Endometrialis neoplasia Dr. Strausz Tamás Országos Onkológiai Intézet Sebészeti és Molekuláris Patológiai Osztály DAKO Szimpózium 2013
Alapvető gyakorlati kérdés Prekurzor léziók Endometrialis hyperplasia (WHO osztályozás) EIN rendszer számos előnye ellenére nem terjedt el Endometrialis carcinoma Leggyakoribb típusok differenciál-diagnosztikája Prognosztikai tényezők
Endometrialis biopszia vagy abrasio Klinikai anamnézis! Nincs endometrium - elégtelen minta Minimális endometrium nem vagy korlátozottan értékelhető Általában felszínes endometrium mirigyhám-csíkok mitózisok/atípia! UH atrófiás endometrium, fokális lézió nélkül: nem kell ismétlés Mirigy és stróma van értékelni, majd kommentár kis mennyiségű mintáról Művi károsodás Telescoping artifact mirigy a mirigyben Művi mirigy-zsúfoltság, kompresszió - mellette szövetszakadás Felszínes endometrium-csíkok pseudopapillaris struktúrákkal Crush artifact szétzúzott stróma és mirigyek Exfoliation artifact Biopszia (pipelle) Kevesebb anyag; értékelhetősége az anyagmennyiségtől függ Gócos eltérések megítélése korlátozott Endometrium carcinoma igazolására szenzitív és specifikus
WHO hyperplasia osztályozás Simplex hyperplasia Atípusos simplex hyperplasia Komplex hyperplasia Atípusos komplex hyperplasia Egyik leggyakrabban felüldiagnosztizált elváltozás Endometrialis carcinoma kialakulásának rizikója (Horn, Annals of Diagnostic Pathology 2007) SH CH AH Kurman (1985) 1/93 (1,1%) 1/29 (3,4%) 10/35 (28,6%) Baak (1992) 0/8 (0%) 1/6 (16,7%) 5/11 (45,4%) Horn (2004) - 8/390 (2%) 58/112 (51,8) Összesítve 1% 3,5% 46,2%
Simplex hyperplasia Diffúz elváltozás Endometrium térfogata megnő Mirigyek: változatosak, cisztikus formák Stróma: aktív Differenciáldiagnózis Zavart proliferáció fokális Cisztikus atrófia: nyugvó mirigyek és denz stróma Endometrialis polyp (kohezív, környező endometriumtól eltérő fragmentum) Nem basalis vagy LUS Stróma fibrózis és vaskos falú erek Krónikus endometritis (strómális plazmasejtek, oedema, orsósejtes stróma, felszíni hámban neutrofilek) CD138 syndecan (CD38 mirigy és strómasejtekben is pozitív) CD20 (normál endometriumban 1%-nál kevesebb, basalisan)
Komplex hyperplasia Fokális elváltozás Mirigy/stróma arány eltolódott Mirigyek proliferációs aktivitással Differenciáldiagnózis Normál endometrium művi károsodással Atípusos polypoid adenomyoma
Komplex hyperplasia és metaplasia Mindig a mirigyes területek szerkezete a mérvadó! Moruláris metaplasia(20%-ban laphámmetapláziával együtt, CD10, CDX2+) Adenocarcinoma laphám differenciációval Komplex hyperplasia moruláris metaplasiaval Laphámcarcinoma Atípusos polypoid adenomyoma KH+mucinosus metaplasia cervicalis fenotípus Cervicalis eredet - microglandularis hyperplasia Komplex mucinosus proliferáció - jól differenciált mucinosus carcinoma minimális citológiai atípiát mutat KH+tubáris metaplasia Koexisztáló hyperplasia vagy carcinoma Mozaik p16 pozitivitás (alacsony Ki67, p53 negatív) Endometrialis metaplasia Morulák Komplex csillószőrős/tubaris Komplex mucinosus Laphám SPSC Oncocytaer, eosinophil Világossejtes/szekrétoros Strómális metaplasia Asszociáció malignitással Szinte mindig Gyakran Gyakran Ritkán Ritkán Nincs adat Soha Soha
Atípusos hyperplasia Nagy, lekerekedett magok, szabálytalan magmembrán, polaritásvesztés, vezikuláris magok, prominens nucleolus Mirigyen belül minden sejtet érint Gyakran eosinophil citoplazma és lumenben eosinophil nekrotikus sejttörmelék Összehasonlítani környező nem atípusos hyperplasticus mirigyekkel (EIN kritérium) Immunhisztokémia: PTEN kiesik, PAX-2 kiesik, Ki67 nem segít Differenciáldiagnózis Komplex hyperplasia és tubaris metaplasia együttesen Low-grade endometrioid adenocarcinoma
Atípusos komplex hyperplasia vagy G1 endometrioid adenocarcinoma Citológia nem segít (egyesek szerint kifejezett mag pleiomorfia és kis nagyítással látható macronucleolus igen) Mirigyek közt nincs stróma (cribriform, labirintusszerű mirigyek), desmoplasticus strómareakció, strómális nekrózis Nem diagnosztikus kritérium: habos-sejtek, papillaris struktúrák, extenzív laphámszigetek legalább atípusos hyperplasia, jól differenciált endometrioid adenocarcinoma nem zárható ki Kezelés ugyanaz (hysterectomia), bár carcinoma esetén teljes sebészi staging valószínűbb
Súlyos citológiai atípia van önmagában elég 30% -nál nagyobb területen magas rizikójú mintázat Labirintusszerű és komplex nem-villosus papillaris mintázat bármennyi elegendő Small budding glands McKenney és Longacre 2009 morfológiai kritériumok
Endometrialis carcinoma Endometrioid (EC) Laphám differenciációval Villoglandularis Szekrétoros Ciliated Mucinosus (MC) Serosus (SC) Clear cell (CCC) Kevert (EC+SC) Rosszul differenciált (UEC) I. típus II. típus Kor Pre- és peri- Posztmenopauza Ösztrogénhatás Jelen van Nincs Prekurzor lézió CAH EIC Környező EM Hyperplasia Atrófia vagy polyp Grade Alacsony Magas Myometrialis inv. Minimális Mély Szövettani típus EC, MC SC, CCC, UEC Biológiai viselkedés Stabil Progresszív Molekuláris MSI, PTEN, k-ras p53 és LOH Intratumorális heterogenitás - Lynch szindróma
Endometrioid carcinoma Endometrialis carcinomák 80%-a FIGO grade (mucinosus is!) 5-50% (ha egyáltalán nincs mirigy UEC) High grade mag emeli eggyel grade-et Laphám/morula nem számít Szolid endometrioid vagy laphámdifferenciáció 1. Elszarusodás 2. Intercelluláris hidak 3. 3-nál több kritérium az alábbiak közül a) Lemezes növekedés (nincs lumenképzés, palisad) b) Éles sejthatárok c) Széles, eosinophil vagy üvegszerű citoplazma d) Csökkent N/C arány
Mucinosus adenocarcinoma Endometriális carcinomák 10%-a Több mint 90%-ban intracitoplazmatikus mucin Mirigyes/papillaris, kevéssé atípusos, hengeres endocervicalis daganatsejtek Magok bázison, pseudostratifikáció, sejtleválás ritkán, mitózis ritka Környező endometrium hyperplasticus Microglandularis variáns vagy gyakrabban EC felszínén Endometrialis MG-carcinoma Endocervicallis MGH Posztmenopauza Nagy mennyiségű kaparék Endometrialis, főleg hyperplasticus fragmentumok Mitózisok néha Subnuclearis vakuolumok Nincsenek EC más mintázatban Nincsenek közös mirigyfalak Vannak Nagy cribriform struktúrák (20-nál több mirigy) Basalis laphámmetaplasia Luminalis laphámmetaplasia Strómális habos sejtek Vimentin pozitív Negatív Ki67 több mint 5% Kevesebb mint 5%
Serosus carcinoma Endometrialis carcinomák 5-10%-a Jól differenciált szerkezet és high-grade citológia közti diszkordancia Psammoma-testek (30%) Környező endometrium atrófiás Gyakran polypban, prekurzora EIC is p53 erős, teljes (több mint 75%) pozitivitás vagy 0 p16 pozitivitás 40-60%-ban felfedezéskor peritonealis szóródás Nem mindig papillaris struktúrájú: glandularis és szolid variáns p53
Endometrialis intraepithelialis carcinoma Csak a felszínt és a felszínes mirigyeket érinti Serosus carcinoma non-invazív variáns (vagy terjedési mintázat). Lehet flat és micropapillaris Többsoros/exfoliatív, magas N/C arány, magtorlódás, szabálytalan magkontúr, hiperkróm sejtmagok p53 pozitív (legtöbbször) / magas Ki67 index Strómális invázió jelei Konfluáló mirigyek Szolid növekedés Infiltratív növekedés dezmoplasztikus strómareakcióval Fibrovascularis tengellyel bíró papillák Differenciáldiagnózis: Papillaris syntitialis metaplasia (strómális breakdown blue balls) Cave: ER csökkent, p53 fokálisan pozitív, p16 pozitív Exfoliation artifact CAH (kifejezett magatypia, szabálytalan luminális felszín, exfoliatív, mirigy-stróma arány megtartott) Minimálisan invazív serosus carcinoma (kevesebb mint 10 mm, nincs lymphovascularis invázió)
Endometrioid vagy serosus carcinoma Kezelés és prognózis különböző, különösen low-grade EC és glandularis SC között Psammoma-testek SC 30%-ban Immunhisztokémia p53 p16 ER/PR PTEN MSI Ki67 EC fok+ fok+ + diffúz- 30%- 20% SC 80% + -/fok+ + + 75% p53 minden vagy semmi serosus carcinomában 5-10% serosus komponens kevert carcinomákban rossz prognózis (SC kialakulhat G3 EC-ból is) FIGO grade 3 EC 20-30%, grade 2 EC kis hányada molekuláris mintázatában serosus - morfológiai kritériumok rekalibrálása
Glandularis serosus carcinoma Szabálytalan luminális felszín Kifejezett nukleáris atípia (kivéve EP-ban) Stratifikáció, diszhézió Mitotikus aktivitás, apoptosis Bőséges indítás esetén klasszikus papillaris területek Nincs laphám, mucinosus differenciáció Oliva, Adv Anat Pathol, 2011
Szolid G3 EC-ban kifejezett magatypia és celluláris diszhézió. Serosus carcinoma szolid variáns Oliva, Adv Anat Pathol, 2011
Villoglandularis EC vagy SC Villoglandularisadenocarcinoma Serosus carcinoma Szerkezet Finom, hosszú papillák Széles, rövid papillák, másodlagos papillákkal További mintázat Endometrioid mirigyes komponens invazív területen Ritka mirigyes komponens Daganatsejtek Hengeres Kuboidális, hobnail Sejtleválás Nincs Jelen van Papillák kontúrja Sima Szabálytalan Sejtmagok Elongált, enyhe-közepes pleiomorphia, kis nucleolusok Kerek, pleiomorf, nagy eozinofil nukleólusz Mitózis Változó mértékben Gyakori Nekrózis Ritka Gyakori Szolid területek Nincs (endometrioid komponensben lehet) Gyakori Bizarr sejtek Nincs Jelen van Világos sejtek Szekrétoros vagy mucinosus differenciáció (low grade magok) Psammoma testek Nincs 30%-ban jelen Laphám-komponens Gyakori Nincs Világos sejtes területek (anaplasztikus magok)
Villoglandularis endometrioid Endometrioid rövid, nem villosus papillákkal Szokványos endometrioid (PR) Serosus (p53) Oliva, Adv Anat Pathol, 2011
Clear cell carcinoma Szolid Tubulocysticus Papillaris Agresszív, nagyon ritka Intracitoplazmatikus hialin-globulusok, hobnail-sejtek Kifejezett magatypia p53, p16 pozitív (50%) HNF-1B pozitív Oliva, Adv Anat Pathol, 2011
Endometrioid felszíni papillaris proliferáció Endometrioid világossejtes laphám Endometrioid - szekrétoros Serosus carcinoma Oliva, Adv Anat Pathol, 2011
Carcinosarcoma (MMMT) Endometrioid carcinoma orsósejtes elemekkel low grade orsósejtes komponens Grade 3 EC vagy SC lehet fokális high-grade EMT a polypoid részeken (kisebb mint 1 mm) nem MMMT Komponens fúzió vagy juxtapositio egyaránt lehet Szövettanilag gyakran nem osztályozható a high grade epithelialis komponens ha kaparékban csak ezt látjuk, felveti MMMT lehetőségét Heterológ sarcomatosus komponens rosszabb prognózis
Prognosztikai tényezők Stage Szövettani típus Szövettani grade Myometrialis invázió Cervicalis érintettség Adnexalis érintettség Lymphovascularis invázió Nyirokcsomó érintettség
Myometrialis invázió Invázió megitélése 30% interobserver eltérés Túlélés 94% (csak endometrium) és 92% (myometrium fele) FIGO Ia Exophyticus tumorok blokk a tumor/ép határról Adenomyosis (reziduális stróma és benignus mirigyek, kerek kontúr, környező nem érintett adenomyosis fókuszok, közvetlenül simaizommal érintkező neoplasticus mirigyek) CD10? Inváziós mintázatok Infiltratív rossz prognózis Széles front MELF (microcystic-elongated and fragmented) Adenomyosis-szerű (több mint 3 mirigy) Adenoma malignum
MELF Stewart és Little, Pathology, 2009
Myometrialis invasio intraoperatív megítélése OOI-ben 2010-ben 37 eset Fagyasztásos vizsgálatok vagy makroszkópos megítélés Fagyasztás: 12 esetből 9 egyezett a végleges diagnózissal (75%) Makroszkópos megítélés: 25 esetből 17 egyezett (68%) Legalább makroszkópos megítélés MR vizsgálat hiányában az esetek 2/3-ban megfelelő stádiumbesorolást ad Makroszkópos cervicalis érintettségről is nyilatkozni kell
2009 FIGO csak a strómális invázió II. Cervicalis érintettség stádium Problémák Endocervix felső határ Felszíni epiteliális érintettség minimális lehet Florid reaktív elváltozások Művi lesodródás utánozhatja felszíni érintettséget Tumor implantáció granulációs szövetben (abrasio után) Endocervicalis mirigy érintettség vagy endocervicalis strómális invázió elkülönítése nehéz lehet Invazív jól differenciált endometrioid carcinomák nem indukálnak a cervixben strómareakciót FIGO nem definiálja a strómális inváziót Többi prognosztikai faktort figyelembe véve stage I. és II. között nincs lényeges túlélési különbség. Kell-e upstaging? Racionálisan nézve: stage II. ha strómareakció van vagy összefüggő mezőket létrehozó neoplasztikus mirigyek, minimális közbeeső strómával
Adnexalis érintettség Ovarium primer vagy metastasis Ovarium metastasis Nodularis, szolid, kétoldali Kisebb mint 50 mm Ovarium primer Nagy, egyoldali, részben cisztikus Endometriosis Jelentős grade vagy sejttípus eltérés Tuba lumenében úszó tumorsejtek nem számítanak Oliva, Adv Anat Pathol, 2011
Összefoglalás Biopsziában microglandularis hyperplasia esetén kizárni endometrialis carcinoma ritka variánsának lehetőségét Komplex hyperplasia és metaplasia együttese atípusos hyperplasiát utánozhat Endometrialis carcinoma ritka inváziós mintázatok (MELF, adenoma malignum) Serosus carcinoma Indulhat ki endometrialis polypból Felszínes formája EIC Glandularis és szolid növekedés mintázat
Ajánlott irodalom Endometrial Carcinomas: A Review Emphasizing Overlapping and Distinctive Morphological and Immunohistochemical Features Adv Anat Pathol 2011,Vol18: 415-437 Low-grade Endometrial Adenocarcinoma A Diagnostic Algorithm for Distinguishing Atypical Endometrial Hyperplasia and Other Benign (and Malignant) Mimics Adv Anat Pathol 2009,Vol16: 1-22 Endometrial metaplasias and reactive changes: a spectrum of altered differentiation J Clin Pathol 2011,64: 97-106 Problematic issues in the staging of endometrial, cervical and vulval carcinomas Histopathology 2013,62: 176-202 High-grade endometrial carcinomas Histopathology 2013,62: 89-110 Low-grade, Low-stage Endometrioid Endometrial Adenocarcinoma: A Clinicopathologic Analysis of 324 Cases Focusing on Frequency and Pattern of Myoinvasion Int J Gyn Pathol 2012,31: 337-343