Az újraélesztés tudománya. Betekintés egy kiterjedt regiszterbe

circulation_2011_02_5tord-imp:circulation 11/18/11 2:15 PM Page 89 Az újraélesztés tudománya Hatékony-e a szívmegállás után alkalmazott hypothermia a defibrillálható és a nem defibrillálható betegek esetében egyaránt? Betekintés egy kiterjedt regiszterbe Florence Dumas, MD; David Grimaldi, MD; Benjamin Zuber, MD; Jérôme Fichet, MD; Julien Charpentier, MD; Frédéric Pène, MD, PhD; Benoît Vivien, MD, PhD; Olivier Varenne, MD; Pierre Carli, MD, PhD; Xavier Jouven, MD, PhD; Jean-Philippe Empana, MD, PhD; Alain Cariou, MD, PhD A vizsgálat háttere Habár jelentős bizonyítékok léteznek arra vonatkozóan, hogy a defibrillálható ritmuszavar (kamrafibrilláció vagy pulzus nélküli kamrai tachycardia [VF/Vt, ventricular fibrillation/ventricular tachycardia]) okozta szívmegállásból újraélesztett betegek állapota javul a terápiás enyhe hypothermia (TMH, therapeutic mild hypothermia) hatására, ez a hatás sokkal inkább vitatható a nem defibrillálható betegek (pulzus nélküli elektromos aktivitás vagy asystolia [PEA, pulseless electric activity/asystolia]) esetében. Ennek tisztázása érdekében egy nagy mintán végzett kohorszvizsgálatban mértük fel a hypothermia prognosztikai értékét a kórházi elbocsátás idején kimutatható neurológiai kimenetelt illetően, a kezdetben regisztrált szívritmus függvényében. Módszerek és eredmények 2000 januárja és 2009 decembere között folyamatos prospektív adatgyűjtést végeztünk 1145 olyan beteg esetében, akiknél kórházon kívül bekövetkezett szívmegállás miatt sikeres újraélesztést végeztek. A TMH és a kórházi elbocsátás idején kimutatható kedvező neurológiai kimenetel (1-es vagy 2-es szintű postresuscitatiós cerebrális funkció) közötti összefüggést logisztikai regressziós elemzéssel számszerűsítettük. Terápiás enyhe hypothermiát a VF/Vt típusú ritmuszavarban szenvedő 708 beteg közül 457 esetben (65%) hoztunk létre, a PEA/asystolia-csoportba tartozó 437 beteg közül pedig 261 esetben (60%). Összességében az 1145 beteg közül 342 esetben (30%) volt kedvező a kimenetel (1-es vagy 2-es szintű agyfunkciós kategória) a kórházi elbocsátás idején, mégpedig 274/708 esetben (39%) a VF/Vt-csoportban, és 68/437 esetben (16%) a PEA/asystolia-csoportban (P<0,001). A korrekciók elvégzése után a VF/Vt-csoportban a terápiás enyhe hypothermiához nagyobb eséllyel társult kedvező neurológiai kimenetel (korrigált esélyhányados: 1,90; 95%-os megbízhatósági tartomány: 1,18 3,06), míg a PEA/asystolia-csoportban a terápiás enyhe hypothermiához társítható kedvező neurológiai kimenetel nem volt szignifikáns (korrigált esélyhányados: 0,71; 95%-os megbízhatósági tartomány: 0,37 1,36). Következtetések A szívmegállást elszenvedett betegek e nagy esetszámú kohorszában a hypothermia önmagában kedvező kimenetellel társult a kórházi elbocsátás idején az eredetileg VF/Vt típusú ritmuszavarban szenvedő betegek esetében. Ezzel szemben a nem defibrillálható betegeknél a TMH nem járt kedvező kimenetellel. A PEA/asystolia-csoportban tapasztalt hatástalanság tisztázásához további vizsgálatokra van szükség. (Eredeti megjelenés: Circulation. 2011;123:877 886.) Kulcsszavak: szívmegállás hypothermia újraélesztés kimenetel értékelése Európában és az Amerikai Egyesült Államokban évente legalább 225 000 új, kórházon kívül bekövetkezett szívmegállás (OHCA, out-of-hospital cardiac arrest) fordul elő. 1,2 Ezeknél a betegeknél a túlélési arány a kórházi elbocsátáskor igen alacsony marad (21% és 33% közötti tartományban mozog) még sikeres újraélesztés és kórházba szállítás esetén is. 3 5 Az olyan betegekben tapasztalt kedvezőtlen prognózist, akikben kezdetben a spontán keringés visszaállítása (ROSC, return of spontaneous circulation) sikeres volt, az úgynevezett szívmegállás utáni szindrómának tulajdonítják, amely a szívmegállást követően kialakuló agyi károsodás, keringési funkciózavar és szisztémás ischaemiás/reperfúziós reakció társulásából áll. 6 Állatkísérletekben 7 9 kimutatták, hogy a hypothermia képes csökkenteni a cerebrális reperfúziót követő anoxiás-ischaemiás neurológiai károsodások következményeit. Az elmúlt évtizedben elvégzett két randomizált klinikai vizsgálatban 10,11, illetve egy metaanalízis 12 keretében igazolták, hogy Érkezett: 2010. szeptember 1-jén. Végső formában elfogadva 2011. január 3-án. Munkahelyi háttér: INSERM U970, Paris Cardiovascular Research Centre, PARCC (F. D., O. V., X. J., J. E., A. C.) UMR-S970 (F. D., O. V., X. J., J. E., A. C.), és Medical School (O. V.), Paris Descartes University; Medical Intensive Care Unit, AP-HP, Cochin Hospital (D. G., B. Z., J. F., J. C., F. P., A. C.); Emergency Department, AP-HP, Hotel Dieu Hospital (F. D.); Department of Cardiology, AP-HP, Cochin Hospital (O. V.); és SAMU 75, AP-HP, Necker Hospital (B. V., P. C.); all in Paris, France. A cikkhez tartozó, csak online formában hozzáférhető kiegészítő adatok a http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/circulationaha. 110.987347/DC1 weboldalról érhetők el. Levelezési cím: Alain Cariou, Service de Reanimation Medicale, Hopital Cochin, 27 rue du Faubourg Saint Jacques 75679 Paris cedex 14, France E-mail: alain.cariou@cch.aphp.fr 2011 American Heart Association, Inc. 1. évfolyam, 2 3. szám, 2011. június szeptember Circulation Magyar Kiadás 89 98 89

circulation_2011_02_5tord-imp:circulation 11/18/11 2:15 PM Page 90 90 Circulation Magyar Kiadás 2011. június szeptember az OHCA komatózus túlélőinek hasznára vált, ha a kórházon kívül bekövetkezett kamrafibrilláció (VF) miatt történt elsődleges újraélesztést követően perceken vagy néhány órán belül lehűtötték a szervezetüket. Következesképpen a legfrissebb irányelvek 13 már tartalmazzák a terápiás hypothermia rutinszerű alkalmazását (mégpedig I. osztályú ajánlásként) az OH- CA komatózus túlélői esetében, különösen, ha az eredeti ritmus kamrafibrilláció (VF) volt. Habár a nem defibrillálható ritmuszavar (pulzus nélküli elektromos aktivitás [PEA] vagy asystolia) miatt, kórházon kívül bekövetkező szívmegállást (OHCA) elszenvedő betegek aránya az utóbbi időben megemelkedett 14, a hypothermia alkalmazását kevéssé javasolják az ilyen betegeknél. A nem defibrillálható betegek esetében alkalmazott terápiás hypothermiát vizsgáló elérhető klinikai tanulmányok gyakran kis létszámú mintával rendelkeztek és ellentmondásos eredményekhez vezettek. 15 18 Végül az aktuális irányelvekben azt állítják, hogy bár az indukált hypothermia kedvező hatású lehet a nem defibrillálható betegekben, ez a tény még mindig vitatható, és kiemelik azt, hogy a témához kapcsolódóan további vizsgálatokra van szükség. 6,13 Harmadlagos ellátóközpont lévén, multidiszciplináris csapatunk nagy kiterjedésű városi övezetből (Párizs, Franciaország) származó, OHCA utáni állapotban levő betegek ellátására szakosodott. Az utóbbi 10 évben a helyben alkalmazott eljárásaink közé fokozatosan bevezettük az indukált hypothermiát, függetlenül az elsődlegesen jelentkező ritmuszavar természetétől (defibrillálható vagy sem). Prospektív adatnyilvántartásunk segítségével felmértük a terápiás hypothermia hatását a kórházi kimenetelre a kórházon kívüli szívmegállást (OHCA) elszenvedett betegeknél, különválasztva azokat, akikben az elsődleges ritmuszavar VF/Vt, illetve PEA/asystolia típusú volt. Módszerek A vizsgálat körülményei Franciaországban, Párizsban az OHCA-ellátásában mobil sürgősségi egységek és tűzoltó osztagok is részt vesznek, azonnali alap-, illetve magasabb szintű újraélesztést biztosítva. A sürgősségi hívást követően, szívmegállás gyanúja esetén, a legközelebbi sürgősségi egység kivonul a helyszínre. A kórházon kívüli újraélesztést egy sürgősségi csapat végzi, amelyhez legalább egy, sürgősségi orvoslásban képzett orvos is tartozik a nemzetközi irányelveknek megfelelően. 19 A sikertelenül újraélesztett betegeket nem szállítják kórházba. A legtöbb olyan beteget, akinél a spontán keringés helyreállítása (ROSC) sikeres, harmadlagos ellátóközpontunk intenzív osztályára szállítják. Intenzív osztályos felvételkor a betegek kezelése és kivizsgálása a mérvadó újraélesztési irányelvek szerint történik, a terápiás enyhe hypothermiát (TMH) is beleértve. Nyilvánvaló extracardialis okok hiányában a mentőegység közvetlenül a katéterlaborba szállítja a beteget, majd ezt követően hozzák intenzív osztályunkra, ahol megtörténik a hűtőkezelés. Ha az extracardialis ok nyilvánvaló, a beteget haladéktalanul felvesszük az intenzív osztályra, ahol azonnal biztosítjuk számára a hypothermiás kezelést. Adatgyűjtés Minden olyan beteget bevontunk a vizsgálatba, akinél 2000 januárja és 2009 júniusa között, nem baleseti okból bekövetkezett kórházon kívüli szívmegállás (OHCA) miatt sikeres, a spontán keringés helyreállásával (ROSC) járó újraélesztést végeztek. A betegadatok gyűjtése prospektív módon történt az utseini ajánlásoknak megfelelően. 20 Az adatbázis kiterjedt az olyan kiindulási jellemzőkre is, mint például az életkor, nem, szívérrendszeri kockázati tényezők (magas vérnyomás, cukorbetegség és aktuális dohányzás), a szívmegállás helyszíne és az automata defibrillátor által rögzített kezdeti szívritmus (VF/kamrai tachycardia [Vt] vagy PEA/asystolia). A mentőszolgálat adatainak felhasználásával kiszámoltuk az OHCA és az alapszintű újraélesztés (BLS, basic life support), illetve a BLS és az ROSC között eltelt időt. Feljegyeztük a kórházi felvételt megelőző újraélesztés folyamán összesen beadott teljes epinefrinadagot, valamint azt is, hogy a szívmegállás utáni időszakban alkalmaztunk-e a 1. táblázat. Postresuscitatiós cerebrális funkció értékelési skála Kedvezô kimenetel 1 Eszméleténél van és éber; normális funkció vagy csak enyhe diszfunkció. 2 Eszméleténél van és éber, mérsékelt diszfunkció. Kedvezôtlen kimenetel 3 Eszméleténél van, súlyos diszfunkció. 4 Kóma vagy tartós vegetatív állapot. 5 Agyhalál vagy egyéb okból bekövetkezô halál. betegnél terápiás enyhe hypothermiát. A kórházi felvételkor meghatároztuk a szérum laktát- (mmol/l), kreatinin- (µmol/l) és troponinszintjét (µg/l) is. Postresuscitatiós sokknak azt az artériás hipotenziót neveztük (60 Hgmm-nél alacsonyabb artériás középnyomás vagy 90 Hgmm-nél alacsonyabb szisztolés vérnyomás), amely az ROSC után lépett fel vagy állt fenn tartósan, a megfelelő folyadékpótlás ellenére, 60 percnél tovább tartott, és norepinefrin- vagy epinefrininfúziót igényelt. 21 A szívmegállás végső okát a kórházi elbocsátáskor igazoltuk a kórházi tartózkodás alatt rendelkezésre álló összes adat figyelembevételével. Az akut coronariaszindrómát és/vagy az elsődleges kamrai ritmuszavart cardialis oknak tekintettük, az összes többit pedig extracardialisnak. Terápiás hypothermia A terápiás enyhe hypothermiát, ha alkalmaztuk, azonnal elkezdtük az intenzív osztályos felvételt követően, hideglevegő-befúvásos külső hűtést alkalmazva az első 24 óra folyamán, a 32 C és 34 C közötti célhőmérséklet elérése érdekében. 22 Amennyiben nem lépett fel sokk vagy egyéb szövődmény, a szedálást a hypothermiás időszak végén megszakítottuk. Ezt követően a 37 37,5 C közötti normális testhőmérsékletet passzív felmelegítéssel értük el (0,3 C/óra), majd fenntartottuk a következő 24 óra folyamán. A betegeket azonnal extubáltuk, amint ezt neurológiai és légzési állapotuk lehetővé tette. A testhőmérsékletet a beteg intenzív osztályos tartózkodása alatt húgyhólyagszonda segítségével mértük. Feljegyeztük továbbá az olyan nemkívánatos eseményeket is, mint például a szívritmuszavarok, újabb szívmegállás, fertőzéses szövődmény, cardiogen sokk és/vagy tüdőembólia. A vizsgálat folyamán a hypothermiát mint kezelési módot fokozatosan vezettük be. Az idő mint lehetséges befolyásoló tényező megítélése érdekében a vizsgálati periódust további három időszakra osztottuk fel. Az első, 2000 és 2003 közötti időszak a praehypothermiás korszak : ebben az időszakban nem javasolták a rendszeresített és aktív hypothermia elvégzését szívmegállás miatti újraélesztést követően. 23 A második, 2004-től 2006-ig tartó időszakban vezettük be a hypothermiás kezelést a nemzetközi irányelvek közzétételét és elterjedését követően. 24 A harmadik időszak 2007-től 2009-ig tartott, és ekkor a hypothermiát rutinszerűen kezdtük alkalmazni az OHCA kezelésében. A kimenetel értékelése Az elsődleges kimenetelt a postresuscitatiós cerebrális funkciós (CPC, cerebral performance category) skálán a kórházi elbocsátás idején elért szint alapján határoztuk meg. 25 Kedvező kimenetelűek a jó cerebrális funkcióval (CPC1) vagy a mérsékelt cerebrális diszfunkcióval (CPC2) járó esetek. Kedvezőtlen kimenetelűnek számítanak a súlyos diszfunkcióval (CPC3), kómával vagy vegetatív állapottal (CPC4), illetve halállal (CPC5) végződő esetek (1. táblázat). A CPC-szintet egy orvos határozta meg prospektív módon a kórházi elbocsátáskor, majd ezt egy második, független orvos ellenőrizte, a hypothermiás kezelés szempontjából vak módon. Eltérő vélemények esetében megpróbáltak konszenzusra jutni. A helyi etikai bizottság jóváhagyta a vizsgálati protokollt. Statisztikai elemzés Az esemény helyszínén elsőként regisztrált szívritmus alapján a kohorszot két csoportba osztottuk, és külön elemeztük a defibrillálható ritmusban (azaz kamrafibrillációban vagy pulzus nélküli kamrai tachycardiában) szenvedő betegeket, illetve azokat, akiknek a ritmuszavaruk nem defibrillálhatónak bizonyult (vagyis pulzus nélküli elektromos aktivitást vagy asystoliát regisztráltak náluk). Mindkét csoportban összehasonlítottuk a hypothermiával kezelt és a nem kezelt betegeket. A csoportok összehasonlításakor a χ 2 -próbát használtuk a kategorikus változók elemzésére, a folytonos változókhoz pedig a Student-féle t-próbát.

circulation_2011_02_5tord-imp:circulation 11/18/11 2:15 PM Page 91 Dumas és mtsai Hatékony-e a szívmegállás után alkalmazott hypothermia? 91 Vizsgálatba bevett 1145 OHCA-túlélô 708 beteg (62%) VF/pulzus nélküli VT 437 beteg (38%) asystolia/pea 1. ábra. A vizsgálatba bevett OHCA-túlélôk kimenetele a TMH függvényében. Hypothermiacsoport: 457 beteg (65%) Hypothermia nélküli csoport: 251 beteg (35%) Hypothermiacsoport: 261 beteg (60%) Hypothermia nélküli csoport: 176 beteg (40%) Kedvezô kimenetel 201 beteg (44%) Kedvezô kimenetel 73 beteg (29%) Kedvezô kimenetel 38 beteg (15%) Kedvezô kimenetel 30 beteg (17%) A TMH és a kedvező neurológiai kimenetel közötti összefüggésben közrejátszó esetleges zavaró tényezőket 0,15-nál alacsonyabb P-érték segítségével határoztuk meg. A TMH és a kedvező neurológiai kimenetel közötti összefüggést ezt követően az azonosított zavaró tényezőkhöz igazítottuk egyetlen többváltozós logisztikus regressziós elemzés keretében, amely lehetővé teszi az esélyhányadosok (OR, odds ratios) és a hozzájuk tartozó 95%-os megbízhatósági tartományok (CI, confidence interval) becslését. Ebben a stádiumban a P<0,05 értéket statisztikailag szignifikánsnak tartottuk. A VF/Vt, illetve a PEA/asystolia csoportokban a zavaró tényezőket két alternatív módszer alkalmazásával is azonosítottuk. Az első módszer esetében zavarónak azokat a tényezőket tekintettük, amelyek a TMH kedvező neurológiai kimenetellel kapcsolatos egyváltozós esélyhányadosát több mint 10%-kal módosították, amikor a kovariálás a terápiás enyhe hypothermiával alkalmanként egy alapon történt. Az utóbbit, valamint a terápiás enyhe hypothermiát ezt követően egyazon többváltozós logisztikus regressziós modellbe foglaltuk. A második módszerben az összes lehetséges zavaró tényezőt a priori alapon választottuk ki, majd a terápiás enyhe hypothermiával együtt egyetlen többváltozós logisztikus regressziós modellbe foglaltuk. Mivel a terápiás enyhe hypothermiával kapcsolatos esélyhányados becslései hasonló eredményekhez vezettek mindhárom módszer esetében, a jelen cikkben csupán az elsőként leírt módszert használtuk fel. Ezenkívül a TMH és az egyes megtartott zavaró tényezők közötti 2 2-es kölcsönhatási tagokat is vizsgáltuk (egyszerre egyet) a teljesen korrigált modellekben, majd a Wald-féle próbát alkalmaztuk annak megítélése érdekében, hogy a kölcsönhatás statisztikailag szignifikáns volt-e vagy sem (P<0,10). Minden elemzés kétoldalú volt, a számításokat pedig a STATA/SE 11.0 szoftver (College Station, TX) segítségével végeztük el. Eredmények 2000 januárja és 2009 júniusa között 1145 olyan beteget vettünk fel közvetlenül intenzív osztályunkra, akiket nem baleseti okból bekövetkezett kórházon kívüli szívmegállás (OHCA) miatt szállítottak kórházba sikeres újraélesztést követően. Amint azt az 1. ábrában is feltüntettük, 708 (62%) beteg esetében a kezdetben regisztrált szívritmus kamrafibrilláció/pulzus nélküli kamrai tachycardia (defibrillálható ritmuszavar) volt. A többi, nem defibrillálható ritmuszavart elszenvedő 437 betegben (38%), 351/437 (80%) esetben asystoliát észleltek, 86/437 (20%) esetben pedig pulzus nélküli elektromos aktivitást. A vizsgálat teljes időtartama alatt terápiás hypothermiát 457/708 (65%) kamrafibrillációt/kamrai tachycardiát elszenvedő betegnél alkalmaztunk, illetve 261/437 (60%) nem defibrillálható szívritmuszavart elszenvedő betegnél (P=0,10). Kiindulási jellemzők A teljes kohorszban a férfi/nő arány 3:1 volt, a medián életkor pedig 59 év (interkvartilis tartomány: 49 71). A szívmegállás leggyakrabban otthon következett be (42%-ban), és az esetek 87%-ában szemtanú is jelen volt az eseménynél. A helyszínre kiérkező mentőcsapat 708/1145 (62%) betegnél alkalmazott kezdeti defibrillációt. A keringés-összeomlás és az alapszintű újraélesztés (BLS áramlás nincs) között eltelt medián idő négy perc volt (interkvartilis tartomány: 0 10), a BLS és a spontán keringés helyreállása (ROSC alacsony áramlás) közötti medián idő pedig 15 perc volt (interkvartilis tartomány: 8 25). A szívmegállás hátterében 437/1145 beteg esetében (38%) találtunk cardialis okot. A 2. táblázatban összehasonlítottuk a kiindulási jellemzőket és a szokásos súlyossági kritériumokat a hypothermiában részesülő, illetve nem részesülő betegek esetében, a VF/Vt és a PEA/asystolia-csoportban külön-külön. A defibrillálható betegek esetében a kiindulási jellemzők hasonlóak voltak mindkét alcsoportban, a magas vérnyomás és az életkor kivételével. A nem defibrillálható betegek csoportjában csupán a magas vérnyomás volt szignifikánsan gyakoribb a hypothermiával kezelt betegeknél. Ezenfelül a hypothermiás kezelés hasonlóan hatott mindkét alcsoportban a szívmegállás okától függetlenül. A hőmérséklet meghatározása A hűtés részletes leírása a 3. táblázatban található meg. Az intenzív osztályos felvételkor nem volt különbség a lehűtött és a nem lehűtött betegek testhőmérséklete között, sem a defibrillálható (P=0,41), sem a nem defibrillálható (P=0,35) csoportban. A hypothermiával kezelt csoportban a célhőmérséklet (<34 C) elérése hosszabb időt vett igénybe a defibrillálható kezdeti ritmuszavarban szenvedő betegekben (612± 296,4 perc szemben az 522±348,6 perccel, P=0,001), a hűtés időtartama azonban hasonló volt a két alcsoportban (1139± 462,2 perc az 1103±529,8 perccel szemben, P=0,34). Ily módon a testhőmérsékletek alacsonyabbak voltak a hypothermiás csoportban, és a célhőmérséklet alatt is maradtak (<34 C), elérve az első napon a 33,12 C-ot (±1,32), a második napon pedig a 33,30 C-ot (±1,39) a VF/Vt-csoportban, miközben a PEA/asystolia-csoportban az első napon elért testhőmérséklet 32,84 C (±1,57) volt, a második napon pedig 33,22 C (±1,39). A harmadik napon a hypothermiával kezelt és a nem kezelt betegek testhőmérséklete normális értékeket ért el, a VF/Vt- és a PEA/asystolia-csoportban egyaránt. A nemkívánatos eseményeket a csak on-line formában hozzáférhető kiegészítő adatokat tartalmazó melléklet I. táblázatában részleteztük. A cardiogen sokk és/vagy tüdőödéma

circulation_2011_02_5tord-imp:circulation 11/18/11 2:15 PM Page 92 92 Circulation Magyar Kiadás 2011. június szeptember 2. táblázat. Kiindulási jellemzôk VF/V T PEA/asystolia Összesen (n=708) TMH Nem volttmh P* Összesen (n=437) TMH Nem volttmh P* Magas vérnyomás 218 (35) 155 (38) 63 (29) 0,02 148 (38) 101 (42) 47 (31) 0,03 Cukorbetegség 77 (12) 53 (13) 24 (11) 0,42 76 (19) 52 (22) 24 (16) 0,16 Dohányzás 261 (48) 168 (47) 93 (48) 0,80 124 (38) 85 (42) 39 (31) 0,06 Férfiak 562 (79) 359 (79) 203 (81) 0,47 275 (63) 164 (63) 111 (63) 0,96 Életkor, év <49 188 (27) 111 (24) 77 (31) 0,05 105 (24) 59 (23) 46 (26) 0,68 49 59 201 (28) 124 (27) 77 (31) 95 (22) 55 (21) 40 (23) 59 71 163 (23) 109 (24) 54 (21) 111 (25) 71 (27) 40 (23) >71 156 (22) 113 (25) 43 (17) 126 (29) 76 (29) 50 (28) Szívmegállás oka Cardialis ok 386 (55) 247 (54) 139 (55) 0,73 51 (12) 28 (11) 23 (13) 0,46 Extracardialis ok 322 (45) 210 (46) 112 (45) 386 (88) 233 (89) 153 (87) Helyszín Közterület 171 (24) 105 (23) 66 (27) 0,25 113 (26) 60 (23) 53 (30) 0,23 Otthon 251 (36) 158 (35) 93 (37) 233 (53) 146 (56) 87 (49) Egyéb 284 (40) 194 (42) 90 (36) 91 (21) 55 (21) 36 (21) Keringés-összeomlás és BLS között eltelt idô <4 perc 333 (50) 219 (51) 114 (50) 0,89 193 (49) 110 (46) 83 (55) 0,07 BLS és ROSC között eltelt idô 15 perc 297 (44) 192 (43) 105 (48) 0,23 188 (47) 110 (44) 78 (55) 0,051 Az összes értéket a betegszám (n) százalékában fejeztük ki hiányzó adatokat is figyelembe véve. * A hypothermiával kezelt és a nem kezelt csoportok összehasonlításában használt P-értékeket χ 2 -próba segítségével határoztuk meg. Az életkort az interkvartilisek szerint soroltuk be. A keringésleállás és a BLS, illetve a BLS és a ROSC között eltelt idôt a megfelelô medián értékeik szerint soroltuk be. BLS=(basic life support) alapszintû újraélesztés; PEA=(pulseless electric activity) pulzus nélküli elektromos aktivitás; ROSC=(return of spontaneous circulation) a spontán keringés visszaállítása; TMH=(therapeutic mild hypothermia) terápiás enyhe hypothermia; VF/VT=(ventricular fibrillation/pulseless ventricular tachycardia) kamrafibrilláció/pulzus nélküli kamrai tachycardia. előfordulási aránya hasonló volt a különböző alcsoportokban. A szívritmuszavar és a szívmegállás gyakrabban ismétlődött meg a hypothermiával nem kezelt betegeknél, a defibrillálható és a nem defibrillálható csoportban egyaránt. Másrészt a fertőzéses szövődmények gyakoribbak voltak a hypothermiásan kezelt betegek esetében, az eredeti ritmuszavartól függetlenül. A kimenetel értékelése Összességében kedvező neurológiai kimenetelt (CPC1 vagy CPC2) a kórházi elbocsátás idején 342/1145 betegben (30%) figyeltünk meg. Közülük 223 beteg (65%) a CPC1-csoportba tartozott, 119 (35%) pedig a CPC2-csoportba. A VF/Vt típusú kezdeti ritmussal rendelkező 708 beteg közül 274 esetben (39%) kedvező volt a kimenetel: 176/274 beteg elérte a 3. táblázat. ATMH értékelése TMH (n=457) VF/V T (n=708) TMH nélkül (n=251) P* TMH (n=261) PEA/asystolia (n=437) TMH nélkül (n=176) P* Hômérséklet az intenzív osztályos felvételkor, C, átlag (SD) 35,56 (1,56) 35,68 (2,14) 0,40 35,11 (1,72) 34,92 (2,34) 0,35 A keringés-összeomlás és a 34 C alatti hômérséklet elérése között 612,6 (296,4) 522,6 (348,6) eltelt idô, átlag (SD) Legalacsonyabb hômérséklet, C, átlag (SD) Elsô nap 33,12 (1,32) 35,49 (1,75) <0,001 32,84 (1,57) 34,70 (2,11) <0,001 Második nap 33,30 (1,39) 36,79 (1,50) <0,001 33,22 (1,39) 36,60 (1,29) <0,001 Harmadik nap 36,93 (1,14) 37,33 (0,84) <0,001 36,65 (1,17) 37,06 (0,95) 0,007 A hûtés idôtartama, perc, átlag (SD) 1139,4 (469,2) 1103,4 (529,8) *A hypothermiával kezelt és a nem kezelt csoportok összehasonlításában használt P-értékeket a Student-féle t-próba segítségével határoztuk meg; a Studentféle próbán alapuló összehasonlítást avf/v T és a PEA/asystolia csoportok között P=0,001 és P=0,34 értékekkel végeztük. PEA=(pulseless electric activity) pulzus nélküli elektromos aktivitás; SD=(standard deviation) standard deviáció; TMH=(therapeutic mild hypothermia) terápiás enyhe hypothermia;vf/v T =(ventricular fibrillation/pulseless ventricular tachycardia) kamrafibrilláció/pulzus nélküli kamrai tachycardia.

circulation_2011_02_5tord-imp:circulation 11/18/11 2:15 PM Page 93 Dumas és mtsai Hatékony-e a szívmegállás után alkalmazott hypothermia? 93 4. táblázat. A kimenetellel összefüggésbe hozható tényezôk a kezdeti szívritmus függvényében VF/V T PEA/asystolia Kedvezô kimenetel (N=274), n (%) Kedvezôtlen kimenetel (N=434), n (%) P* Kedvezô kimenetel (N=68), n (%) Kedvezôtlen kimenetel (N=369), n (%) P* Magas vérnyomás 82 (33) 136 (36) 0,39 28 (44) 120 (37) 0,24 Cukorbetegség 19 (8) 58 (15) 0,003 10 (16) 66 (20) 0,44 Dohányzás 118 (52) 143 (44) 0,06 23 (39) 101 (37) 0,81 Férfiak 219 (80) 343 (79) 0,77 44 (65) 231 (61) 0,74 Életkor, év <49 94 (34) 94 (22) <0,001 13 (19) 92 (25) 0,75 49 59 81 (30) 120 (28) 15 (22) 80 (22) 59 71 52 (19) 111 (26) 18 (26) 93 (25) >71 47 (17) 109 (24) 22 (33) 104 (28) Helyszín szemtanúval 246 (95) 357 (89) 0,005 59 (89) 279 (79) 0,055 Közterület 133 (49) 151 (35) <0,001 18 (27) 73 (20) 0,024 Otthon 65 (24) 186 (43) 26 (38) 207 (56) Egyéb 76 (27) 93 (22) 24 (35) 89 (24) Keringés-összeomlás és BLS között eltelt idô <4 perc 172 (65) 161 (37) <0,001 43 (68) 150 (46) 0,001 BLS és ROSC között eltelt idô 15 perc 171 (66) 126 (31) <0,001 54 (83) 134 (40) 0,001 Epinefrin, összes adag mg -ban <3 36 (14) 215 (52) <0,001 19 (28) 182 (51) 0,001 TMH 201 (73) 256 (59) <0,001 38 (56) 223 (60) 0,48 Troponin, µg/l <0,5 47 (21) 45 (15) 0,002 21 (47) 119 (47) 0,96 0,5 2,3 49 (22) 50 (16) 13 (28) 43 (28) 2,3 10,4 72 (32) 86 (28) 8 (17) 43 (17) >10,4 56 (25) 125 (41) 5 (11) 22 (11) Kreatinin, µmol/l <43 60 (22) 104 (27) <0,001 16 (24) 86 (26) 0,12 43 93 110 (41) 67 (17) 21 (32) 65 (19) 93 137 64 (24) 103 (27) 16 (24) 86 (16) >137 33 (12) 116 (29) 13 (20) 97 (39) Szérumlaktát, mmol/l >2,2 115 (45) 75 (20) <0,001 19 (29) 45 (14) 0,001 2,2 4,5 80 (31) 96 (25) 22 (33) 63 (20) 4,5 8,5 42 (16) 100 (27) 14 (21) 96 (30) >8,5 20 (8) 107 (28) 11 (17) 117 (36) Postresuscitatiós keringési sokk 71 (26) 166 (38) 0,001 19 (28) 166 (45) 0,009 Az összes értéket a betegszám (n) százalékában fejeztük ki hiányzó adatokat is figyelembe véve. * A kimenetelek összehasonlításához használt P-értékeket χ 2 -próba segítségével határoztuk meg. Az életkor, a szérumtroponin-, szérumlaktát- és szérumkreatinin-szintek besorolása interkvartilisek alapján történt. A keringésleállás és a BLS, illetve a BLS és a ROSC között eltelt idôt a megfelelô medián értékeik szerint soroltuk be. BLS=(basic life support) alapszintû újraélesztés; PEA=(pulseless electric activity) pulzus nélküli elektromos aktivitás; ROSC=(return of spontaneous circulation) a spontán keringés visszaállítása;tmh=(therapeutic mild hypothermia) terápiás enyhe hypothermia;vf/v T =(VF/V T, ventricular fibrillation/ventricular tachycardia) kamrafibrilláció/pulzus nélküli kamrai tachycardia. CPC1-szintet (64%), 98/274 beteg pedig a CPC2-szintet (36%). Azokban a betegekben, akiknek a kezdeti ritmuszavara PEA/asystolia típusú volt, 68 (16%) esetben volt kedvező a kimenetel: 47/68 (69%) beteg elérte a CPC1-szintet, 21/68 (31%) beteg pedig a CPC2-szintet. A kedvezőtlen kimenetelű betegek (n=803) közül 23-an (3%) túlélték az eseményt, azonban kórházi elbocsátásuk idején súlyos neurológiai maradványtüneteik voltak (CPC3 vagy CPC4). Amint azt az 1. ábrában is feltüntettük, a terápiás hypothermia szignifikánsan kedvezőbb kimenetellel járt a VF/Vtbetegcsoportban (44% szemben a 29%-kal, P<0,001), a PEA/ asystolia-csoportban azonban nem (15% szemben a 17%-kal,

circulation_2011_02_5tord-imp:circulation 11/18/11 2:15 PM Page 94 94 Circulation Magyar Kiadás 2011. június szeptember OR 95%-os CI p-érték A BLS és a ROSC között eltelt idô >15 perc Epinefrin >3 milligramm Keringésleállás és BLS között eltelt idô 4 perc Postresuscitatiós sokk Szérumlaktátszint (kvartilis emelkedés szerint) Életkor (kvartilis emelkedés szerint) Hypothermia Rosszabb prognózis Jobb prognózis OR 95%-os CI p-érték A BLS és a ROSC között eltelt idô >15 perc Postresuscitatiós sokk Keringésleállás és BLS között eltelt idô 4 perc Szérumlaktátszint (kvartilis emelkedés szerint) Hypothermia Rosszabb prognózis Jobb prognózis 2. ábra. A kimenetellel kapcsolatos prediktív tényezôk a többváltozós elemzés után A, VF/VT-csoport; B, PEA/asystolia-csoport. BLS=(basic life support) alapszintû újraélesztés; CI=(confidence interval) megbízhatósági tartomány; OR=(odds ratio) esélyhányados; PEA=(pulseless electric activity) pulzus nélküli elektromos aktivitás; ROSC=(return of spontaneous circulation) a spontán keringés visszaállítása; TMH=(therapeutic mild hypothermia) terápiás enyhe hypothermia; VF/VT=(ventricular fibrillation/pulseless ventricular tachycardia) kamrafibrilláció/pulzus nélküli kamrai tachycardia. P=0,48). Ezek az arányok a hypothermia kedvező kimenetelére számított nem korrigált esélyhányadosban (OR) kifejezve 1,91-os értéknek felelnek meg (95%-os CI: 1,38 2,66) a VF/Vt-csoportba tartozó betegekben, illetve 0,83-nak (95%- os CI: 0,49 1,40) a PEA/asystolia-csoportban. A 4. táblázatban az egyváltozós elemzés eredményeit tüntettük fel az eredeti ritmuszavar szerinti alcsoportok függvényében. Az újraélesztésig eltelt idő, a kórházi felvételt megelőző ellátás folyamán összesen beadott epinefrinadag, a szívmegállás helyszíne, a szérumlaktátszint és a postresuscitatiós sokk fellépése szignifikáns módon befolyásolták a kimenetelt mindkét alcsoportban. Ezenkívül a VF/Vt-csoportban a cukorbetegség, dohányzás, életkor, a terápiás hypothermia alkalmazása és a szérumtroponin- és -kreatininszintek is befolyásolták a kimenetelt. Többváltozós elemzés A VF/Vt-alcsoportban a keringés-összeomlás és a BLS, illetve a BLS és ROSC között eltelt hosszabb idő, a magasabb kezdeti epinefrinadagok, a postresuscitatiós sokk fellépése, a megemelkedett szérumlaktátszint és az idősebb kor negatívan befolyásolták a neurológiai kimenetelt. Ezzel szemben, a TMH alkalmazása (korrigált OR: 1,90, 95%-os CI=1,18 3,06) pozitívan hatott a neurológiai kimenetelre (2. A ábra). A PEA/asystolia-alcsoportban (2. B ábra) az újraélesztésig eltelt hosszabb idő, a szérumlaktátszint megemelkedése és a postresuscitatiós sokk negatívan hatottak a kimenetelre. Hasonlóképpen, a TMH is inkább kedvezőtlenül befolyásolta a kimenetelt, annak ellenére, hogy a korrigált esélyhányados (OR) nem ért el statisztikailag szignifikáns értéket (korrigált OR: 0,71; 95%-os CI=0,37 1,36). A teljesen korrigált modell alapján nem volt szignifikáns kölcsönhatás az egyes zavaró tényezők és a TMH között a VF/Vt- és a PEA/asystolia-csoportban sem (a kölcsönhatásra vonatkozó összes P-érték >0,10; nem tüntettük fel). A VF/Vt-csoporton belüli különböző részhalmazok különálló elemzése kimutatta, hogy a TMH több előnnyel járt férfiakban (OR: 2,26; 95%-os CI=1,34 3,82; P=0,002), továbbá

circulation_2011_02_5tord-imp:circulation 11/18/11 2:15 PM Page 95 Dumas és mtsai Hatékony-e a szívmegállás után alkalmazott hypothermia? 95 3. ábra. A TMH alkalmazása a vizsgálat különbözô periódusaiban. Az egyes oszlopokban a hypothermiás kezelést kapó betegek arányát feketével jelöltük, a kezelésben nem részesülôk arányát pedig szürkével. azokban a betegekben, akikben végül cardialis okokra vezették vissza a szívmegállást (OR: 2,15; 95%-os CI=1,25 3,69; P=0,005), azokban az esetekben, amelyekben a keringés-öszszeomlás és a BLS között eltelt idő négy percnél kevesebb volt (OR: 2,20; 95%-os CI=1,18 4,10; P=0,01), illetve amikor a BLS és a ROSC között eltelt idő több volt mint 15 perc (OR: 2,08; 95%-os CI=1,03 4,21; P=0,04). A várakozásoknak megfelelően, a TMH alkalmazásának aránya növekedett a vizsgált periódus három időszaka folyamán: a 2000 és 2003 közötti időszakban a VF/Vt-, illetve a PEA/asystolia-csoportokban kimutatható 36%-os alkalmazási arány 86%-ra emelkedett a VF/Vt-betegek esetében, és 73%-ra a PEA/asystolia-csoportban (3. ábra). Mindhárom időszakban és a kezdeti szívritmus szerint meghatározott alcsoportok mindegyikében változatlan maradt a korai coronaria-angiogram aránya (átlagosan 78% volt a VF/Vt-csoportban és 30% a PEA/asystolia-csoportban), és a cardialis okok aránya is (az okot a kórházi elbocsátáskor a klinikai és biológiai jellemzők és a coronaria-angiogram eredményei alapján határozták meg; 77% [543/708] volt a VF/Vt-betegek és 18% [78/435] a PEA/asystolia-betegek esetében). A 2004 és 2009 közötti időszakban felvett betegcsoportban azt találtuk, hogy a kiindulási jellemzők hasonlóak voltak a hűtött és nem hűtött betegekben és mindegyik alcsoportban. Csak a BLS és ROSC Kedvezô kimeneteli arány a kezelt csoportban 4. ábra. A terápiás enyhe hypothermiával (TMH) kezelt betegek kedvezô kimeneteli aránya, a kezdeti szívritmus szerinti felosztásban. Ezeket az arányokat azoknál számoltuk ki, akik részesültek a kezelésben.

mia és a kimenetel között a betegek egy kisszámú alcsoportjában. A pozitív hatás hiányának okai nem világosak, bár fel lehet állítani különböző hipotéziseket. A nem defibrillálható alcsoportban az újraélesztési folyamat hosszabb időt vett igénybe, mint a defibrillálható betegcsoportban, és ezáltal nagyobb arányban alakult ki postresuscitatiós keringési sokk, amint azt korábban Lauren és mtsai 21 is igazolták. Tekintve, hogy az említett paraméterek fontos szerepet töltenek be a szívmegállás utáni agykárosodás előfordulásában, elképzelhető, hogy a kezelési eljárásunkban alkalmazott hypothermia adagja (az időtartama és/vagy a szintje) nem megfelelő és/vagy kevés volt. Ezenfelül, egy jól ismert kapcsolat áll fenn a szívmegállás oka és az elsőként észlelt ritmuszavar között is, tekintve, hogy amint azt az általunk vizsgált populációban is tapasztaltuk a defibrillálható, kórházon kívül bekövetkezett szívmegállásos (OHCA) betegek esetében az elsődleges cardialis ok gyakoribb volt. Egy előzőleg nem oxigénhiányos szervezetben bekövetkező keringésleállás patofiziológiai következményei valószínűleg nem azonosak azzal, amit anoxiás ischaemiát követően figyelhetünk meg, hiszen az utóbbi esetben megfigyelt agykárosodás rendszerint sokkal súlyosabb. 29,30 Azt feltételezhetjük, hogy miközben az indukált hypothermia előny-kockázat aránya egyértelműen kedvező a defibrillálható betegekben, a nem defibrillálható betegekben ez jelentősen módosul. Mindent egybevetve, habár a nem defibrillálható kezdeti ritmuszavarban szenvedő OHCA-túlélők aránya megemelkedett, az ajánlások még mindig bizonytalanok, 13 és az ezzel a témával kapcsolatos vizsgálatok indokoltak. 6 Eddig úgy tűnik, hogy a jelenleg javasolt hypothermiás kezelési séma haszna vitatható a nem defibrillálható betegekben. Ez azonban nem jelenti azt, hogy a hypothermiát nem kell alkalmazni nem defibrillálható betegekben. Támogatni kell az olyan további klinikai vizsgálatokat, amelyek a hypothermiás kezelés különféle sémáit vizsgálnák az ilyen betegekben. Jelen vizsgálatban kiemeltük a TMH alkalmazásának az utóbbi 10 évben bekövetkezett jelentős mértékű elterjedését is. Míg az előző vizsgálatokban a hypothermia túl ritka alkalmazását emelték ki, 31,32 az utóbbi években a hűtőkezelést közel 80%-ot elérő arányban alkalmazták. Mindemellett néhány kiegészítő fejlesztés is rendelkezésre állt. Állatkísérletek a nagyon korán, a ROSC utáni első két órában alkalmazott hűtés jótékony hatására utalnak. 7,33 Osztályunkon a célhőmérséklet eléréséhez szükséges időtartam meglehetősen hosszúnak tűnik (612,6 perc a VF/Vt-csoportban és 522,6 perc a PEA/asystolia-csoportban), még akkor is, ha ezek az értékek hasonlóak a korábban jelentett időtartamokhoz. 11 Az ezekben a betegekben alkalmazott külső hűtési technika köztudottan lassabban csökkenti a maghőmérsékletet, mint a belső hűtés. 24 A jelentett nemkívánatos események aránya hasonló ahhoz, amit egyéb vizsgálatokban találtak, még akkor is, ha a begyűjtött adatok minősége és a hűtési technikák különbözősége meggátol mindenféle összehasonlítást. 34 Ezért a kezelt csoportban a 32 34 C-os célhőmérsékletet értük el, bebizonyítva a technika kivitelezhetőségét és hatékonyságát. Mi több, azáltal, hogy vizsgálatunkban kizárólag ezt a módszert alkalmaztuk, biztosítottuk a betegellátás homogenitását is. El kell azonban ismerni a korlátokat is. Vizsgálatunk megfigyeléses jellege kizárta a végkövetkeztetések lehetőségét a hypothermia ás a prognózis közötti ok-okozati összefüggést illetően. Mindemellett, bár a betegeket nem randomizáltuk a terápiás enyhe hypothermiában részesülő és nem részesülő csoportokba, mégis nagyon hasonló kiindulási és súlyossági kritériumokat találtunk a hűtött és nem hűtött betegek esetécirculation_2011_02_5tord-imp:circulation 11/18/11 2:15 PM Page 96 96 Circulation Magyar Kiadás 2011. június szeptember között eltelt időtartam volt arányosan alacsonyabb a nem lehűtött betegekben a nem defibrillálható alcsoportban (P=0,03). Mindemellett, a terápiás enyhe hypothermiával (TMH) összefüggésbe hozható kedvező neurológiai kimenetel aránya a VF/Vt-, illetve a PEA/asystolia-csoportban nem változott szignifikánsan az egyes időszakokon belül (4. ábra). Megbeszélés Ebben a nagy esetszámú, 1145 olyan betegből álló, nem válogatott kohorszban, akiket kórházon kívül bekövetkezett szívmegállás (OHCA) miatt vettek fel egy franciaországi (párizsi) tercier központba, a TMH közel megduplázta az elbocsátási kedvező neurológiai kimenetel valószínűségét azokban a betegekben, akiket defibrillálható (VF/Vt) szívmegállás miatt élesztettek újra, az egyéb pre- és intrahospitális kockázati tényezőktől függetlenül. Ezzel szemben, a nem defibrillálható (PEA/asystolia) szívmegállás miatt újraélesztett betegek esetében a TMH inkább rontotta a prognózist, habár az összefüggés nem volt statisztikailag szignifikáns. A TMH klinikai előnyeit a VF/Vt miatt bekövetkezett szívmegállás tekintetében két randomizált kontrollált vizsgálatban 10,11 igazolták, és 2003 óta javasolják alkalmazását ezekben a betegekben. 13 A legfrissebb megfigyeléses vizsgálatokban is azt találták, hogy a kamrafibrillációs/kamrai tachycardiás (VF/Vt) betegekben alkalmazott TMH kedvezőbb prognózissal társul. 26 Arrich 16 megfigyeléses vizsgálatában igazolták a TMH előnyeit a kamrafibrillációs betegekben, habár az elemzések nem vettek figyelembe néhány olyan zavaró tényezőt, mint például a kórházi felvételt megelőző ellátás jellemzőit. Egy kisebb randomizált kontrollált vizsgálatban 15 is kimutatták a TMH kedvező hatását a klinikai kimenetelre, habár a haszon statisztikailag nem volt szignifikáns. Nemrégiben Oddo és mtsai 18 igazolták, hogy a szívmegállás után lehűtött betegekben nagyobb a túlélési arány és a kedvező neurológiai kimenetellel járó esetek aránya is. Mindemellett a szerzők nem tudták kimutatni a TMH önállóan kifejtett kedvező hatását, a szokásos OHCA prognosztikus tényezőkkel végzett korrekciót követően. Jelen vizsgálatban a megelőző igazoló vizsgálatok eredményeit egy sokkal nagyobb mintára terjesztettük ki, és egyben az elemzést korrigáltuk az ismert pre- és intrahospitális prognosztikus tényezőkkel is. Eredményeink alátámasztják a terápiás hypothermia defibrillálható betegeken történő alkalmazásával kapcsolatos nemzetközi ajánlásokat, és támogatják a kezelés általánossá tételét az ilyen esetekben. Vizsgálatunk másik kulcsfontosságú eredménye az indukált hypothermia hasznának nyilvánvaló hiánya a nem defibrillálható szívritmussal jelentkező betegekben. Mi több, azt figyeltük meg, hogy a kezelés inkább károsan hatott az ebbe az alcsoportba tartozó betegek prognózisára. Csupán néhány tanulmányban vizsgálták az indukált hypothermia esetleges jótékony hatását a nem defibrillálható OHCA-betegekben, és ezek a vizsgálatok ellentmondásos eredményekhez vezettek. Egy kis esetszámú, 30 betegre kiterjedő randomizált kontrollált klinikai vizsgálatban kimutatták az indukált hypothermia jótékony hatását a nem defibrillálható betegekre 27, miközben egy ennél frissebb vizsgálatban az indukált hypothermia inkább károsnak bizonyult. 15 Megfigyeléses vizsgálatokban vegyes eredményekről számoltak be. Arrich vizsgálatában 16 a hypothermia pozitív irányú összefüggést mutatott az OHCA túlélési arányát illetően, de ez az összefüggés nem volt szignifikáns. Egy többváltozós elemzésben Oddo és mtsai 28 szintén pozitív, bár nem szignifikáns összefüggést találtak a hypother-

circulation_2011_02_5tord-imp:circulation 11/18/11 2:15 PM Page 97 Dumas és mtsai Hatékony-e a szívmegállás után alkalmazott hypothermia? 97 ben. Ez a hasonlóság arra utal, hogy az orvos döntését, miszerint alkalmazzon terápiás hypothermiát vagy sem, ezek a tényezők nem befolyásolták, hanem ez elsősorban a kezelés fokozatos bevezetésével volt kapcsolatos. Eredményeinket azonban valószínűleg nem lehet általánosítani más nem specializált központokra. Mi ezt a vizsgálatot Párizsban végeztük, ahol az OHCA prehospitális ellátását tűzoltó egységek és orvosi csoportok egyaránt végezhetik, az előre meghatározott standard protokollok szerint, ami magyarázhatja a defibrillálható betegek magas arányát. A betegeket egy harmadlagos központban, a szívmegállásos betegek ellátásában rendkívül nagy tapasztalattal rendelkező multidiszciplináris csapat kezelte. Az utóbbi években a terápiás enyhe hypothermiát a betegek nagy százalékában elvégeztük, ami az irányelvek bevezetésének magas szintjét tükrözi. A tény, hogy az esetkövetés időtartama a kórházi tartózkodás idejére szorítkozott, további korlátokat képvisel. Mindemellett, néhány vizsgálatban stabil, hosszú távú kedvező kimeneteli arányokat igazoltak az OHCA-túlélők kórházi elbocsátását követően. 35,36 Végül elképzelhető, hogy csak az intenzív osztályos felvételkor elkezdett külső hűtési technika kevésbé hatékony egyéb eljárásokhoz viszonyítva. 37 Összefoglalva, az OHCA-túlélőkből álló nagy esetszámú kohorszon végzett vizsgálat igazolja az indukált hypothermia és a kórházi elbocsátáskor mérhető kedvezőbb neurológiai kimenetel közötti independens kapcsolatot a defibrillálható betegek csoportjában. Ily módon eredményeink alátámasztják és feltétlenül támogatják a hypothermia rutinszerű alkalmazását a nemzetközi irányelvekkel megegyezően. Ugyanakkor azt is kimutattuk, hogy a hypothermia jótékony hatása a nem defibrillálható OHCA-betegek esetében még nem bizonyított. Eredményeink alapján hangsúlyozzuk a további klinikai vizsgálatok szükségességét, amelyekben új és az eddigiektől eltérő hypothermiás kezelési sémákat tesztelnének ebben a betegcsoportban, a kezelés lehetséges hatékonyságát bizonyítandó. Köszönetnyilvánítás Köszönetet mondunk Maryline Delattre-nek (Unité de Recherche Clinique, Paris Centre) az adatkezelésben nyújtott közreműködéséért. Anyagi háttér Ezt a vizsgálatot részben az Agence Nationale pour la Recherche, Paris, France támogatta. Nincsenek. Érdekeltségek Irodalom 1. Nichol G, Thomas E, Callaway CW, Hedges J, Powell JL, Aufderheide TP, Rea T, Lowe R, Brown T, Dreyer J, Davis D, Idris A, Stiell I. Regional variation in out-of-hospital cardiac arrest incidence and outcome. JAMA. 2008;300:1423 1431. 2. Lloyd-Jones D, Adams R, Carnethon M, De Simone G, Ferguson TB, Flegal K, Ford E, Furie K, Go A, Greenlund K, Haase N, Hailpern S, Ho M, Howard V, Kissela B, Kittner S, Lackland D, Lisabeth L, Marelli A, McDermott M, Meigs J, Mozaffarian D, Nichol G, O Donnell C, Roger V, Rosamond W, Sacco R, Sorlie P, Stafford R, Steinberger J, Thom T, Wasserthiel-Smoller S, Wong N, Wylie-Rosett J, Hong Y. Heart disease and stroke statistics 2009 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation. 2009;119:e21 e181. 3. Grubb NR, Elton RA, Fox KA. In-hospital mortality after out-ofhospital cardiac arrest. Lancet. 1995;346:417 421. 4. Herlitz J, Svensson L, Engdahl J, Angquist KA, Silfverstolpe J, Holmberg S. Association between interval between call for ambulance and return of spontaneous circulation and survival in out-of-hospital cardiac arrest. Resuscitation. 2006;71:40 46. 5. Adrie C, Cariou A, Mourvillier B, Laurent I, Dabbane H, Hantala F, Rhaoui A, Thuong M, Monchi M. Predicting survival with good neurological recovery at hospital admission after successful resuscitation of out-of-hospital cardiac arrest: The OHCA score. Eur Heart J. 2006;27: 2840 2845. 6. Nolan JP, Neumar RW, Adrie C, Aibiki M, Berg RA, Bottiger BW, Callaway C, Clark RS, Geocadin RG, Jauch EC, Kern KB, Laurent I, Longstreth WT, Merchant RM, Morley P, Morrison LJ, Nadkarni V, Peberdy MA, Rivers EP, Rodriguez-Nunez A, Sellke FW, Spaulding C, Sunde K, Hoek TV. Post-cardiac arrest syndrome: epidemiology, pathophysiology, treatment, and prognostication: a scientific statement from the International Liaison Committee on Resuscitation; the American Heart Association Emergency Cardiovascular Care Committee; the Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia; the Council on Cardiopulmonary, Perioperative, and Critical care; the Council on Clinical Cardiology; the Council on Stroke. Resuscitation. 2008;79:350 379. 7. Kuboyama K, Safar P, Radovsky A, Tisherman SA, Stezoski SW, Alexander H. Delay in cooling negates the beneficial effect of mild resuscitative cerebral hypothermia after cardiac arrest in dogs: a prospective, randomized study. Crit Care Med. 1993;21:1348 1358. 8. Ginsberg MD, Sternau LL, Globus MY, Dietrich WD, Busto R. Therapeutic modulation of brain temperature: relevance to ischemic brain injury. Cerebrovasc Brain Metab Rev. 1992;4:189 225. 9. Weinrauch V, Safar P, Tisherman S, Kuboyama K, Radovsky A. Beneficial effect of mild hypothermia and detrimental effect of deep hypothermia after cardiac arrest in dogs. Stroke. 1992;23:1454 1462. 10. Bernard SA, Gray TW, Buist MD, Jones BM, Silvester W, Gutteridge G, Smith K. Treatment of comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest with induced hypothermia. N Engl J Med. 2002;346:557 563. 11. Mild therapeutic hypothermia to improve the neurologic outcome after cardiac arrest. N Engl J Med. 2002;346:549 556. 12. Holzer M, Bernard SA, Hachimi-Idrissi S, Roine RO, Sterz F, Mullner M. Hypothermia for neuroprotection after cardiac arrest: systematic review and individual patient data meta-analysis. Crit Care Med. 2005;33: 414 418. 13. Peberdy MA, Callaway CW, Neumar RW, Geocadin RG, Zimmerman JL, Donnino M, Gabrielli A, Silvers SM, Zaritsky AL, Merchant R, Vanden Hoek TL, Kronick SL. Part 9: post cardiac arrest care: 2010 American Heart Association guidelines for cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care. Circulation. 2010;122:S768 S786. 14. Cobb LA, Fahrenbruch CE, Olsufka M, Copass MK. Changing incidence of out-of-hospital ventricular fibrillation, 1980 2000. JAMA. 2002;288: 3008 3013. 15. Kim F, Olsufka M, Longstreth WT Jr, Maynard C, Carlbom D, Deem S, Kudenchuk P, Copass MK, Cobb LA. Pilot randomized clinical trial of prehospital induction of mild hypothermia in out-of-hospital cardiac arrest patients with a rapid infusion of 4 degrees c normal saline. Circulation. 2007;115:3064 3070. 16. Arrich J. Clinical application of mild therapeutic hypothermia after cardiac arrest. Crit Care Med. 2007;35:1041 1047. 17. Sunde K, Pytte M, Jacobsen D, Mangschau A, Jensen LP, Smedsrud C, Draegni T, Steen PA. Implementation of a standardised treatment protocol for post resuscitation care after out-of-hospital cardiac arrest. Resuscitation. 2007;73:29 39. 18. Oddo M, Ribordy V, Feihl F, Rossetti AO, Schaller MD, Chiolero R, Liaudet L. Early predictors of outcome in comatose survivors of ventricular fibrillation and non ventricular fibrillation cardiac arrest treated with hypothermia: a prospective study. Crit Care Med. 2008;36: 2296 2301. 19. Neumar RW, Nolan JP, Adrie C, Aibiki M, Berg RA, Bottiger BW, Callaway C, Clark RS, Geocadin RG, Jauch EC, Kern KB, Laurent I, Longstreth WT Jr, Merchant RM, Morley P, Morrison LJ, Nadkarni V, Peberdy MA, Rivers EP, Rodriguez-Nunez A, Sellke FW, Spaulding C, Sunde K, Vanden Hoek T. Post cardiac arrest syndrome: epidemiology, pathophysiology, treatment, and prognostication: a consensus statement from the International Liaison Committee on Resuscitation (American Heart Association, Australian and New Zealand Council on Resuscitation, European Resuscitation Council, Heart and Stroke Foundation of Canada, Interamerican Heart Foundation, Resuscitation Council of Asia, and the Resuscitation Council of Southern Africa); the American Heart Association Emergency Cardiovascular Care Committee; the Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia; the Council on Cardiopulmonary, Perioperative, and Critical care; the Council on Clinical Cardiology; and the Stroke Council. Circulation. 2008;118: 2452 2483. 20. Jacobs I, Nadkarni V, Bahr J, Berg RA, Billi JE, Bossaert L, Cassan P, Coovadia A, D Este K, Finn J, Halperin H, Handley A, Herlitz J, Hick-

circulation_2011_02_5tord-imp:circulation 11/18/11 2:15 PM Page 98 98 Circulation Magyar Kiadás 2011. június szeptember ey R, Idris A, Kloeck W, Larkin GL, Mancini ME, Mason P, Mears G, Monsieurs K, Montgomery W, Morley P, Nichol G, Nolan J, Okada K, Perlman J, Shuster M, Steen PA, Sterz F, Tibballs J, Timerman S, Truitt T, Zideman D. Cardiac arrest and cardiopulmonary resuscitation outcome reports: update and simplification of the Utstein templates for resuscitation registries: a statement for healthcare professionals from a task force of the International Liaison Committee on Resuscitation (American Heart Association, European Resuscitation Council, Australian Resuscitation Council, New Zealand Resuscitation Council, Heart and Stroke Foundation of Canada, Interamerican Heart Foundation, Resuscitation Council of Southern Africa). Resuscitation. 2004;63:233 249. 21. Laurent I, Monchi M, Chiche JD, Joly LM, Spaulding C, Bourgeois B, Cariou A, Rozenberg A, Carli P, Weber S, Dhainaut JF. Reversible myocardial dysfunction in survivors of out-of-hospital cardiac arrest. J Am Coll Cardiol. 2002;40:2110 2116. 22. Sterz F, Holzer M, Roine R, Zeiner A, Losert H, Eisenburger P, Uray T, Behringer W. Hypothermia after cardiac arrest: a treatment that works. Curr Opin Crit Care. 2003;9:205 210. 23. de Latorre F, Nolan J, Robertson C, Chamberlain D, Baskett P. European resuscitation council guidelines 2000 for adult advanced life support. A statement from the advanced life support working group(1) and approved by the executive committee of the european resuscitation council. Resuscitation. 2001;48:211 221. 24. Nolan JP, Morley PT, Vanden Hoek TL, Hickey RW, Kloeck WG, Billi J, Bottiger BW, Okada K, Reyes C, Shuster M, Steen PA, Weil MH, Wenzel V, Carli P, Atkins D. Therapeutic hypothermia after cardiac arrest: an advisory statement by the advanced life support task force of the International Liaison Committee on Resuscitation. Circulation. 2003;108: 118 121. 25. Abramson NS, Detre K, Bradley K, Kelsey SF, Ricci E, Safar P, Severinghaus JW, Shuman LJ, Stewart RD. Impact evaluation in resuscitation research: discussion of clinical trials. Crit Care Med. 1988;16: 1053 1058. 26. Janata A, Holzer M. Hypothermia after cardiac arrest. Prog Cardiovasc Dis. 2009;52:168 179. 27. Hachimi-Idrissi S, Corne L, Ebinger G, Michotte Y, Huyghens L. Mild hypothermia induced by a helmet device: a clinical feasibility study. Resuscitation. 2001;51:275 281. 28. Oddo M, Schaller MD, Feihl F, Ribordy V, Liaudet L. From evidence to clinical practice: effective implementation of therapeutic hypothermia to improve patient outcome after cardiac arrest. Crit Care Med. 2006;34: 1865 1873. 29. Vaagenes P, Safar P, Moossy J, Rao G, Diven W, Ravi C, Arfors K. Asphyxiation versus ventricular fibrillation cardiac arrest in dogs. Differences in cerebral resuscitation effects: a preliminary study. Resuscitation. 1997;35:41 52. 30. Vaagenes P, Ginsberg M, Ebmeyer U, Ernster L, Fischer M, Gisvold SE, Gurvitch A, Hossmann KA, Nemoto EM, Radovsky A, Severinghaus JW, Safar P, Schlichtig R, Sterz F, Tonnessen T, White RJ, Xiao F, Zhou Y. Cerebral resuscitation from cardiac arrest: pathophysiologic mechanisms. Crit Care Med. 1996;24:S57 S68. 31. Wolfrum S, Radke PW, Pischon T, Willich SN, Schunkert H, Kurowski V. Mild therapeutic hypothermia after cardiac arrest: a nationwide survey on the implementation of the ILCOR guidelines in German intensive care units. Resuscitation. 2007;72:207 213. 32. Abella BS, Rhee JW, Huang KN, Vanden Hoek TL, Becker LB. Induced hypothermia is underused after resuscitation from cardiac arrest: a current practice survey. Resuscitation. 2005;64:181 186. 33. Abella BS, Zhao D, Alvarado J, Hamann K, Vanden Hoek TL, Becker LB. Intra-arrest cooling improves outcomes in a murine cardiac arrest model. Circulation. 2004;109:2786 2791. 34. Sagalyn E, Band RA, Gaieski DF, Abella BS. Therapeutic hypothermia after cardiac arrest in clinical practice: review and compilation of recent experiences. Crit Care Med. 2009;37:S223 S226. 35. Garot P, Lefevre T, Eltchaninoff H, Morice MC, Tamion F, Abry B, Lesault PF, Le Tarnec JY, Pouges C, Margenet A, Monchi M, Laurent I, Dumas P, Garot J, Louvard Y. Six-month outcome of emergency percutaneous coronary intervention in resuscitated patients after cardiac arrest complicating ST-elevation myocardial infarction. Circulation. 2007;115: 1354 1362. 36. Bunch TJ, White RD, Gersh BJ, Meverden RA, Hodge DO, Ballman KV, Hammill SC, Shen WK, Packer DL. Long-term outcomes of outofhospital cardiac arrest after successful early defibrillation. N Engl J Med. 2003;348:2626 2633. 37. Alzaga AG, Cerdan M, Varon J. Therapeutic hypothermia. Resuscitation. 2006;70:369 380. Fordította: dr. Okos Ella KLINIKAI TÁVLATOK A neurológiai kimenetel a kórházon kívüli szívmegállásos esetekben továbbra sem kielégítő, még azokban a betegekben sem, akikben sikerült visszaállítani a spontán keringést. A terápiás enyhe hypothermia javíthatja a neurológiai kimenetelt, különösen a defibrillálható kezdeti szívritmuszavarban (azaz kamrafibrillációban vagy pulzus nélküli tachycardiában) szenvedők esetében. Mindemellett, az eljárás jótékony hatását nem igazán bizonyították nem defibrillálható betegekben. Egy franciaországi (párizsi) harmadlagos központban a terápiás enyhe hypothermia alkalmazását fokozatosan vezették be az utóbbi évtized folyamán, az eredeti szívritmustól függetlenül, a 708 defibrillálható beteg közül 457-ben (65%), a 437 nem defibrillálható beteg közül pedig 261-ben (60%). Összességében az 1145 beteg közül 342-ben (30%) értek el kedvező kimenetelt a kórházi elbocsátáskor, és a 708 defibrillálható beteg közül 274-ben (39%), a 437 nem defibrillálható beteg közül pedig 68-ban (16%). A terápiás enyhe hypothermia a kedvező neurológiai kimenetel közel kétszeres javulását eredményezte defibrillálható betegekben (korrigált esélyhányados=1,90; 95%-os megbízhatósági tartomány=1,18 3,06), míg a nem defibrillálható betegekben nem volt kimutatható összefüggés (korrigált esélyhányados=0,71; 95%-os megbízhatósági tartomány=0,37 1,36). Ily módon ezek az eredmények alátámasztják és messzemenően támogatják a hypothermia rutinszerű, a nemzetközi irányelvekkel megegyező alkalmazását olyan betegekben, akikben a kezdeti ritmuszavar kamrafibrilláció/kamrai tachycardia volt. Mindemellett, a hypothermia jótékony hatása a nem defibrillálható betegekben még vitatható. További klinikai kutatások, például randomizált klinikai vizsgálatok elvégzése indokolt új és az eddigiektől eltérő hypothermiás kezelési sémák tesztelésére a legsúlyosabban agykárosodott betegekben, a kezelés lehetséges hatékonyságát bizonyítandó.