2016;20(3) ÁTTEKINTÉS A CARDIOVASCULARIS RENDSZERRE HATÓ KÉSZÍTMÉNYEK FELHASZNÁLÁSÁNAK VÁLTOZÁSÁRÓL 109 EREDETI KÖZLEMÉNY Áttekintés a cardiovascularis rendszerre ható készítmények felhasználásának változásáról az OEP gyógyszerforgalmi adatok alapján GYURCSÁNYI András, BARNA István ÖSSZEFOGLALÁS Az OEP által támogatott, cardiovascularis rendszerre ható gyógy szerek felhasználása 2015 decemberében több mint 5%-kal haladta meg a 2007 decemberit. Ez azért is jelentôs változás, mert ezzel párhuzamosan a támogatásra kifizetett összeg 41,1%-kal csökkent. A támogatási kategóriák változtatása a generikumok felhasználásának növekedését eredményezte. Emellett a fix kombi - ná ciók térnyerése is jelentôs változást hozott a gyógyszerfelhasználásban. A reninangio tenzin rendszerre ható szerek, szérumlipidszintet csökkentô szerek, vízhajtók, β-re ceptor-blokkolók, centrálisan ható szerek és vasodilatatorok szerepe a cardiovascularis betegségek kezelésében egyaránt növekedett. Kulcsszavak: OEP által támogatott gyógyszer, ATC-kód, antihipertenzív terápia, generikus készítmények, fix kombinációs készítmények Semmelweis Egyetem, I. Sz. Belgyógyászati Klinika, Budapest Levelezô szerzô: Dr. Gyurcsányi András, Semmelweis Egyetem, I. Sz. Belgyógyászati Klinika; 1083 Budapest, Korányi S. u. 2/a. E-mail: gyurcsanyi.andras@med.semmelweis-univ.hu Overview of changes in the use of the cardiovascular system (ATC code based) products based on National Health Insurance data Gyurcsányi A; Barna I, MD, PhD SUMMARY Use of cardiovascular products supported by the National Health Insurance in December 2015 exceeded more than 5% the data of December 2007. This is a significant change, because simultaneously the amount paid as a support decreased by 41.1%. Change in the categories of support resulted in an increase in the use of generics. In addition, the expansion of fixed combinations also brought a significant change in drug consumption. The role of products effecting on the reninangiotensin system, lowering serum lipid modifying agents, diuretics, β-receptor blockers, centrally acting agents and vasodilators in the treatment of cardiovascular diseases has increased as well. Keywords: NHIF supported drugs, ATC-code, antihypertensive therapy, generic products, fix combinations drugs Hypertonia és Nephrologia 2016;20(3):109-13. Acardiovascularis betegségek kezelésére használt gyógy szerek tárháza folyamatosan változik. Ezek okai között megtaláljuk a gyógyszerkutatók által kifejlesztett új kémiai molekulák megjelenését, illetve a klinikai vizsgálatok következményeként bekövetkezô változásokat. Ezek a változások megjelennek elôször a készítmények törzskönyvi dokumentációjában, késôbb a gyógyszeres terápiákban. Társadalombiztosítással rendelkezôk számára az OEP az orvosok által rendelt receptek esetében (amennyiben az OEP az adott készítményt befogadta a támogatott kör - be) támogatást nyújthat (meghatározott indikációkban, meghatározott százalékos mértékben), ezzel csökkentve a betegek által fizetendô térítési díjakat. Emellett betegségükbôl adódóan vagy anyagi körülményeik miatt jogosultak lehetnek közgyógyellátás-igazolványra a betegek, amellyel az OEP a gyógyszer teljes árát támogatja egy meghatározott keretösszegig. A közgyógyellátásban rendelhetô gyógyszerek köre az OEP által támogatott készítmények közül kerül ki. Ezért is fontos értékelni, hogy az OEP által befogadott és támogatott készítmények felhasználása miként változik (1). A forgalomban lévô gyógyszerek nagy száma és a terápiá - ra vonatkozó, folyamatosan módosuló ajánlások ismeretében, valamint a célvérnyomásértéket elérôk igen kis ará - nyának tükrében vizsgáltuk az OEP által publikált gyógy - szerforgalmi adatokat. Az OEP-adatok feldolgozásával követtük a rendelt gyógyszerek változását, melyek 2007 és 2015 közti elemzése igen sok izgalmas kérdést vetett fel. A megjelent publikációban a cardiovascularis betegségek-
110 GYURCSÁNYI ANDRÁS, BARNA ISTVÁN HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA ben használt készítmények egy meghatározott csoportjaira (RAS-gátlók, kalciumcsatorna-blokkolók, vízhajtók, β- receptor-blokkolók, centrálisan ható szerek és vasodilatatorok) fókuszáltunk (2 7). Módszertan Az OEP minden hónapban közzéteszi a gyártói befizetési kötelezettségeket, melyeket a patikák által elszámolt havi receptforgalomból számolnak ki. Az összehasonlíthatóság miatt minden év december hónap adatait elemeztük, ezek érdemben nem különböznek a többi hónap forgalmától, átlagosan 5-6 millió doboz fogy a cardiovascularis rendszerre ható készítmények közül. A jelen tanulmányban a 2007 decemberi adatokat hasonlítottuk össze a 2015 de - cem beri adatokkal (8). Az elemzés a cardiovascularis rendszerre ható készítmények ATC szerinti besorolása alapján készült, mert az OEP is ezt használja a támogatásba befogadott gyógyszerek esetében. Az ATC egy mozaikszó, ami az anatómiai, gyó gyászati és kémiai osztályozási rendszert jelenti, amit gyógyszervegyületek osztályozására fejlesztettek ki. Elô - ször 1976-ban jelent meg és az Egészségügyi Világ szer - vezet (WHO) ellenôrzi. A gyógyszereket csoportokra osz - tot ták a hatás kifejtésének helye, a terápiás és a kémiai tu - lajdonságaik alapján. Ezek alapján a következô fô csoportok különülnek el: 1. C01 Szívre ható szerek 2. C02 Vérnyomáscsökkentôk 3. C03 Diuretikumok (vízhajtók) 4. C04 Perifériás értágítók 5. C05 Vazoprotektív szerek 6. C07 β-receptor-blokkolók 7. C08 Kalciumcsatorna-blokkolók 8. C09 Renin-angiotenzin rendszerre ható szerek (RAS-gátlók) 9. C10 Szérumlipidszintet csökkentô szerek A felsorolásban olyan csoportok (és készítmények) is szerepelnek, melyeket a gyakorlatban az orvosok nem cardiovascularis gyógyszerként használnak. Ilyenek például a 1. ábra. Elszámolt támogatásösszeg az adott hónapban C05 csoportba sorolt aranyér elleni, illetve a visszér kezelésére használatos készítmények. Ezek a készítmények az OEP által támogatott körbôl fokozatosan kikerülnek, és nem torzítják a ténylegesen cardiovascularis terápiában használt készítmények forgalmi adatait. Eredmények A cardiovascularis készítményekre fordított társadalombiztosítási támogatás összege 41,1%-kal csökkent a vizsgált idôszak alatt (1. ábra). Ennek oka a generikus program részeként a finanszírozó (OEP) által végrehajtott támogatási kategóriák bevezetése, ezek a meghatározott fix összegû támogatás, hatóanyag-alapú fix összegû tá mo - gatás, terápiás fix elven mûködô támogatás. A teljes cso - port csökkenés mellett két terápiás csoport támogatására fordított összeg emelkedett, ezek a vérnyomáscsökkentôké (C02), és a vízhajtóké (C03) (1. táblázat). A megtakarítás lehetôséget biztosított több betegség (például szív - elégtelenség, pulmonalis artériás hypertonia) kezelésére alkalmas hatóanyag befogadására a támogatási rendszerbe. 2007 decemberében 105 ATC kód besorolású gyógyszerbôl több mint 500 különbözô készítményt váltottak ki a 1. táblázat. 2007/12 2015/12 Receptszám Receptszám (darab) (darab) Változás C01 542 204 394 447 147 757 27,3% C02 306 118 373 904 67 786 22,1% C03 453 475 562 954 109 479 24,1% C04 158 689 52 769 105 920 66,7% C05 126 786 24 409 102 377 80,7% C07 1 038 135 1 124 437 86 302 8,3% C08 723 968 485 418 238 550 33,0% C09 1 915 487 2 350 823 435 336 22,7% C10 562 916 781 406 218 490 38,8% Összesen 5 827 777 6 150 567 322 790 5,5% 2007/12 2015/12 Tb-támogatás Tb-támogatás (HUF) (HUF) Változás C01 758 573 973 501 913 935 256 660 038 33,8% C02 364 780 556 464 941 165 100 160 609 27,5% C03 237 474 926 268 494 743 31 019 817 13,1% C04 95 523 695 29 431 282 66 092 413 69,2% C05 74 721 203 9 676 403 65 044 800 87,0% C07 780 175 352 454 449 887 325 725 465 41,8% C08 751 682 387 159 795 048 591 887 339 78,7% C09 2 657 418 308 1 461 346 782 1 196 071 526 45,0% C10 1 978 737 861 1 185 558 432 793 179 429 40,1% Összesen 7 699 088 260 4 535 607 676 3 163 480 584 41,1%
2016;20(3) ÁTTEKINTÉS A CARDIOVASCULARIS RENDSZERRE HATÓ KÉSZÍTMÉNYEK FELHASZNÁLÁSÁNAK VÁLTOZÁSÁRÓL 111 betegek. 2015 decemberében 102 ATC kód besorolású gyógyszerbôl, viszont már több mint 650 készítményt rendeltek az orvosok. A gyógyszerek rendelhetôségének vál - tozása, molekulák eltûnését is jelentette a támogatott körbôl, mint például disopyramid, mexiletin, spirapril, lovastatin, viszont elérhetôvé váltak az ivabradin, bosentan, ambrisentan hatóanyagú készítmények. Az elszámolt receptszám 2015 decemberében 5,5%-kal volt több, mint 2007 decemberében (2. ábra). Ez a növekedés azért is jelentôs, mert a fix kombinációs készítmények (2015 decemberében már a hármas kombinációk is) az összes receptszám 23%-át teszik ki (3. ábra) és részesedésük folyamatosan növekszik. A receptszám-változásokat figyelembe véve a legnagyobb növekedés (435 ezer) a renin-angiotenzin rendszerre ható szerek esetében látható. Ez a fix kombinációs szerek felhasználási növekedésével áll összefüggésben. A fix kombinációs készítmények nagy része ebbe az ATC-csoportba (C09) van besorolva (függetlenül attól, hogy a kombinációs készítmény másik hatóanyaga diuretikum, vagy kalciumantagonista, vagy mindkettôt tartalmazza). A RAS-gátlók mellett a szérumlipidszintet csökkentô szerek felhasználása növekedett (218 ezer). A vízhajtók rendelése is emelkedett (109 ezer), annak ellenére, hogy a fix kombinációs szerek jelentôs része hydrochlorothiazid vagy indapamid hatóanyagot is tartalmaz. A kalciumcsatorna-blokkolók felhasználása ( 238 ezer) csökkent az idôszak végére. Ez összefüggésbe hozható a fix kombinációs szerek térnyerésével, amelyek nagyobb része amlodipint tartalmaz. Számottevô még a szívre ható szerek forgalmának csökkenése (1. táblázat). A receptszám-megoszlások alapján a legnagyobb forgalmú csoport a renin-angiotenzin rendszerre ható szerek (38,2%) (4. ábra). Ezen belül az ACE-gátlók részesedése 73%, míg az ARB-k aránya 27%. Az ARB-k felhasználása növekedett jelentôsen a vizsgált idôszak alatt (5. ábra). A β-receptor-blokkolók (18,3%), és a lipidszintet csökkentô szerek (12,7%) részesedése nagyobb, mint 10%. A vizsgált idôszak alatt a legtöbb csoportban megváltozott az egyes gyógyszerek szerepe a cardiovascularis be - tegségek kezelésében. ACE-gátlók esetében a napi kétszeri adagolású enalapril helyett a napi egyszeri adagolású perindopril és ramipril hatóanyagú készítményekkel kezelik az orvosok a betegeiket. Az ARB-k esetében a valsartan hatóanyagot tartalmazó készítményeket preferálják az or - vosok. A β-receptor-blokkolók felhasználását elemezve a metoprolol hatóanyag-tartalmú készítmények helyett a nebivolol és a bisoprolol hatóanyag-tartalmú készítmények nyertek teret a betegek kezelésében. A szérumlipidszintet csökkentô szereknél a simvastatin hatóanyag he - lyett atorvastatin és rosuvastatin hatóanyag-tartalmú ké - szítményekkel kezelik a betegeket. A vízhajtók esetében a furosemid mellett az indapamidfelhasználás növekedése jelentôs. A vérnyomáscsökkentôk esetében a rilmenidin és doxazosin hatóanyag-tartalmú készítmények felhasználása növekedett. A kalciumcsatorna-blokkolók között az amlodipintartalmú készítmények lettek a meghatározó készítmények. Emellett a nifedipinfelhasználás folyamatosan csökken. A szívre ható szerek közül a digoxin és a gliceril-trinitrát rendelése csökkent folyamatosan. 2. ábra. Elszámolt receptszám az adott hónapban 3. ábra. Mono- és kombinációs kezelések megoszlása (az adott hónapban kiváltott receptek száma alapján kalkulált) Megbeszélés A társadalombiztosítási támogatás összegének 41,1%-os csökkenését a generikus program OEP által következetes végrehajtása magyarázza. A támogatáscsökkenés ellenére több betegség (például szívelégtelenség, pulmonalis artériás hypertonia) kezelésére alkalmas hatóanyagot fogadott be az OEP a támogatási rendszerbe. Az ezzel párhuzamosan emelkedô receptszám ellentétes irányú változása egy - értelmûen megfigyelhetô. A beteg-együttmûködés javításában a napjában egyszer alkalmazott, hosszú hatású, kisszámú mellékhatással járó készítmények, a fix kombiná - ciók térhódítása napjainkban egyértelmûen kedvezô változást jelent (9, 10). A kombinációs kezelés szükségessége, gyakorisága és mértéke adott teret számos ellenzô és kételkedô ellenére a fix kombinációs kezelés ajánlásának bevezetésére. A fix kombinációban alkalmazott szerek megkönnyítik a gyógyszerbevételi hajlandóságot, mert az egyszerû kezelési protokoll alkalmazása mind a betegek, mind a kezelôorvos számára jelentôs könnyebbséget jelent. Egy lezárult elemzés során a terápiás hatékonyság,
112 GYURCSÁNYI ANDRÁS, BARNA ISTVÁN HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 4. ábra. Cardiovascularis rendszerre ható gyógyszerek megoszlása (receptszám) (az adott hónapban kiváltott receptek száma alapján kalkulált), 2015. december 5. ábra. RAS-gátlók megoszlása (az adott hónapban kiváltott re cep - tek száma alapján kalkulált) halálozás és compliance kapcsolatát gondos vizsgálattal elektronikus adatgyûjtéssel, a szerzôk elôzetesen meghatározott feltételrendszerrel értékelték. Bár számos kritika érheti a 46 847 beteg és 19 633 placebót kapó adatát feldolgozó 21 válogatott tanulmány metaanalízisét, az eredmények cseppet sem voltak meglepôek. Rossz vs. jó be - teg-együttmûködés során a halálozás kockázata jelentôsen különbözött [OR=0,56, 95% confidence interval (CI) 0,50 0,63]. A szerzôk arra a várható következtetésre ju tot - tak, hogy jó beteg-együttmûködés esetén a halálozás csökken. A közlemény a tények leírására vállalkozott és kevésbé az értékelésre (11). Az együttmûködés (compliance), a terápiás fegyelem (adherencia), az idôbeli kitartás (perzisztencia) és az összhang (konkordancia) elérése napjainkban az orvosi tevékenység egyik legnagyobb kihívása. Az 55 év feletti lakosság átlagosan 6 8-féle gyógyszert szed. A tabletták napi egyszeri szedésekor még 80 90%-os, a kétszeri bevételnél 70 80%-os, ám három alkalom esetén már csak 50 60%-os pontosság jellemzô. A minél kisebb számú tabletta/kapszula elsôsorban a jobb compliance, a több szer adása a felismerhetô mellékhatás szempontjából kedvezôbb. A fix kom binációban alkalmazott szerek megkönnyítik a gyógyszerbevételi hajlandóságot, mert az egyszerû kezelési protokoll alkalmazása mind a betegek, mind a kezelôorvos szá mára jelentôs könnyebbséget jelent. A nemzetközi aján lások egyértelmûen megjelennek a hazai forgalom változásában. A monokomponensû készítmények csökkenése és a kombinációban alkalmazott szerek dinamikus változása figyelhetô meg. Hypertoniás betegek monoterápiával csak kis százalékban tehetôk normotoniássá, a hypertoniás betegek tartós monoterápiás kezelése során csak 30 40%-ban sikeres a célvérnyomásérték elérése (12). A terápiás döntés szakmai meghozatalában a kérdés a melyik kombinációt alkalmazzuk? irányba tolódott el. Vérnyomáscsökkentô kezelés so rán a diabetes mellitus, az obesitas és a lipidanyagcserezavar komplex kezelésérôl beszélünk, amely egyben a kardiometabolikus szindróma és a krónikus veseelégtelenség kialakulása elleni küzdelmet is jelenti. Mind az angiotenzinkonvertálóenzim-bénítók (ACE-gátlók), mind az an - gio tenzinreceptor-antagonisták (ARB-k), kalciumcsatorna-blokkolók (CCB), β-blokkolók, tiazid diuretikumok A evidenciaszinttel csökkentik a cardiovascularis morbiditást és mortalitást. A klinikai vizsgálatokba bevont hy - per toniás betegek igen jelentôs hányadában csak kombinációval volt lehetséges a vérnyomást a célértékre, azaz 140/90 Hgmm alá csökkenteni. Ennek megfelelôen a hy - pertoniás betegek kezelésére vonatkozó hazai (MHT 2015) és a legújabb (ESH/ESC 2013) európai irányelvek, a JNC8 egyaránt hangsúlyozzák a kombinációs kezelés fon tosságát, és bizonyos esetekben (nagykockázatú betegek, például diabeteses illetve metabolikus szindrómás hy pertoniások) már a kezelés elkezdésére is kombinációt, a lehetôségekhez képest fix kombinációt ajánlanak (13, 14). A kombinációk esetén alapvetôen fontos, hogy az együtt adott gyógyszerek egymás hatását erôsítsék, és a mellékhatások száma és gyakorisága csökkenjen. A kombinált kezelés célja a vérnyomáskontroll és a kezelés tolerálhatóságának javítása. Abban az esetben javul a vérnyomáskontroll, ha a kombinációban szereplô gyógyszerek additív vagy szinergista módon csökkentik a vérnyomást. Jobb to - lerálhatóságot eredményez, hogy a kombinációban a mo - noterápiában alkalmazott dózisoknál kisebb adagokat adva csökkennek a dózisfüggô mellékhatások. Ez annak a ténynek tulajdonítható, hogy a legtöbb antihipertenzív szer mel lékhatása dózisfüggô, és a további vérnyomáscsökkenés érdekében alkalmazott emelkedô dózisok gyakran több mellékhatással is járnak. Szinte bármely vérnyomáscsökkentô készítmény családdal hozhatunk példát gazdasági és a szakmai irányelvek harmonizációjáról. Csak példaként említjük, hogy a diuretikumok alkalmazása során a kombinációban alkalmazott diuretikumokra egészében jellemzô, hogy felhasználásuk a 2007 évtôl 2010-ig terjedô idôszakban folyamatosan növe-
a. 2016;20(3) ÁTTEKINTÉS A CARDIOVASCULARIS RENDSZERRE HATÓ KÉSZÍTMÉNYEK FELHASZNÁLÁSÁNAK VÁLTOZÁSÁRÓL 113 kedett, és elérte a havi egymillió dobozfelírást. A vizsgált idôszakban a hydrochlorothiaziddal kombinált szerek felhasználása a legjelentôsebb (a legtöbb készítmény ezt tartalmazza), de részesedése 88%-ról 66%-ra csökkent az in - dapamidtartalmú kombinációk növekedése miatt. Ez azért is érdekes, mert ez a kombináció egyedi (perin - dop ril + indapamid). A vizsgált idôszakban csak ennek a kombinációnak a felírása növekedett folyamatosan. Je - lenleg Magyarországon minden 3. embernek indapamid + perindopril kezelést ír a támogatott körben az orvos. A diuretikum mellett található molekulák közül az enalapril felhasználása csökkent (35%-ról 15%-ra). Az ACE-k közül a ramipril felhasználása jelentôs még (2013: 11%). Az ARB + tiazid közül a legnagyobb a valsartan (több mint 12%). A hydrochlorothiazid + amilorid, és hydrochlorothiazid + β-blokkoló kombinációt figyelve látható, hogy az elôbbi felhasználása fokozatosan csökken (mire jó a két vízhajtó kombinációja, amire amúgy sincs morbiditást vagy mortalitást csökkentô bizonyíték), az utóbbi szép lassan eltûnik a támogatott körbôl és a használatból is (4). Az OEP-adatok értelmezése során egyértelmû, hogy elôbb jönnek a szakmai irányelvek, az evidenciával bíró köz lemények, majd a hazai szakvélemények, és ehhez alkalmazkodik az OEP, illetve ezt tükrözik a kialakult gyakorlatra utaló adatok is. A hazai támogatási rendszer jól követi a nemzetközi irányvonalat és a több mint 650 elérhetô készítménnyel a társbetegségek és célszervkárosodások figyelembevételével, az optimális beteg-együtt mû kö - dés kialakításával csökkenthetô a hazai cardiovascularis morbiditás és mortalitás. IRO DA LOM 1. OEP honlap. Gyógyszer tb-támogatásba történô befogadása, és a támogatás megállapítása. 2. Barna I, Gyurcsányi A. A legújabb tudományos bizonyítékok követése a RAS-gátló szerek mindennapi gyakorlatában a 2007 és 2012 közti Országos Egészségpénztár adatok tükrében. Hypertonia és Nephrologia 2013;17(5-6):185-93. 3. Barna I, Gyurcsányi A. Az angiotenzin receptor-blokkolók alkalmazása a hazai gyakorlatban, Háziorvosi Továbbképzô Szemle 2014;19(1):19-24. 4. Barna I, Gyurcsányi A. A magasvérnyomás-betegség kezelésében alkalmazott diuretikus hatású készítmények gyógyszerfelírási gyakorlatának változása 2007 és 2013 között az OEP-adatok tükrében. Hypertonia és Nephrologia 2014;18(1-2):156-8. 5. Barna I, Gyurcsányi A. Az ACE-gátlók és ARB-k forgalmának alakulása 2007 2013 idôszakban a szakmai és piaci események tükrében. Cardiologia Hungarica 2014;44:82-7. 6. Barna I, Gyurcsányi A. A kalciumcsatorna-blokkolók fix dózisú kombinációban történô alkalmazása növekedésének jelentôsége a hazai orvosi gyakorlatban a 2007 2013 közti idôszakban. Hypertonia és Nephrologia 2015;19(1):11-7. 7. Barna I, Gyurcsányi A. Centrálisan ható szerek és vasodilatatorok alkalmazása 2007 2014 között az OEP adatbázisa alapján. Hypertonia és Nephrologia 2015;19(1):119-23. 8 OEP honlap. Gyártói befizetés. 9. Simonyi G. Betegadherencia az antihipertenzív terápiában. Orv Hetilap 2013;154:1587-91. 10. Kiss I. A célvérnyomás-elérés arányának növelése a magyarországi hypertoniás populációban beteg együttmûködés segítségével (CONADPER-HU Program). Hypertonia és Nephrologia 2015;19(Suppl 2):6-10. 11. Simpson SH, Eurich DT, et al. A meta-analysis of the association between adherence to drug therapy and mortality. BMJ 2006;333;15-21. doi: 10.1136/bmj. 38875.675486.55 12. Farsang Cs. A gyógyszer-kombinációk jelentôsége a hipertónia kezelésében. Háziorvosi Továbbképzô Szemle 2004;9:715-21. 13. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, Böhm M, et al. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2013;34(28):2159-219. Journal of Hypertension 2013;31:1281-357. 14. James PA, Oparil S, Carter BL, Cushman WC, Dennison-Himmelfarb C, Handler J, et al. 2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA 2014;311(5):507-20.