Változások a szövettani terminológiában. (az alsó anogenitalisrégióban)

Átírás

1 Változások a szövettani terminológiában (az alsó anogenitalisrégióban) ORSZÁGOS ONKOLÓGIAI INTÉZET SEBÉSZI ÉS MOLEKULÁRIS DAGANATPATOLÓGIAI CENTRUM VERECZKEY ILDIKÓ

2 Loweranogenitaltract(LAT) (alsó anogenitálistraktus) Cervix Vagina Vulva Penis Scrotum Anus Perianus Egy kis anatómia

3 Anus 1-2 cm-rel a linea dentatafölötti területtől az anus nyílásig nyálkahártyai transzformációs zónák: felül: squamocolumnaris junctio alul: el nem szarusodó (vagy gyengén elszarusodó) nyálkahártya bőr átmenet

4 Perianus testis penis gyök vulva 5 cm anus anus Perianus: 5 cm-es terület az anuskörül; nőknél~vulva TNM: anus carcinomáival együtt osztályozza

5 Változtatni? Bővül a tudás: bonyolít, majd egyszerűsít CÉL: Etiológiaialapon Terápia orientált Kezelési stratégiák: megfelelő (se ne alul, se ne felül kezeljünk) Interpretációs problémákat minimalizálni: Klinikusok és patológusok között Interobserver eltérések csökkentése patológusok között

6 Gold standard -ea patológia? NEM Interobserver eltérések: ki nézi?: tapasztalat Interobserver eltérések: mit néz?: LSIL-HSIL; CIN2 Intraobservereltérés: mikor nézi?: reggel-este; pszichés status Technikai nehézségek

7 A hámtumor típusok a LAT különböző lokalizációiban Lokalizáció Laphámcarcinoma(%) Adenocarcinoma(%) Egyéb hámtumor Cervix Vagina Anus > 95% <5 ** Vulva * Penis 95 5 * Scrotum 95 5 * Perianus 95 5 ** * Paget; * * Anus, perianus: Paget; intestinalis; analglandtípus

8 Laphámcarcinomakialakulása: intraepithelialislaesiok ÉP enyhe dysplasia (-IN1) közepes dysplasia (-IN2) súlyos dysplasia (-IN3) microinvázió

9 Alsó anogenitalistraktus Laphámtumoroknomenclaturái Bőr és nyálkahártya betegsége is Bőr: vulva, perianus, penis: Bowen betegség Nyálkahártya: glans penis: erythroplasia of Queyrat Számos szakma: patológus, nőgyógyász, bőrgyógyász, proctológus, urológus, sebész

10 Cervix: intraepithelialis elváltozások nomenclaturája és kezelése ~1890 surface carcinoma=intraepithelial carcinoma=carcinoma in situ hysterectomia ~ 1950 Dysplasia: enyhe közepes súlyos CIS conisatio CIN 3-conisatio hysterectomia CIS-hysterectomia; ~ 1970 CIN 1 CIN 2 CIN 3 CIS CIN 1, 2, 3-conisatio conisatio hysterectomia ~ 1980 LSIL HSIL Obs. Conisatio/obs(fiatalok)

11 Cervixintraepithelialiselváltozások Nevezéktan 1888: surfacecarcinoma; intraepithelialcarcinoma; carcinomainsitu ~ 1950: CIS nem egységes: basalsejtes hyperplasia; atípusos hyperplasia Dysplasia ~1970: HPV pathogenetikai szerepe: continuum: CIN ~1980: 2 lépcsős grade: low és high grade intraepithelial laesion ~ Bethesda a cytológiában

12 Vulvaintraepithelialiselváltozások Nevezéktan Bowen betegség, carcinoma in situ Bowen típusú intraepithelialis carcinoma Simplex típusú intraepithelialis carcinoma 1972: Bowenoid papulosis enyhe, közepes, súlyos atípia VIN (HPV-asszociáció) SIL eltérő etilógia alapján usuel type VIN=high-grade VIN(HPV-asszociált) Differenciált VIN (nem HPV-asszociált) VIN1=condyloma VIN 1, 2, 3

13 Analisintraepithelialiselváltozások Nevezéktan Analiscsatorna és perianalisrégió nem volt elválasztva Bowenkór és CIS szétválasztják az eltérő biológia és viselkedés alapján Bowenkór a cutanlaesoknálés CIS a nyálkahártyánál HPV asszociáció egyértelmű: AIN LSIL és HSIL

14 Penis/scrotum intraepithelialis elváltozások Nevezéktan 1891: intraepithelialis squamosus laesio Bowen és Queyrat PeIN(HPV-asszociáció) HPV-asszociált és nem HPV-asszociált LSIL és HSIL PeIN: Differenciált Differenciálatlan Bowenoid papulosis

15 Az anogenitálistraktus laphámtumorainaketiológiája Lokalizáció HPV-asszociált rák (%) Cervix ~100 Vagina 70 Anus Vulva Penis 40 Scrotum 45 Perianus Nők: 80; férfiak: 30 Etiológia nyálkahártya HPV egyéb egyéb HPV bőr Eltérő: nyálkahártyai területeknél (elsősorban az átmeneti zónákban) közel 100 % a HPV-asszociáció bőrrel fedett részeken 40-50%; itt más etiológiaifaktorok is jelentős szerepet játszanak Hüvely: az alsó harmadban gyakoribb a nem HPV-asszociált tumor Penis: glans penisen gyakoribb a HPV-asszociált tumor; míg a radix és a corpus területén ritkább

16 Az anogenitálistraktus laphámtumorainaketiológiája HPV-asszociált Fiatal: < év Preinvazív elváltozások: LSIL; HSIL Invazív carcinoma általában rosszul differenciált Etiológiai faktorok: Korai sexuális élet Több partner Partnernek több partnere Egyéb STD Immundeficiencia(HIV (anus)) Azonos anatómiai lokalizációban (anus) nőknél gyakoribb (férfi/ nő ráció: 0,81) Anus tumor: analis sex (de nem feltétlenül) Nem HPV-asszociált Idősebb: > 50 év Bőrrel fedett területek Preinvazív elváltozás: differenciált IN (dvin; dpein) Invazív carcinoma általában jól differenciált, elszarusodó Etiológiai faktorok: Lichen sclerosus Egyéb chronicus gyulladás p53 mutáció

17 A méhnyakrák kialakulásának fejlődésmenete Látens, episomalishpv fertőzés Ép cervixhám Spontán vírusmentesség > 90% A HPV fertőzés korai stádiuma Átmeneti fertőzés Progresszió Regresszió (>50%) Esetleges egyéb fertőzés Produktív fertőzés CIN1, LSIL HPV belépés a gazdasejt citoplazmájába Progresszió Regresszió ( 20%) A HPV fertőzés késői stádiuma: Perzisztáló fertőzés Perzisztáló HPV fertőzés HPV (linearizált) transzformáló fázis, a HPV beépül a genomba Rákmegelőző állapot CIN2-3, HSIL E1 E2: inaktív E6 E7 fokozott expressio p53 és Rb gén inaktiváció Progresszió Beépülés a gazdasejt DNS-ébe Invazív rák Halmozódó génmutációk, Fokozott sejtproliferáció, Nincs L1 és L2 fehérje Fokozatos vírusmentesség vs. perzisztálás Spontán vírus mentesség gyakori. A fertőzés megelőzése vagy megszüntetése védőoltással. Együttes hatásra vírusmentesség 95-96% Spontán vírus mentesség ritka. Gyógyítás műtéti beavatkozással (konizáció, méheltávolítás). Az összes HPV fertőzés kb. 4% fejlődik ide.

18 A III A a 27 A A A A5 A10 Low risk High risk A8 II. Lowrisk:6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 72, 81, I. A1 Highrisk: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82 Intermedier risk(nem teljesen ismert): 26, 53, 66, 68, 73, 82 A3 A9 High risk Human mucosa típusú HPV-k Intermedier risk IV. Nem épül be a genomba: produktív fertőzés; LSIL Amígnem épül be a genomba: produktív fertőzés; LSIL Beépül a genomba: perzisztáló fertőzés; HSIL

19 Anogenitálistraktus HPV-okoztapreinvazívés invazívelváltozások nemtől és lokalizációtól függetlenül szövetileg megegyeznek cervix vulva vagina penis Gyakori, hogy több lokalizáció is érintett Egyesített hisztopatológiainomenclaturaaz összes HPV-asszociált preinvazívlaphám elváltozásra a LAT régióban

20

21 Cervixintraepithelialiselváltozások Nevezéktan 1888: surfacecarcinoma; intraepithelialcarcinoma; carcinomainsitu ~ 1950: CIS nem egységes: basalsejtes hyperplasia; atípusos hyperplasia Dysplasia ~1970: HPV pathogenetikai szerepe: continuum: CIN ~1980: 2 lépcsős grade: low és high grade intraepithelial laesio ~ Bethesda a cytológiában

22 Cervix Cervicalis intraepithelialis neoplasia(cin) Squamosus intraepithelialis laesio(sil) ÉP LSIL HSIL CIN 1 CIN 2 CIN 3 (in situ cc.) microinvázió

23 Anogenitálistraktus 2 lépcsős nomenclatura ajánlott a HPV-asszociált preinvazív laphámelváltozásokra (lokalizációspecifikus IN terminológiával esetleg kiegészítve: CIN; VAIN; VIN; AIN; PAIN; PeIN), Mert jobban reprezentálja a biológiai hátteret: Tranziens HPV-fertőzés: LSIL (enyhe dysplasia, condyloma; -IN 1) Perzisztáló HPV-fertőzés: HSIL (közepes-súlyos dysplasia; -IN 2-3) Bethesda klasszifikációval jobban átfedik egymást Biomarkerrel(p16) sem lehet 3 grade-t elkülöníteni Nagyfokú interobserver eltérést csökkenteni

24 Squamosusintraepithelialislaesio (SIL) Abnormál sejtproliferáció Nuclearisatípia: megnagyobbodott mag, pleiomorphizmus, szabálytalan maghártya Cytoplasmaérés zavara Mitózisok Genom intaktsága /érintettsége alapján Low gradesil HighgradeSIL

25 LSIL formák? Crum-Lucci-Lee: Diagnostic Gynecologic and Obstetric Pathology (2nd edition) Típus Laesio HPV típus p16 Flatérett Flatcondyloma LR/HR Foltos Flatéretlen MetaplasticusLSIL LR/HR Foltos Exophyticus(condylomatosus)- érett Condyloma LR Negatív/foltos Exophyticus(condylomatosus)- éretlen Éretlen condyloma LR Negatív/foltos HPV típusok eloszlása LSIL-ben LR-HPV HR-HPV Vulva condyloma 97 3 Vulva flat elváltozás anus vagina Cervix condyloma Cervix flat elváltozás

26 LSIL típusok condylomatosus flat p16 Ki-67

27 Squamosusintraepithelialislaesio (SIL) Abnormál sejtproliferáció Nuclearisatípia: megnagyobbodott mag, pleiomorphizmus, szabálytalan maghártya Cytoplasmaérés zavara Mitózisok Genom intaktsága /érintettsége alapján Low gradesil HighgradeSIL

28 HSIL típusok Típus Laesio HPV típus p16 Exophyticus (condylomatosus)- kiérő Condylomatosus HSIL HR Diffúz Basaloid Metaplasticus HSIL HR Diffúz Flat < 10 sejtsor HR Diffúz Elszarusodó (keratinizáló) SIL inkább bőr HR Diffúz Crum-Lucci-Lee: Diagnostic Gynecologic and Obstetric Pathology (2nd edition) Basaloid Condylomatosus/Warty p16 Ki-67

29 Intraepithelialislaesio differenciáldiagnózis LSIL Reaktív, regeneratio Metaplasia Atrophia HSIL HSIL Reaktív, regeneratio Metaplasia Atrophia LSIL Invazív carcinoma Benignus elváltozások mirigybeterjedés In situ mintázatú invazív carcinoma (biopszia!)

30 Intraepithelialislaesiodifferenciáldiagnózis HSIL LSIL Laphámmetaplasia Regeneráció Hám 2/3-3/3: Nucleolus van Hyperchrom magok Magatípia van Orientáció nincs Mitózisok p16 Ki-67 Hám 1/3: Nucleolus van Hyperchrom magok Magatípia van Orientáció nincs Mitózisok Laphámsejtek Felette mirigysejtek Magatípia nincs Orientáció Nucleolus van Hyperchrom magok Magatípia nincs Orientáció LSIL benignus elváltozások Maturáció Biomarkerek: p16 nem segít; Ki-67: proliferációs aktivitás segíthet HPV-kimutatás? HSIL LSIL, benignuselváltozások Biomarkerek: p16 segít; Ki-67: proliferációs aktivitás segít HPV-kimutatás?

31 HSIL differenciáldiagnosztika Mirigybeterjedés In situ carcinomát utánzó invazív carcinoma Biopszia!!! HSIL invázió Biomarkerek: p16 nem segít; Ki-67: proliferációs aktivitás nem segít basalmembrán?

32 p16 (Ink4A) fehérje és a HPV p16: CDKN2A (Cyclindependentkinaseinhibitor 2A) gén kódolja; 9p21 Sejtciklus szabályozó E6 E6 p53-hoz kötődik p53 E6 p53 degradáció HR-HPV E7 E7 kötődik a prb és p21-hez p21 nincs repair és apoptosis prb P prb cdk4,6 cyclind1 p16(ink4a) E2F-transzkripciós faktor Transzkripciós faktorok aktiválódása Progresszió G1 fázisba aktivál gátol

33 p16 használata Erős és diffúz= blokk pozitivitás (mag és plasma) legalább a hám egyharmadában= HSIL p16 > 99 %-ban pozitív CIN 3-ban HSIL LSIL HSIL benignus

34 p16 Kis biopsziás méretnél óvatosan értékeljük p16 negatív HSIL=HSIL (HE felülbírálja) p16: eldönti, hogy CIN2 esetekben HSIL vagy LSIL, Nem reprodukálható Nagy az interobserver eltérés Keveréke a high grade és low grade laesioknak Int J Gyn Path; 2012;32: HSIL Ki-67 p16

35 p16 Kis biopsziás méretnél óvatosan értékeljük p16 negatív HSIL=HSIL (HE felülbírálja) p16: eldönti, hogy CIN2 esetekben HSIL vagy LSIL, mert szövetileg nehéz (szubjektív a CIN 1 és 2) p16 pozitív LSIL??? Prognózis nem teljesen ismert: nincs elég adat Valamennyi evidencia létezik, miszerint a magasabb rizikócsoportba tartozik (p16 pozitív LSIL 15 % (24%)-a progrediált; p16 negatív LSIL-nekcsak 9 %-a; nem szignifikáns, de van különbség)

36 p16 LSIL-ben p16 pozitivitás=génkárosodás CIN1 és CIN2 között szövetileg nehéz különbséget tenni és Ha CIN 2 p16 pozitivitás/negativitásalapján lehet HSIL és LSIL is; akkor p16 pozitív CIN1 miért nem HSIL? CINtec Plus: már egy sejt pozitivitása alapján HSIL Valójában LSIL morphológiájú HSIL? Esetleg HSIL (CIN 1)?? Valódi LSIL? HPV típus LR HPV LSIL morphologia HR HPV progresszió nincs % p16 negatív: 9% HSIL (CIN1/ LSIL morpholológia?) p16 pozitív: 15 (24%)% HSIL (CIN 1?) Cervicalis LSIL ~2/3-ában HR HPV mutatható ki

37 Laphámcarcinoma kialakulása HSIL LSIL HSIL ÉP -IN 1 -IN 2 -IN 3 (in situ cc.) microinvázió

38 p16 pozitív LSIL? Ki-67 p16

39 Az anogenitálistraktus laphámtumorainaketiológiája HPV-asszociált Etiológia Fiatal: < év nyálkahártya Preinvazív elváltozások: LSIL; HSIL Invazív carcinoma általában rosszul differenciált HPV egyéb Etiológiai faktorok: Korai sexuális élet Több partner egyéb HPV Partnernek több partnere Egyéb STD bőr Immundeficiencia(HIV (anus)) Azonos anatómiai lokalizációban (anus) nőknél gyakoribb (férfi/ nő ráció: 0,81) Anus tumor: analis sex (de nem feltétlenül) Nem HPV-asszociált Idősebb: > 50 év Bőrrel fedett területek Preinvazív elváltozás: differenciált IN(dVIN; dpein) Invazív carcinoma általában jól differenciált, elszarusodó Etiológiai faktorok: Lichen sclerosus Egyéb chronicus gyulladás p53 mutáció

40 Differenciált intraepithelialisneoplasia (dvin, dpein) Basalisatípia: csak az alsó 2-3 sejtsorban (bár a sejtek genetikailag károsodtak, de megmarad a kiérési képességük) Hámcsapok elongációja Hídképzés Acantholysis Szarusodási zavar, dyskeratocyták

41 Differenciált intraepithelialis neoplasia (dvin, dpein) p53: %-ban mutáns Invazív komponens nélkül nehéz diagnosztizálni Invazív komponens: jól differenciált, elszarusodó laphámcarcinoma p16 Ki-67 p53

42 Laphámcarcinoma kialakulása ÉP LSIL HSIL -IN 1 -IN 2 -IN 3 (in situ cc.) microinvázió

43 Korai invazívelváltozások terminológia Cervix microcarcinoma: mélység < 5mm =microinvazív carcinoma, korai invazív carcinoma, nagyon kicsi carcinoma, IA stádiumú carcinoma stb között a FIGO a kritériumokat 6- szor változtatta és a kezelés is a conisatiotól a radicalis hyterectomiáig terjedt

44 Ajánlás: Superficialisaninvazívlaphám carcinoma Nyirokcsomó áttét esélye extrém alacsony Kevésbé agresszív kezelés/ széles excisio is elég Mélység és horizontális kiterjedés Negatív szél Ha a szélben insitu komponens van: minimum superficialisan invazív carcinoma Ha a szélben invazív komponens van: nem mondjuk Említendő paraméterek: LVI, multifocalitás

45 Invázió mélysége A B C C A Tumor vastagság:a,b Invázió mélysége: C

46 Superficialisaninvazívlaphám carcinoma =legalacsonyabb invazívptstádium Cervix: pt1a1: inváziós mélység: 3 mm; horizontális kiterjedés: 7 mm Vagina: nincs ajánlás (ritka; TNM: T1: vaginára lokalizált; általában nem operálják) Anus: inváziós mélység: 3 mm; horizontális kiterjedés: 7 mm Vulva: pt1a: inváziós mélység: 1 mm; nagyság: 2 cm (lokalizáció: vulva/perineum) Penis: pt1a: invázió: subepithelialis kötőszövet; nincs lymphovascularis invázió, nem rosszul differenciált Scrotum: nincs ajánlás (ritka): pt1: ~ bőrtumor: nagyság: 2 cm és kevesebb, mint 2 rizikófaktor a következőkből: > 2 mm a vastagság; Clark szint 4; perineuralis invázió; rosszul differenciált) Perianus: ~ bőrtumor, de történetileg : ~ anustumor, ezért inváziós mélység: 3 mm; horizontális kiterjedés: 7 mm

47 A hámtumor típusok a különböző lokalizációkban Lokalizáció Laphámcarcinoma(%) Adenocarcinoma(%) Egyéb hámtumor Cervix Vagina ** Anus > 95% <5 * Vulva * Penis 95 5 * Scrotum 95 5 * Perianus 95 5 * * Paget; * Anus, parianus: Paget; intestinalis; analglandtípus ** Vagina: nincs mirigy, de másodlagos Müller struktúrák lehetnek és DES-nélvaginalisadenosis

48 Az anogenitálistraktus adenocarcinomáinaketiológiája HPV-asszociált Fiatal: < év Cervix Preinvazív elváltozások: AIS Invazívcarcinomaáltalában közepesen-rosszul differenciált Etiológiai faktorok: Ugyanaz, mint laphámcarcinománál: gyakran AIS mellett CIN is van Nem HPV-asszociált Idősebb: > 50 év Invazív carcinoma Cervix: világos sejtes, serosus, mesonephricus, minimal deviation carcinoma(rossz prognózisúak) Vagina: világos sejtes carcinoma Vulva: Bartholin mirigy/bőrfüggelék carcinoma, Paget Anus, perianuas: Paget; intestinalis; analis mirigy típus Penis/scrotum: Paget Etiológiai faktorok: DES (világos sejtes) p53 mutáció PJS (MDA) Etiológia nyálkahártya HPV egyéb bőr egyéb HPV Lokalizáció HPV-asszociált rák (%) Cervix ~80 Vagina (nincs mirigy) ~0? Anus? Vulva ~0 Penis ~0 Scrotum ~0 Perianus ~0

49 ÉP Kialakulás LSIL HSIL CIN 1 CIN 2 CIN 3 (in situ cc.) microinvázió LCGIN?? HCGIN=AIS Invázió

50 Cervicalisglandularisintraepithelialis Nincs produktív HPV fertőzés mirigyben Tehát nincs LSIL-nek megfelelő mirigyelváltozás; nincs LG CGIN Preinvazívglandulariselváltozás= adenocarcinoma in situ neoplasia(cgin) High grade CGIN= adenocarcinoma in situ (AIS) p16 Ki-67

51 Microinvázió/superficiálisaninvazív Ne használjuk, mert carcinoma Ellentétben microinvazívlaphámcarcinomával; nem egyértelmű, hogy minimális az áttétképzés lehetősége Az invázió megítélése rendkívül problémás lehet Nincs konszenzus a megengedett invázió mélységéről Rossz prognózisúaknál (serosus, világos sejtes) pláne ne használjuk

52 HPV-asszociáció Igen Nem laphám mirigy laphám mirigy in situ in situ in situ in situ LSIL HSIL invazív Endocervicalis Intestinalis Endometriális Csillószőrös Villoglandularis SMILE invazív dvin dpein invazív Serosus Világos sejtes Paget invazív Superficiálisan invazív ca NOS Keratinizing Non-keratinizing Basaloid Verrucosus? Warty Papillary Lymphoepithelioma-like Squamotransitional Endocervicalis NOS Villoglandularis Mucinosus Mucinosus Intestinalis Pecsétgyűrűsejtes Minimal deviation adenocarcinoma Endometrialis Superficiálisan invazív ca NOS.... Verrucosus? Világos sejtes Serosus Mesonephricus Minimal deviation Invazív Paget

53 WHO histological classification of tumoursof the uterine cervix Epithelial tumours Squamous tumours and precursors Squamous intraepithelial neoplasia Cervicalintraepithelialneoplasia(CIN) 3/ squamous cell carcinoma in situ Squamous cell carcinoma, NOS Keratinizing Non-keratinizing Basaloid Verrucous Warty Papillary Lymphoepithelioma-like Squamotransitional Early invasive (microinvasive) squamous cell carcinoma Benign squamous cell lesions Condyloma acuminatum Squamous papilloma 8052/0 Fibroepithelial polyp? Squamous cell tumours and precursors Squamous intraepithelial laesions Low grade squamous intraepithelial laesion High grade squamous intraepithelial laesion Squamous cell carcinoma, NOS Keratinizing Non-keratinizing Basaloid Verrucous Warty Papillary Lymphoepithelioma-like Squamotransitional Benign squamous cell lesions Squamous metaplasia Condyloma acuminatum Squamous papilloma Transitional metaplasia

54 Epithelial tumours WHO histological classification of tumoursof the uterine cervix Glandular tumours and precursors Adenocarcinomainsitu Adenocarcinoma Mucinous adenocarcinoma Endocervical Intestinal Signet-ring cell Minimal deviation Villoglandular Endometrioid adenocarcinoma Clear cell adenocarcinoma Serous adenocarcinoma Mesonephric adenocarcinoma Early invasive adenocarcinoma Glandular dysplasia Benign glandular lesions Müllerian papilloma Endocervical polyp Glandular tumours and precursors Adenocarcinoma in situ Adenocarcinoma Mucinous adenocarcinoma Gastric type Intestinal Signet-ring cell type Villoglandular Endometrioid adenocarcinoma Clear cell adenocarcinoma Serous adenocarcinoma Mesonephric adenocarcinoma Adenocarcinoma admixed with neuroendocrin carcinoma Benign glandular lesions Müllerian papilloma Endocervical polyp

55 WHO histological classification of tumoursof the vagina Epithelial tumours Squamous tumours and precursors Squamous intraepithelial neoplasia Vaginal intraepithelial neoplasia Squamouscellcarcinomainsitu Squamous cell carcinoma, not otherwise specified Keratinizing Non-keratinizing Basaloid Verrucous Warty Benign squamous lesions Condyloma acuminatum Squamous papilloma (vaginal micropapillomatosis) Fibroepithelial polyp Glandular tumours Clear cell adenocarcinoma Endometrioid adenocarcinoma Mucinous adenocarcinoma Mesonephric adenocarcinoma Müllerian papilloma Adenoma, not otherwise specified Tubular Tubulovillous Villous Other epithelial tumours Epithelial tumours Squamous cell tumours and precursors Squamous intraepithelial neoplasia Low grade squamous intraepithelial laesion High grade squamous intraepithelial laesion Squamouscell carcinoma, not otherwise specified Keratinizing Non-keratinizing Basaloid Verrucous Warty Papillary Benign squamous lesions Condyloma acuminatum Squamous papilloma Fibroepithelial polyp Tubulosquamous polyp Transitional cell metaplsia Glandular tumours Adenocarcinomas Clear cell adenocarcinoma Endometrioid adenocarcinoma Mucinous adenocarcinoma Mesonephric adenocarcinoma Benign glandular laesions Müllerian papilloma Tubulovillous adenoma Villous adenoma Adenosis Endometriosis

56 WHO histological classification of tumoursof the vulva Epithelial tumours Squamous and related tumours and precursors Squamous intraepithelial neoplasia Vulvarintraepithelialneoplasia(VIN) 3/ squamouscellcarcinomainsitu Squamouscell carcinoma, not otherwise specified Keratinizing Non-keratinizing Basaloid Warty Verrucous Keratoacanthoma-like Variant with tumour giant cells Others Basal cell carcinoma Benign squamous lesions Condyloma acuminatum Vestibularpapilloma(micropapillomatosis) Fibroepithelial polyp Seborrheic and inverted follicular keratosis Keratoacanthoma Epithelial tumours Squamous cell tumours and precursors Squamous intraepithelial laesions Low grade squamous intraepithelial laesion High grade squamous intraepithelial laesion Differentiated-type vulvar intraepithelial neoplasia Squamous cell carcinoma Keratinizing Non-keratinizing Basaloid Warty Verrucous Basal cell carcinoma Benign squamous lesions Condyloma acuminatum Vestibular papilloma Fibroepithelial polyp Seborrheic and inverted follicular keratosis Keratoacanthoma

57 WHO classificationof tumoursofthe analcanal 2000 Epithelial tumours Intraepithelial neoplasia(dysplasia) Squamous or transitional epithelium Glandular Paget disease Carcinoma Squamous cell carcinoma Adenocarcinoma Mucinous adenocarcinoma Small cell carcinoma Undifferentiated carcinoma Others Epithelial tumours Premalignant lesions 2009 Anal intraepithelial neoplasia(dysplasia), low grade Anal intraepithelial neoplasia(dysplasia), high grade Bowen disease Perianal squamous intraepithelial neoplasia Paget disease Carcinoma Squamous cell carcinoma Verrucous carcinoma Undifferentiated carcinoma Adenocarcinoma Mucinous adenocarcinoma

58 WHO histological classification of tumoursof the penis Malignant epithelial tumours of the penis Squamous cell carcinoma Basaloid carcinoma Warty(condylomatous) carcinoma Verrucous carcinoma Papillary carcinoma, NOS Sarcomatous carcinoma Mixed carcinomas Adenosquamous carcinoma Merkel cell carcinoma Small cell carcinoma of neuroendocrinetype Sebaceous carcinoma Clear cell carcinoma Basal cell carcinoma Precursor lesions IntraepithelialneoplasiagradeIII Bowen disease Erythroplasia of Queyrat Malignant epithelial tumours of the penis Squamous cell carcinoma Non HPV-related squamous cell carcinoma Squamous cell carcinoma usual type Pseudohyperplastic carcinoma Pseudoglandular carcinoma Verrucous carcinoma Carcinoma cuniculatum Papillary squamous cell carcinoma, NOS Adenosquamous carcinoma Sarcomatoid(spindle cell) carcinoma Mixed squamous cell carcinoma HPV-related squamous cell carcinoma Basaloid squamous cell carcinoma Papillary-basaloid cell carcinoma Warty carcinoma Warty-basaloid carcinoma Clear cell squamous carcinoma Lymphoepithelioma-like carcinoma Other carcinomas Precursor laesions Penile intraepithelial neoplasia Warty/basaloid/warty-basaloid Differentiated penile intraepithelial neoplasia

59 Problémák Eltérő gyakoriság miatt több lokalizációról (vagina, scrotum) nincs adat Nem meghatározható anatómiai lokalizáció (perianus?): túlbonyolított Mirigyelváltozásokról kevés szó esik Eltérő lehet a progresszió rizikója a különböző lokalizációkban Nem lett (és talán nem is lehet) egységes a korai invazívrákok nomenclaturája Eltérő paraméterek Különböző paraméterek eltérő értékelése (pl. LVI) Eltérőanatómiai lokalizáció és nyirokelvezetés miatt eltérő biológiai viselkedés Eltérő biológiai viselkedés a HPV-asszociált és nem HPV-asszociált tumoroknál De nem eltérő a kezelés csak a preinvazív laphám elváltozásoknál tesz különbséget a HPVstatus alapján (kivéve penis)

60 Változások a szövettani terminológiában a LAT preinvazív laphám elváltozásaiban CÉL: Etiológiaialapon Terápia orientált HPV-asszociált Nem HPV-asszociált: dvin; dpein LSIL HSIL Átmeneti fertőzés: LSIL Perzisztáló fertőzés: HSIL Bőr: condyloma: egyszerű eltávolítás Nyálkahártya: (flat laesio): nem igényel kezelést műtét (cervix: observatio< 2 év) Kezelési stratégiák: megfelelő (se ne alul, se ne felül kezeljünk) Interpretációs problémákat minimalizálni: biomarkerek használata p16 Diffúz pozitivitás: HSIL Egyebekben: LSIL vagy nem neoplasticus (vagy nem HPV-asszociált)

61 HPV11 p16

62 HPV11: cervicalis laphámcarcinomában p63 Ki-67 p16 p53

63 HPV 6: perianalis laphámcarcinomában p16 p53

64 HPV negatív cervicalis laphámcarcinoma p16

65 Virgo: HPV16: cervicalis laphámcarcinoma

66 Verrucosuscarcinoma Nem ismerjük a biológiai hátterét Nomenclaturai zavar Verrucosusca= óriás Buschke-Lowensteincondyloma?? Condyloma acuminatum, giant condyloma és verrucosus carcinoma spektrum?? Verrucosuscarcinomanem HPV-asszociált, míg óriás condyloma LR HPV-okozta elváltozás?? p16 p53

67 KÖSZÖNÖM A FIGYELMET! 2009.