tumor környezetébe vándorolnak 4. Az effektor T-sejtek tumor felismerése 5. Az effektor T-sejtek tumor pusztítása
Immunológia /Tumor terápia III. Vakcináció, a jövő Személyre szabott terápia: Tumor antigének egyediek MHC-peptid komplexek egyediek Tumor antigén meghatározás, genomika prediktálás 1 megjelenés/immunogenitás prediktálás 2 MHC allotípushoz igazítás Schumacher T.N. and Schreiber R.D. Science 2015, 348
Immunológia /Tumor terápia IV. T-sejt sejtterápia Adoptív transzfer Egyénre szabott terápia MHC allotípus függő Intracelluláris antigének ellen is használható Steven A et al: Nature Reviews Cancer 8, April 2008
Immunológia /Tumor terápia IV. T-sejt sejtterápia, CAR T sejtek, a jövő T-sejteken expresszáltatott kiméra receptorok melyek, 1. az ellenanyag molekulák felismerő doménjeit 2. a T-sejtek jelátvivő láncait hordozzák Előnye: Nincs MHC korlátozás Hátránya: csak sejtfelszíni antigének
A immunterápiák jellemzői: Előnye: hosszú távú, szisztémás hatás, kombinált terápiaként alkalmazható Hátránya: egyedi/kis populáción érvényesül
A T-sejt aktiváció lépései 1. A DC-ek antigén felvétele és aktivációja 2. A naív T-sejtek aktivációja a nyirokcsomóban a DC-ek által a. tumor antigének felismerése b. DC-T sejt kapcsolat 3. Az effektor T sejtek a tumor környezetébe vándorolnak 4. Az effektor T-sejtek tumor felismerése 5. Az effektor T-sejtek tumor pusztítása
A naiv T-sejtek aktivációja kostimulációt igényel a TCR anitgén kapcsolaton kívül Az érett dendritikus sejtek a leghatékonyabb APC-ek. Antigén felismerés T-sejt válasz APC Kostimulátor nélkül Az antigénprezentáló sejtek aktivációja a természetes immunrendszer által APC Kostimulátor molekulákkal Citokin termeléssel Nincs válasz, anergia, szupresszió T-sejt túlélés, proliferáció, differenciáció
A CTLA-4 gátolja a CD28 kostimulátor működését.
Immunológia /Tumor terápia V. Naiv T-sejt aktiváció Immune checkpoint 1. A T-sejtek gátló receptora a CTLA-4 megakadályozza, hogy a testi sejtek aktiválják a naív T-sejteket
Regulátor T-sejtek
A regulátor T-sejtek az anitgénprezentáló sejt és a T- sejtek aktivációját is gátolják
A immunterápiák jellemzői: Előnye: hosszú távú, szisztémás hatás kombinált terápiaként alkalmazható Hátránya: egyedi/kis populáción érvényesül Immune therapy for cancer has come a long way and has just entered a golden age... M. T. Chow and A.D.Luster AACR 2015 october
A T-sejt aktiváció lépései 1. A DC-ek antigén felvétele és aktivációja 2. A naív T-sejtek aktivációja a nyirokcsomóban a DC-ek által 3. Az effektor T sejtek a tumor környezetébe vándorolnak 4. Az effektor T-sejtek tumor felismerése 5. Az effektor T-sejtek tumor pusztítása
Immunológia /Tumor terápia VI. Kemokinek, kemokin receptorok Immun elterelő hatás és metasztázis indukció
A T-sejt aktiváció lépései 1. A DC-ek antigén felvétele és aktivációja 2. A naív T-sejtek aktivációja a nyirokcsomóban a DC-ek által 3. Az effektor T sejtek a tumor környezetébe vándorolnak 4. Az effektor T-sejtek tumor felismerése 5. Az effektor T-sejtek tumor pusztítása
Immunológia /Tumor terápia VII. Naiv T-sejt aktiváció Immune checkpoint 2. Pembrolizumab (melanoma) Nivolumab (melanoma, NSCLC) Az immunrendszer sokkal több tumorantigént ismer fel mint gondoltuk, a tumorok sokkal hatékonyabban blokkolják az immunválaszt mint gondoltuk
A T-sejt aktiváció lépései 1. A DC-ek antigén felvétele és aktivációja 2. A naív T-sejtek aktivációja a nyirokcsomóban a DC-ek által 3. Az effektor T sejtek a tumor környezetébe vándorolnak 4. Az effektor T-sejtek tumor felismerése 5. Az effektor T-sejtek tumor pusztítása
Immunológia /Tumorterápia Ez itt a reklám helye Tumorok alapvető tulajdonsága az apoptózis rezisztencia Nem apoptotikus útvonalak jelenléte az immunrendszerben Az immunrendszer citotoxikus funkciói képesek ezen sejteket elpusztítani Aktivált limfociták, Fertőzött sejtek időlegesen, részlegesen apoptózis rezisztensek
Összefoglalás I. Immunológia /Tumorterápia: I. (Monoklonális ellenanyagok) II. DC sejtterápia III. Vakcináció IV. T-sejt, sejtterápia (adoptív transzfer) CAR T sejtek V. Naiv T-sejt aktiváció Immune checkpoint 1. (CTLA4) VI. Kemokinek, kemokin receptorok VII. Effektor T-sejt aktiváció Immune checkpoint 2. (PD-1)
CT core of tumour IM invasive margin CD45RO-memory T cell marker Immuno Score
Összefoglalás Az immunrendszer hatékony a tumorok ellen Az immunrendszer sokkal hatékonyabb a tumorok ellen, mint gondoltuk Immunszupresszíó megszüntetése A klasszikus terápiák erősítik az immunrendszer aktivitását Kombinált terápiaként alkalmazható Hosszú távú, szisztémás hatásokat biztosíthat
Köszönöm a figyelmet! Ursus Wehrli