Fej-nyaki daganatok Epidemiológia, etiológia pathologia. Tóth Erika Országos Onkológiai Intézet Sebészi és Molekuláris Daganatpatológiai Centrum

Átírás

1 Fej-nyaki daganatok Epidemiológia, etiológia pathologia Tóth Erika Országos Onkológiai Intézet Sebészi és Molekuláris Daganatpatológiai Centrum

2 Fej-nyaki daganatok: Különböző tumorok széles spektruma Számos anatómiai struktúra, szövetek sokfélesége arckoponya lágyrészek nyálmirigyek bőr nyálkahártya membránok pajzsmirigy 90% laphámcarcinoma sinonasalis traktust, szájüreget, garatot, gégét bélelő nyálkahártyai felszínből Hasonló morfológiájú laphámcarcinomák különböző genetikai profil, eltérő rizikó faktorok, patogenezis, klinikai viselkedés

3 Fej-nyaki laphámcarcinoma prototípusa: Felső légúti hámból indul ki Laphám differenciáció Idős férfiak Dohányos, alkoholista

4 Epidemiológia Gége megbetegedés Európában, férfiak Dánia Finnország Norvégia Svédország Szl Skócia Magyarország Spanyolország Olaszország spa

5 Gégerák halálozás Európában, nők 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0

6 Kis európai országok szájüregi halálozása, férfiak, nyers ráta / 100 ezer férfi ezer férfi Ausztria Dánia Finnország Norvégia Svédország Magyarország

7 Nagy európai országok szájüregi halálozása, féfiak, nyers ráta / 100 ezer férfi Franciaország Olaszország Németország Nagy-Britannia Magyarország

8 Epidemiológia Nyolcadik leggyakoribb daganat a világon Egyesült Államokban az összes daganatos megbetegedés 3,2%-a Általában csökkenő incidencia és mortalitás Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2009, 4:49-70

9 Rizikó faktorok, etiológia Carcinogén hatás- dohányzás Alkohol fogyasztás Diétás szokások Szájhigiéne Fertőző ágensek- HPV, EBV Családi történet Immunszuprimált állapot Szájüreg, gége, hypopharynx- dohányzás, alkohol Oropharynx- HPV16 (70%) szexualis szokások HIV-pozitívakban gyakoribb Marihuana fogyasztók (immunmoduláns hatás)

10 Carcinogenesis, field cancerisatio

11 Fej-nyaki daganatok genetikája Laphám carcinoma HPV-vel, vagy anélkül kémiai carcinogen hatás: nagy kromoszóma régiókat érintő allélvesztés: 3p, 5q,18q 9p21- p16 tumor szupresszor gén metiláció p16 mutáció 17p- p53 amplifikáció: 11q13- cyclind1 EGFR amplifikáció 7 chr polisomia HPV fertőzés: a fenti genetikai eltérések nem jellemzők p16 fehérje expresszió

12 A a 27 A A A A9 A5 A10 A8 I. A3 A1 III. A4 0.2 A vonalak hossza és az ábra számértékei az evoluciós távolságot mutatják, végein a HPV típusokat tüntettük fel. Rizikó csoportok: Halványzöld: alacsony Rózsaszin: átmeneti Piros: magas Sárga: nem meghatároz. II.

13 Squamo-columnaris junctio A HPV fertőzés módja, cervix: Squamo-columnaris junction keresztül Laphám metaplasián keresztül A laphám sérülésein keresztül Laphám metaplasia

14 Hengerhám HPV fertőzés Mikrotrauma HPV fertőzés A fertőző HPV először a méhnyak laphámjának bazális membránjához kötődik, mielőtt belépne a laphám sejtekbe. Bazális membránhoz kötött HPV Transzformációs zóna Védőoltás utána a laphám alatti kapillárisokból és a hámsérülés által kiváltott serosus exudatumokból az anti-hpv IgG könnyen eléri a bazális membránon lévő vírus partikulumokat.

15 Oropharynx microanatómiája Lymphoepitheliális hám Külső antigének eljuttatása a tonsilla lymphoid szövetéhez Inkomplett, porózus basalis réteg Intermedier rétegben lymphocyták és antigén prezentáló sejtek Felső réteg vékony, sérülékeny

16 A HPV fertőzés fejlődésmenete Proliferatív fázis HPV (episomalis) latens fertőzés a nyh. bazális sejtjeiben HPV (linearizált) transzformáló fázis, a HPV beépül a genomba E1 E2: inaktív E6 E7 fokozott expressio p53 és Rb gén inaktiváció Malignus transzformáció Halmozódó génmutációk, Fokozott sejtproliferáció, Nincs L1 és L2 fehérje

17 HPV pozitív laphámrákok tonsilla Oropharynx tumorok 40-60%-a HPV asszociált HPV16 a leggyakoribb Általában rosszabbul differenciáltak Jobb kemo- és sugárterápiás érzékenység Hosszabb túlélés szájfenék

18 Recurralo laryngealis papilloma

19 Recurralo juvenilis laryngealis papillomatosis HPV 6-11

20 HPV- pozitív és negatív laphámrákok Különbségek HPV-pozitív HPV-negatív Rizikó faktorok Szexuális szokások Cigaretta, alkohol Tumor lokalizáció Szövettan Molekuláris eltérések Nyelvgyök, garatmandula Basaloid, el nem szarusodó, rosszul diff Oropharynxon kívül Elszarusodó, kp diff P53 szignálút Wt p53 degradáció E6 P53 mutáció, 17p LOH Rb szignálút Wt Rb degradáció E7 P16 promoter hypermetiláció Kemoradioszenzitivitás jobb rosszabb Relatív prognózis jobb rosszabb

21 Szövettani diagnosztika célja Rákmegelőző állapotok felismerése Daganat morfológiai jellemzése Tumor grading Szövettani prognosztikai faktorok Hasonló szövettani megjelenés, eltérő biológiai viselkedés Biológiai markerek kutatása

22 Fej-nyaki dysplasiák Többféle grading szisztéma (WHO, SIN, Ljubljana klasszifikáció) Kevés validált morfológiai kritérium Nagy inter- és intraobserver eltérés az értékelésükben Fej-nyakon leggyakrabban elszarusodó dysplasia, ahol nem alkalmazható a cervix esetében is alkalmazott szisztéma Jelentősége: Progresszió prediktálása Radikális sebészeti beavatkozás szükségességének elkerülése Túlélés javítása Felesleges betegkövetés elkerülése

23 Fej-nyaki dysplasiák klasszifikációja 2005 WHO SIN Ljubljana klassz. (SIL) Laphámsejt hyperplasia Laphámsejt hyperplasia Laphámsejt hyperplasia Enyhe dysplasia SIN1 Basal sejtes hyperplasia Közepes dysplasia SIN2 Atípusos hyperplasia Súlyos dysplasia SIN3 Atípusos hyperplasia In situ carcinoma SIN3 In situ carcinoma SIN: squamous intraepithelial neoplasia SIL: squamous intraepithelial lesions

24 Elszarusodó dysplasiák

25 Elszarusodó dysplasiák

26 A szövettani prognosztikai paraméterek fej-nyaki laphámrákokban 1) Lokalizáció 2) Diagnózis 3) Sebészi szélek 4) Tumor átmérő, vastagság 5) Differenciáltság, szövettani grade 6) Invázió mintázata 7) Vascularis invázió jelenléte 8) Lágyrészek, idegek, csontok, porc infiltrációja 9) Nyirokcsomó metastasis, extranodalis terjedés 10) Eredményes intraopratív szövettani diagnosztika 11) Multifokális megjelenés 12) ptnm 13) Távoli metasztázis

27 Sebészi szél Rezekciós szél pontos vizsgálatának alapvető feltételei: Sebész: A preparátum pontos jelölése, orientálása Patológus: Makroszkópos leírás, indítás Sebészi szélek festése Anatómiai struktúrák pontos megnevezése Orientációnak megfelelő kimetszések

28 Sebészi szél Nyálkahártyai és mély rezekciós szél Royal College ajánlása: mucosalis és mély rezekciós szél: nagyobb mint 5 mm: szabad 1-5 mm között: közeli kisebb mint 1 mm: érintett Sebész szempontjából mély rezekciós szél a

29 Intraoperatív vizsgálat indikációi Sebészi szélek megítélése (esetek 90%-a) Sebészi specimen vagy kis biopszia (max 2cm-es) legkisebb sebészi szél meghatározása vagy teljes felület tumormentességének vizsgálata (shave) Mintavétel eredményességének igazolása csak az anyag kis részét szabad fagyasztani Előző mintavételek sikertelenek Közvetlen terápiás következmény várható Nyirokcsomó áttét igazolása Pajzsmirigy elváltozások: papilláris, medulláris, anaplasticus ca diagnózisának megerősítése nem alkalmas follicularis neoplasia diff.dg-ra

30 Intraoperatív vizsgálat eredményességének feltételei Megfelelő kommunikáció a sebész és a pathologus munkacsoport között Indikáció pontos meghatározása Megfelelő mintavétel (sebész és pathologus) Helyes interpretáció Technikai felkészültség Fagyasztásos vizsgálatot végző patológus legyen jártas a szakmában, hozzáállásában konzervatív és megfelelő ítélőképességgel rendelkezzen. (Dr Lauren Ackerman)

31 Pozitív sebészi szél definíciója Az elváltozás kisebb, mint 5mm-re van a rezekciós széltől (gége 2mm!) Dysplasticus epithelium a szélben (közepes, súlyos dysplasia) Carcinoma in situ a szélben Invazív carcinoma a szélben Kiújulás valószínűsége 80% bármelyik esetben. Ép sebészi szél nem jelent biztos lokális kontrollt. Szövetek zsugorodása kb 30%-os a patológiai feldolgozás során Szövettani metszetben 5mm-es ép szél kb 7-8mm-es valós szélt jelent

32 Rezekciós szél, sugárterápiás konzekvenciák Pozitív szél Perineurális infiltráció Csont infiltráció Szövettani pontrendszer (Brandwein-Gensler): invázió mintázata 1= széles alapú un. pushingoid front 2= kesztyűujj-szerű invazív front 3= a tumor perifériáján nagyobb, mint 15 sejtből álló tumorsejt csoport 4= a tumor perifériáján kisebb, mint 15 sejtből álló tumorsejt csoport 5= setelliták 1mm-re vagy távolabb a tumor fő tömegétől perineurális invázió (nincs=0, kis ideg=1, nagy ideg=2) lymphocytas reakció (kifejezett sáv-szerű=1, nagy foltokban=2, minimális=3) Rizikó score Kiújulás valószínűsége OS valószínűsége Adjuváns RT 0 alacsony jó Nem szükséges 1 v 2 közepes közepes Nem szükséges 3-9 kifejezett rossz Indokolt, nagyobb, mint 5mm szél esetén is

33 Tévedési lehetőségek Reaktív epitheliális elváltozások: pseudoepitheliomatosus hámhyperplasia Postirradiációs elváltozások anamnézis! bizarr cytológiai atípia (hám, endothel, fibroblast) hám atrófia felszíni fekély atípusos laphám metaplasia nyálmirigyekben submucosalis fibrosis Chievitz féle juxtaoralis szerv trigonum mandibule, laphámsejt fészkek, nincs keratinizáció, ductus-szerű struktúrák lehetnek

34 Lágyrészek, idegek, csontok, porc infiltrációja Perineurális invázió jelentősen nagyobb arányban mutatható ki immunhisztokémiai vizsgálattal. AE1-AE3 S100

35 Lokalizáció Lokalizáció önmagában is prognosztikai értékű Gége tumorok általában jobb prognózisúak. Glottis, supraglottis, subglottis- eltérő nyirokérellátás Glottis tájon submucosalisan kevés nyirokér, mikroinvazív daganatok nem adnak nyirokcsomó áttétet Supraglotticus, subglotticus mikroinvazív daganat 20%-ban metastasis

36 Vasculáris invázió Perineurális és vascularis invázió jelentősen nagyobb arányban mutatható ki immunhisztokémiai vizsgálattal. CD31

37 Laphámcarcinoma morfológiai típusai Konvencionális, elszarusodó, el nem szarusodó (a) Papilláris (d) Verrucosus Orsósejtes (c) Basaloid (b) Differenciálatlan (lymphoepithelioma-szerű, nasopharyngealis) Angiomatosus

38 Papilláris laphámcarcinoma Invazívnak kell tekinteni definitív stroma invázió hiányában is! Azonos T stádium esetén jobb a prognózisa, mint a konvencionálisnak.

39 Verrucosus carcinoma Lokálisan destruktív, de nem metasztatizál. Biopsziából diagnosztizálni csak akkor lehet, ha a hám-kötőszövet határ jól látszik. Etiológia: dohányzás, HPV. Terápia: sebészi, sugár. Kevert verrucosus és konvencionális laphámrák!!! Proliferatív verrucosus leukoplakia: Szájüregi leukoplakia ritka, agresszív formája.rákmegelőző állapot. A hám felszínesen marad, a hámpapillák nem terjednek mélyebbre a környező hámnál.

40 Nasopharyngealis carcinoma Elszarusodó El nem szarusodó Differenciálatlan Előfordulás 25% <15% >60% Életkor, nem Szövettani jellemzők Ffi>Nő 60é fölött Ffi>Nő 60é fölött Ffi>Nő Keratinizáció Konvencionális laphámca-hoz hasonló Desmoplasticus reakció Fokális keratinizáció lehet Transitionalis ca-hoz hasonló növekedés Desmoplasticus reakció nem jellemző bimodális 20é és 60é fölött Keratinizáció nincs Szinciciális növ. Desmoplasticus reakció nincs Prominens nucleolus, sok mit IHC CK+ CK+ CK+, LCA-, Desmin- EBV pozitivitás ritka gyakori gyakori Kezelés Nem sugárérzékeny Kevéssé sugárérzékeny Túlélés (5 éves) 10-20% 35-50% 60% Sugárérzékeny

41 Nasopharyngealis carcinoma AE1-AE3

42 Basaloid laphámcarcinoma Agresszív, magas malignitású tumor Gyakran multifokális, mélyen infiltrál, korán metastatisal Lehet konvencionális laphámrák komponense Gyakran HPV asszociált Radikális sebészi eltávolítás, radikális nyaki blokkdisszekció, kiegészítő radio-kemoterápia Magas mortalitási arány

43 Basaloid laphámcarcinoma és adenoid cysticus carcinoma Differenciál diagnosztikája p63 BSCC ACC

44 Basaloid laphámcarcinoma immunfenotípus AE1-AE3 p63 Calponin S100

45 Microinvasiv, superficialis vagy korai invasiv laphámcarcinoma A lamina propria felszínes részét infiltráló tumor Szubjektív, nincs egységes definíció Közvetlenül a basalis membrán alatt; 1-2mm-re a basalis membrántól; 0,5mm-nél kisebb a stroma invázió mélysége; Ha vascularis invázió jelen van már nem microinvasiv 2 típus: Dysplasticus felszíni hám, CIS alatt Nincs dysplasia felette, basalis rétegből indul ki Invazív fészek: cytológiai atípia, mitoticus alak, dyskeratosis, szabálytalan fészek, desmoplasticus stroma reakció, oedema Biológiai viselkedése egyezik az invazív carcinomáéval

46 Microinvasiv, superficialis vagy korai invasiv laphámcarcinoma

47 Felszínes invázió szövettani jelei Mély keratinizáció keratingyöngy dyskeratocyta Basal membrán áttörése egyenetlenné válik a BM egyesével leváló sejtek desmoplasia reaktív infiltrátum

48 Prognosztikai faktorok Szövettani paraméterek Specifikus P53 mutáció, ami teljesen blokkolja a DNS kötést Rossz prognózis gyors tumorprogresszió csökkent terápiás érzékenység rövidebb túlélés HPV-16 jelenléte Kedvezőbb prognózis immunrendszer- vírus specifikus tumorantigének intakt apoptoticus válasz besugárzáskor genetikai eltérések minimálisak nincs field cancerisatio