Őssejt-transzplantáció: indikációk, előkészítés, gondozás, eredmények Dr Kriván Gergely Szent László Kórház
E. Donnall Thomas (1920-2012)
Transplants Transzplantációs aktivitás 1980-2009 35,000 30,000 Autologous Allogeneic 25,000 20,000 15,000 10,000 5,000 0 '80 '81 '82 '83 '84 '85 '86 '87 '88 '89 '90 '91 '92 '93 '94 '95 '96 '97 '98 '99 '00 '01 '02 '03 '04 '05 '06 '07 '08 '09
1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 Transzplantációk száma a Szent László Kórházban 1992.01.01.-2013. 06.30.között 45 40 35 30 25 20 15 10 Transzplantációk száma 453 Allogén 290/453 Autológ 163/453 5 0
Transzplantációk és túlélés változása két időszakban I. időszak: 1992.01.01.-től 2002.12.31.-ig (n=104) OS:45,2% II. időszak: 2003.01.01.-től 2012.02.28.-ig (n=253) OS:66,8% OS: 66,8% 65,5% OS: 45,2% 46,7% p=0,025
Szempontok Donorkeresés, HLA tipizálás Indikáció változás Graft források Köldökvér őssejt Haplo (pozitív szelekció) Kondicionáló kezelések Csökkentett intenzitású Új szerek (treosulphan, clofarabin) Mobilizálás (plerixafor) GvH profilaxis és kezelés ECP (extracorporális fotoferezis) Monoclonalis antitestek (Mabthera, Alemtuzumab, Basiliximab, Daclizumab) Antimikróbás és szupportív terápia PCR alapú vírusdiagnosztika Adoptív sejttranszfer Új antifungális szerek Gyógyszerszint mérések Egyéni metabolizmus figyelembe vétele
Az őssejtátültetés folyamata donor Beteg allogén Gyógyult gyógyszer sugár megtapadás fagyasztás autológ
RIC kondicionálás 1. Malignus sejtek elpusztítása 2. A megtapadáshoz szükséges immunszuppresszió kialakítása 3. Csontvelői hely biztosítása a beadott őssejtek számára
Diagnózis csoportok szerinti megoszlás
Transzplantációs indikációk 1. n=365 Diagnózis Esetszám Diagnózis % Malignus hematológiai betegségek ALL 71 AML 32 CML 18 Non-Hodgkin lymphoma 18 Myelodysplasiás syndroma 15 Hodgkin lymphoma 9 Juvenilis myelomonocytás leukaemia 3 Histiocytosis X 1 Malignus hematológiai betegségek összesen 167 46
Transzplantációs indikációk 2. Nem malignus hematológiai betegség Esetszám Diagnózis % Szerzett súlyos aplasztikus anaemia 27 Fanconi anaemia 4 Blackfan-Diamond anaemia 3 Congenitális dyserythropoeticus anaemia 1 B-thalassaemia 2 Esszenciális thrombocytosis 1 Nem malignus hematológiai betegség összesen: 38 10 n=365 Immundefektus Súlyos kombinált immundefektus (SCID) 16 Wiscott -Aldrich syndroma 5 X-hez kötött lymphoproliferatív betegség 2 Leukocyta adhéziós defektus 1 WHIM syndroma 1 CD 40 ligand defektus 1 CGD 1 Immundefektus összesen: 27 7
Transzplantációs indikációk 3. Öröklött anyagcsere betegségek Esetszám Diagnózis % Adrenoleukodystrophia 5 Hurler-syndroma 4 Lesch-Nyhan syndroma 1 Mucolipidosis II 1 Osteopetrosis 2 Anyagcsere betegségek összesen: 13 4 n=365 Solid tumorok Neuroblastoma 42 Ewing-sarcoma 33 Medulloblastoma 21 Csírasejtes tumor 4 Atipusos teratoid/rhabdoid tumor 3 Primitív neuroectodermalis tumor 8 Rhabdomyosarcoma 3 Hepatoblastoma 1 Pineoblastoma 1 Wilms tumor 1 Solid tumorok összesen: 117 32 Autoimmun-betegség 3 1
Allogén csontvelő-átültetés tárolási betegségben Feltételezett mechanizmusok: A beteg (recipiens) enzimhiányos csontvelői sejtjei kicserélődnek a donor egészséges csontvelői sejtjeire A donor sejtjeiben termelődő enzim bejuthat a recipiens sejtjeibe (közvetlen sejt-sejt kontaktus vagy receptor-mediált úton) Metabolikus filtráció : a keringő szubsztrátot a donor sejtjei bontják le
Nemzeti munkacsoport Protokol Betegek száma Eseménymentes túlélés Összesített túlélés Ausztria A-NB94 28 43% (3 év) Franciaország LMCE1 72 8% LMCE3 99 29% F-NB97 47 Németország NB85 135 20% NB90 206 32% Olaszország NB-85 106 18% 27% NB-89 76 17% 26% NB-92 170 16% 28% Spanyolország N-I-87 60 24% N-II-92 72 30% (4 év) Egyesült Királyság ENSG5 -OPEC/OJEC 130 17,7% 18,6% -COJEC 125 31,3% 39,6%
EREDMÉNYEK- NBL túlélőszám halálozás 5 év OS CR 11/24 54% 49% PR 4/18 78% 30% Recidiva 1/12 92% 17% CD34 2/7 72% n=54
NBL ÖSSZ-TÚLÉLÉS CR, PR, recidiva szerint 1,0 Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-M Complete Censored 0,9 0,8 Cumulative Proportion Surviving 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 2 4 6 8 10 12 Time recidiva CR PR Követési idő (év)
Current understanding of the physiology of PBPC mobilization and of pharmacological interventions
Transzplantáció feltételei AI betegségben Potenciálisan életveszélyes betegség Hagyományos kezelés kudarca Állapot reverzibilis legyen, kielégítő életminőség biztosítása Transzplantációra alkalmas állapot
Patofiziológia Autológ Intenzívebb immunszuppresszív kezelés A korlátozott T sejt repertoár helyreállítása A T- és B sejt szubpopulációkban a naív populáció növelése ( memória) Thymusbeli reprocessing A normális T reg sejtpopuláció helyreállítása A kóros T reg populáció eltüntetése Allogén Előzőek + graft versus autoimmunitás hatás
Donor típusa HLA identikus testvér vagy egyéb rokon HLA identikus idegen donor HLA nem identikus (pl. haploidentikus rokon) HLA nem identikus idegen donor
Őssejt-transzplantációs felterjesztések Év autológ allogén Idegen donor keresés 2004 33 46 26 (56%) 2006 20 29 19 (66%) 2008 36 41 29 (71%) 2010 35 42 38 (90%)
Allogén transzplantációk donor szerinti megoszlás változása n =84 n = 171
Őssejtforrás Csontvelő Perifériás vér Köldökzsinórvér
Csontvelővétel: 20-30ml/ttkg (recipiens) akár 1500ml!!
Perifériás őssejt átültetés előnyei és Előny: hátrányai gyorsabb megtapadás rövidebb aplasia kevesebb szövődmény gyorsabb hazamenetel kisebb költségek ismételt ferezisekkel több sejt gyűjthető graft manipuláció (CD34+ szelekció, T sejt mentesítés) Allogén átültetéseknél a donor számára előnyt jelent, hogy nincs szükség műtétre, ambuláns formában alkalmazható, nagy donorrecipiens testtömeg különbségek esetén is lehetővé teszi a transzplantációt. Hátrány: gyakoribb krónikus graft versus host betegség
Graft forrás megoszlásának változása n=111 n=289
Köldökvér őssejtek Érvek - ellenérvek
Köldökvér őssejtek előnyei és hátrányai Előnyök: könnyen, biztonságosan nyerhető és gyorsan felhasználható több éretlenebb őssejtet tartalmaz, jobb proliferációs kapacitás lymphocytái kevésbé alloreaktívak ( agvh és cgvh)) kisebb eséllyel közvetít fertőzést (pl. CMV) csekély toxicitás nem szükséges teljes HLA egyezés (az eredmények 1 antigén különbség és teljes HLA egyezés mellett azonosak), ezért nagyobb valószínűséggel találni alkalmas donort Hátrányok: őssejt tartalma korlátozott megtapadás lassabb, elhúzódó immunrekonstitúció, több fertőzés DLI (donor lymphocyta infúzió) adása nem lehetséges genetikai betegségek átvitele
Milyen az optimális graft haploidentikus transzplantáció Nagyszámú őssejt esetén? Hatékony T-sejt depletálás Nagyszámú CD56 + NK sejt egy NK alloreaktív donortól A CD34 + sejtek pozitív szelekciója helyett a T(alfa/béta) és B sejtek negatív depléciója
1. fázis: megtapadás előtt 2. fázis: megtapadás után 3. fázis: késői Graft versus host betegség: akut krónikus Neutropenia, Barrierkárosodás (mucositis, centrális kanül) Csökkent humorális és celluláris immunitás; először NK és sejtek jönnek, de korlátozott T sejt repertoár Csökkent humorális és celluláris immunitás; B- és CD4 T sejtszám lassan nő és a repertoár szélesedik Baktérium Vírus Gomba Gram negatív baktériumok Gram pozitív baktériumok Gastrointestinális streptococcusok Herpes simplex CMV Légúti és enterális vírusok Egyéb vírusok: pl. HHV EBV PTLD Aspergillus species Candida species Tokos baktériumok Varicella zoster Aspergillus species Pneumocystis Ritka Gyakori 0. nap 15-45. nap 100. nap 365. nap után
Infekció-kontroll Protektív környezet Izolációs technikák: Egyágyas szoba, zsilip, fürdő steril box HEPA-filter túlnyomásos levegőbefúvás 0,5 bar lamináris áramlás Survaillance
Kezdeti CT
Két hét múlva
TxP után 1 hónappal
M.J H.M H.Zs Sz.N Cs.I C.A x x x x G-CSF x x x x x x granulocytatranszfúzió x x x komb. antifungális terápia x x x x x exit x x
Akut máj GvH
Extrakorporális fotoferezis (ECP) Extrakorporális fotokemoterápia Hagyományos aferezis készülék + UVA besugárzó egység Buffy coat + 8-methoxypsoralen (UVADEX) T lymphocyta apoptosis, monocyta aktiváció Immunmoduláció - Hatásmechanizmus? Ciklikus kezelések