Evidencia alapú, egyénre szabott kezelés a daganatok terápiájában Garami Miklós

Átírás

1 Evidencia alapú, egyénre szabott kezelés a daganatok terápiájában Garami Miklós Kávészünet május Házi Gyermekorvosok Egyesülete XIV. tudományos konferencia

2 :20 szerda A hétvégén nagyon rosszul voltam, magas lázam volt, mindenem fájt és nem tudtam enni szinte semmit. Ennek ellenére átmentünk Szekszárdra, mert mindenképpen látni szerettem volna Domi kosármeccsét. Sükösdön is voltam egy templomban, ahol imádkoztak értem és egy atya rám adta a "betegek kenetét". Hétfıre szerencsére jobban lettem, és a keddi vérképben a thrombocyta számom javult, a Htk-m viszont romlott. A szegedi orvosommal tartjuk a

3 :20 szerda Többen kérdezik a külföldi megoldásokat... Az anyukám felhívott egy olyan onkológust, aki ismeri az összes európai protokollt és sajnos ı is megerısítette, hogy a sarcomára a kemoterápián kívül nincs más kezelés. Egyébként az a betegtársam, aki Ewingsarcomás volt, egy évvel ezelıtt kiküldte Bécsbe az összes leletét és ugyanezt a választ kapta... Jelenleg a Vitanax PX-4 készítményt kezdem szedni, esetleg ha van már valakinek tapasztalata vele, írjon!

4 1617: John Woodall sebész "Az orvos kézikönyve", melyben felsorolja milyen angliai, illetve egzotikus gyümölcsök és növények hatásosak a skorbut ellen. De a tengerészek nem olvasnak... (még 110 év) James Lind orvos (Királyi Tengerészet) 1747: Salisbury fedélzetén: N = 12 / 6 csoport / 10 nap - 75 csepp kénsav - 6 kanál ecet - fél pint tengervíz - 3 szerecsendió - 2 citrom - 2 narancs elsı randomizált kontrollált vizsgálat 1895: Amerikai Hadsereg skorbut ellenes kezelést vezet be

5 Bizonyítékokon alapuló orvoslás (Evidence-based medicine) - XIX. sz. Párizs március 20. (Edinburgh): Archie Cochrane: Effectiveness and efficiency nagy esetszámú véletlen besorolást alkalmazó kettıs vak kontrollos vizsgálatok eredménye Sackett, D. L., Richardson, W. S., Rosenberg, W. és mtsa: Evidence-based Medicine. How to Practice and Teach EBM. Churchill Livingstone, New York, 1997.

6 Gyermekkori daganatos megbetegedések incidenciája Magyarországon 15/ (~ /év) Felnıttkori tumoros megbetegedések 3,1%-a Országos Gyermektumor Regiszter

7 Bizonyítékok fokozata / EBM Az eredmények meta-analízisbıl, szisztematikus irodalmi áttekintésébıl, vagy több randomizált vizsgálatból származnak. Az eredmények kohorsz vagy eset-kontroll vizsgálatok szisztematikus irodalmi áttekintésébıl, vagy olyan kohorsz vagy eset-kontroll vizsgálatokból származnak, ahol a bizonyítékok és következtetések közötti ok-okozati kapcsolat van. Az eredmények nem kísérleti tanulmányból származnak, pl. esettanulmányok, esetsorozatok. Az eredmények szakmai véleményen (szakmai kollégium, kutató csoport, vagy a szakterület vezetı egyénisége(i)nek szakértıi véleményén) alapulnak.

8 Bizonyítékokon alapuló orvoslás (Evidence-based medicine) Az adott idıben rendelkezésre álló adatok tudatos és kritikus elemzése alapján hozott terápiás döntés, amely integrálja a klinikailag releváns kutatási eredményeket az individuális klinikai tapasztalattal. Antibiotikus terápia: empirikus / célzott

9 Nem specifikus hatásmechanizmus (1) Citosztatikumok nagyrésze nem specifikus az adott daganat-típusra Antraciklinek (doxorubicin): - leukémiák - Hodgkin, non-hodgkin lymphoma - gyermekkori kis kereksejtes tu. - csont- és lágyrészszarcomák (2) Nemcsak a daganatsejteket, hanem az egészséges sejteket is károsítják - csontvelı szupresszió - kardiotoxicitás - vesetoxicitás NCI (USA) - 60 ezer vegyület - 60 különbözı sejtvonal - két napos kultúra - növekedésgátlás

10 Individualizált gyermekonkológiai kezelés Rizikó-adaptált kezelés - beteg életkora - TNM - DNS alapú predikció (MYCN amplifikáció) - Prediktív biomarkerek (VMA, NSE)

11 Pápaszem-hematoma 13 hónapos (dg.) 1 hónap (th.)

12

13

14

15 Életkor Jó prognózis 1 éves kor alatt Rossz prognózis 1 éves kor felett 1. chromosoma Normális 1 p deletio N-myc. oncogen Normális Amplificált Ferritin Normális Magas Szövettan Differenciált Differenciálatlan INSS stádium 1. 2a. 4S 2.b Kezelés eredménye 84% gyógyulás 39% gyógyulás

16 Kezelés és gyógyulási arányok 1. stádium: mőtét > 90% 2. stádium: mőtét, kemoth % 3. stádium: <1 év: mőtét, kemoth. 80% >1 év: mőtét, kemoth % 4. stádium: <1 év: mőtét, kemoth., SCT 50-80% >1 év: mőtét, kemoth., SCT 10-40% 4S stádium: (watch and wait) %

17 Az elızı képen látott gyermek 5 évvel késıbb 12 évvel késıbb

18 A mágikus golyó elmélete Oldallánc / Receptor elmélet Paul Ehrlich ( ) 1908 Orvosi Nobel Díj : immunológiai kutatásokért 1909 Salvarsan felfedezése (szifilisz elleni gyógyszer) Kemoterápia elnevezés Mágikus golyó (Magic bullet, Zauberkugel) Oldallánc, ami csak a parazitákon található, de a megtámadott sejten vagy szerven nem. Hatóanyagok szelektív célbajuttatása ellenanyagok

19 Célzott molekuláris terápia Philadelphia kromoszóma(ph + ): t(9,22)(q34;q11) ABL/BCR génátrendezıdés abl/bcr fúziós protein megjelenése Kóros, hiperaktív tirozinkináz aktivitás Leukémiás sejtek kontrollálatlan proliferációja (CML) május 10. FDA (USA): imatinib mesylat (Glivec) krónikus fázis CML: hematológiai, citológiai remisszió

20 Monoklonális antitest terápia alemtuzumab (Campath) CD52 CLL bevacizumab (Avastin) VEGF vastagbél cc. brentuximab (Adcetris) CD30 HD cetuximab (Erbitux) EGFR vastagbél cc. gemtuzumab (Mylotarg) CD33 AML ibritumomab (Zevalin) CD20 NHL panitumumab (Vectibix) EGFR vastagbél cc. rituximab (Mabthera) CD20 NHL trasuzumab (Herceptin) ErbB2 emlıdaganat

21 Avastin (bevacizumab) angiogenezis gátló (VEGF) szer hatásának prospektív randomizált vizsgálata (temodal illetve temodal+avastin) 3-18 éves korosztályban korábban nem kezelt supratentoralis glioblastoma multiformes (GBM) illetve Gr3 anaplasticus astrocytomás betegekben

22 Bevacizumab (Avastin) Rekombináns, humanizált, monoklonális antitest, melyet DNS technológiával, kínai hörcsög petefészek-sejtekben állítanak elı Indikáció: vastagbélrák, tüdırák, veserák, emlırák, agydaganat Legsúlyosabb mellékhatások: gastrointestinalis perforáció vérzés (beleértve a tüdıvérzést/haemoptysist is) artériás thromboembolia

23 In vitro gyógyszerérzékenységi tesztek A daganatsejtek gyógyszerérzékenységének direkt vizsgálata (in vitro vs. in vivo) MP-teszt (Monolayer proliferation assay) HTCA (Human tumor cloning assay) CCS (capillary cloning system) DiSC teszt (differential staining toxicity) MTT teszt (metil-thiazol-tetrazolium) (MTT festék / formazán) ATP teszt (adenosine triphosphate bioluminescence) EDR teszt (extreme drug resistance) HDRA teszt (histoculture drug-response assay)

24 5 évet meghaladó túlélés (gyógyulás) : 79,3% (Országos Gyermektumor Regiszter) A malignus betegség gyógyulása és az átlagos életkor közötti különbség abban az életkorban amikor a legmagasabb a tumor incidencia gyermekeknél: 65 év felnıtteknél: 10 év

25 Tőzoltó utcai Gyermekklinik a u Tel.: (1) / 52912

26