GI szövődmények 1 Szervátültetett betegek gasztrointesztinalis szövődményei Dr. Telkes Gábor - Dr. Péter Antal Semmelweis Egyetem, Transzplantációs és Sebészeti Klinika A szervezett szervtranszplantációs program 2003-ban volt 30 éves Magyarországon. Az eltelt idő alatt a szervátültetés számtalanszor állt az érdeklődés homlokterében. Ennek részben az az oka, hogy az egészségügyi ellátáson belül valóban különös területről van szó, ami mind a megkívánt ismeretek, mind az orvostechnológia tekintetében világszerte kiemelkedik az általános ellátásból. Másik oka a média, írók, művészek, filmesek meg-megújuló érdeklődése, és a téma legkülönbözőbb szempontú ábrázolása. A négy magyar orvostudományi egyetem sebészeti klinikáin, Budapesten, Szegeden, Debrecenben és Pécsett zajlanak szervátültetések. Szegeden és Debrecenben vese, Pécsett vese és hasnyálmirigy, Budapesten jelenleg máj, vese, szív és hasnyálmirigy szigetsejt átültetések történnek, a közeli jövőben tervezzük a teljes pancreas transzplantáció elkezdését is. A szív és májátültetés életmentő, a veseátültetés igen jelentős életminőség javító beavatkozás. Ezekre a műtétekre hosszas előzetes kezelések, esetleg műtétek után, tehát gyakran számtalan kísérőbetegséggel sújtott betegen kerül sor. Az eljárások azonban mind sebészi, mind az utána következő gyógyszeres kezelés miatt igen megterhelők, és számtalan szövődmény lehetséges. A műtét utáni gyógyszerelésből kiemelendőek a védekezőképességet csökkentő, immunszupresszív szerek, melyek más betegcsoportokban alig ismert szövődmények forrásai lehetnek, miközben a transzplantátum működőképességének zálogai. Klinikánkon 1994 és 2003 között 1522 vese, 175 májátültetés történt. A betegek gondozása klinikánk ambulanciáin, köztük az endoscopos ambulancián történik. Ezen időszak alatt 519 alkalommal végeztünk felső endoscopos vizsgálatot szervtranszplantált, immunszuprimált betegen. A GI panaszok jelentősége Szervátültetés után a gasztrointesztinalis panaszok/szövődmények gyakorisága mintegy 60-90%, természetesen igen különböző súlyossággal. A modern fekély ellenes gyógyszerek bevezetése előtt a szervtranszplantált betegek gasztrointesztinális komplikációi gyakran fatális kimenetelűek voltak. Ebben az időben perforáció, és/vagy masszív vérzés 10% gyakoriságú volt, és ezek fele korábban panaszmentes betegeknél lépett fel. Ezen szövődmények, különösen, ha közvetlenül a transzplantáció után léptek fel, igen gyakran, csaknem 40%-ban végződtek halálosan. E tekintetben (is) a H2 (=hisztamin receptor) blokkoló, és PPI (=protonpumpa gátló) gyógyszerek megjelenése nagyon komoly előrelépést jelentettek. A műtétet igénylő komplikációk csaknem 2/3-a akutan jelentkezik, és ezekben az esetekben ma is 30% körüli a halálozás. Okok: Pontokba szedtük a gasztrointesztinális (GI) panaszok lehetséges forrását:
GI szövődmények 2 Uraemia A betegek eleve nem panaszmentesen érkeznek. Uraemiás betegeknek gyakran vannak bizonytalan hasi panaszaik, hányinger, hányás, epigasztriális fájdalom, hasmenés, kisebb nagyobb gasztrointesztinális (GI) vérzés. Ezek oka nem mindig teljesen egyértelmű, de gyakoriak GI nyálkahártya laesiok, erosiok, akár fekélyek. Gyakori a hiperaciditás, az uraemiának ismert, lehetséges szövődménye a pancreatitis, és sok panaszt okozhat az uraemiás diarrhoea. Maga a műtét A májátültetés talán a legnagyobb, felső hasi sebészeti beavatkozás. Közvetlenül általában nem érinti bélrendszert, mégsem mindig zökkenőmentes a postoperatív táplálás, bélműködés. Ennek oka többek között a kiterjesztett műtéti metszés (kétoldali subcostalis, esetleg a processus xyphoideus felé kiegészített, melyet az autó jelvénye után Mercedes-metszésnek is nevezünk), a 8-12 órás narcosis. A műtét alatt le kell fogni a vena portaet, amely pangást, ez által oedemát okoz a bélrendszerben, a műtét alatt sokszor változik a beteg keringése, ezzel hasi szervek perfúziója. A műtét utáni paralysis oldódását nehezítheti az elhúzódó gépi lélegeztetés, esetleg újratermelődő ascites. A májtranszplantáció után a legjobb centrumokban sem ritka, kb. ~10% a reoperáció, pl. vérzés, vagy egyéb szövődmény miatt. Veseátültetés elvben még ennyire sem érinti GI traktust. A vesét extraperitoneálisan, a fossa iliacaba ültetjük, és kipreparáljuk az a. és v. iliacat, valamint az urethert. Így ez egy nagy retroperitonealis műtét, mely után néha kisebb-nagyobb retroperitonealis haematoma, nyirokgyülem is képződhet. Ezek pedig reflexes úton okoznak átmeneti bélparalysist. Immunszupresszív szerek Ezen gyógyszerek hatása okozta szövődményekről még lesz szó, most arról, amit önmagukban okoznak. A szteroidok mai napig a báziskezelés részét képezik, különösen veseátültetés után. Egyre több a próbálkozás szteroid mentes kezelési sémára. A gyakorlatban prednisolont, vagy metilprednisolont használunk. Ezek okozhatnak gyomor-nyombél fekélyt (akár vérzéssel, perforációval), erosiv gastritist, ulcerativ oesophagitist, colon (diverticulum?) perforációt, pancreatitist. Régebben mindig, ma már jóval ritkábban használjuk az azathioprint (Imuran), amely sejtosztódás gátló, és szintén okozhat pancreatitist, granulomatosus enteritist, fekélyt, intestinalis necrosist, perforációt. Hasonló, de lényegesen szelektívebb hatású a mycophenolat-mofetil (Cellcept), mely azonban gyakran (kb. 10 %) okoz kifejezett GI panaszokat. Elsősorban gastritist, gastroenteritist, colitist, mely hasmenésben nyilvánulhat meg. Ezen mellékhatása dózisfüggő, így használatáról nem feltétlenül kell lemondanunk. Az egyik leggyakrabban alkalmazott szer a cyclosporin (Sandimmun), mely dyspepsián kívül igen kifejezett gingiva hyperplasiát okozhat. Ez különösen kifejezett volt, amíg csak olaj formájában állt rendelkezésre, és szinte csak állandó, erős fogmosással lehet ellene küzdeni. Ugyanebbe a hatástani csoportba tartozik a tacrolimus (Prograf), de talán kevésbé okozza ugyanezt a mellékhatást. Mindkettő okozhat fekélyt is. A legújabban alkalmazni kezdett rapamycin (Sirolimus) GI mellékhatásairól még kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Ezen gyógyszereket a betegek mindig kombinációban kapják, adagjukat lehetőség szerint vérszint ellenőrzés alapján állítjuk be. Az immunszupresszív protokollok megtervezése a
GI szövődmények 3 transzplantációs centrumok egyik legnehezebb feladata, és a különböző lehetőségek összehasonlításának egyik legfontosabb célja éppen a mellékhatások minimalizálása. Fertőzések A fertőzések még egészséges populációban is gyakran okoznak GI tüneteket, immunszuprimált betegek között azonban máshol nem, vagy csak ritkán látott ágensekre is gondolni kell. Az transzplantált betegek infekció ellenes kezelésében extrém fontos a diagnózis gyorsasága, mert banális(-nak látszó) infekció is okozhat órák (!) alatt kezelhetetlen szeptikus állapotot. Saját tanulmányainkból ismert, hogy a transzplantációra érkező betegek Helicobacter pylori átfertőzöttsége megegyezik az általános populációéval, 57%. Ugyancsak munkacsoportunk mutatta ki, hogy a transzplantáció után, felső GI panaszok miatt végzett endoscopiák során már csak 20%-os gyakoriságban van jelen H. pylori. Nem ritka transzplantált betegeink között sem a bakteriális enterocolitis, pl. salmonellosis, vagy a nagyon kiterjedt antibiotikus használat következtében fellépő dysbacteriosis, pseudomembranosus colitis. Ugyancsak gondolni kell tuberculosis előfordulására. Gyakori, de nehezen vizsgálható csoport a virális fertőzések-é. Kiemelendő a más betegek között szinte ismeretlen cytomegalovírus (CMV) okozta ulcerativ oesophagitis, gastritis, multiplex ulceratio, vagy colitis, ugyancsak multiplex, IBD-től (gyulladásos bélbetegség) nehezen elkülöníthető fekélyekkel. A népesség CMV átfertőzöttsége 86%. Ez a látensen megbúvó vírus immunszupresszió mellett gyakran reaktiválódik, esetleg új infekció lép fel. Ha szisztémás megbetegedést okoz, súlyos, az életet veszélyeztető állapotot eredményezhet. Nem egyértelmű az irodalomban, hogy a csak GI rendszerre lokalizált jelenléte esetén szükséges-e az antivirális kezelés. Munkacsoportunk rutinszerűen vizsgálja a felső GI traktusban a CMV DNS jelenlétét PCR technikával, és azt 40% gyakoriságúnak találtuk panaszos betegekben. Azon kevés vírus közé tartozik, melynek gyors és megbízható diagnosztikája áll rendelkezésre (klinikánkon is), és hatékony gyógyszeres kezelése is van, mint a gancyclovir, vagy a foscarnet. A többi virális (Herpes, adeno, rotavírusok stb.) GI infekció klinikai, napi gyakorlatban is releváns kimutatása csaknem megoldhatatlan/megszervezhetetlen. Nem ritka a gombás fertőzés, elsősorban soor oris, vagy oesophagei formájában. Ilyenkor a nyelőcső teljes hosszában fehér lepedéket látunk alatta erodált, vérzékeny nyálkahártyával, mely fájdalmassága miatt a betegeknek igen sok táplálkozási nehézséget okoz. Egyes gyógyszerek A számtalan kísérőbetegségtől szenvedő betegek nem ritkán rengeteg további gyógyszert is szednek. Hányingert, émelygést okozhatnak az ACE-inhibitorok, béta blokkolók, Caantagonisták, nitrátok. Külön csoport az NSAID-ek okozta eroisok, fekélyek, vérzések. Ezek használatát némiképp korlátozza, hogy a cyclosporin nephrotoxicitását fokozzák, és kreatinin emelkedést okozhatnak, így tartós szedésük általában ellenjavallt. Szintén külön érdemel említést a számtalan antibiotikum, amelyek önmagukban is, és a bélflóra irtásával is előidéz(- het)nek GI panaszokat. Tumorok Az immunszupresszió potenciálisan minden malignus tumor gyakoriságát növeli. Összességében a tumorok incidenciája szervtranszplantáltak között kb. 100x (!) a normál populációhoz képest. A GI carcinomák gyakorisága azonban nem tér el lényegesen a többi
GI szövődmények 4 betegétől. Előfordul viszont lymphoma, és az egyébként igen ritka Kaposi-sarcoma. Gondot az jelent, hogy gyorsabb, és gyakoribb a metastasis képzés. Elvben ilyenkor fel kell(-ene) adni az immunszupressziót, és ezzel a beültetett szervet, azonban ehhez az igen súlyos döntéshez a beteg teljes körű tájékoztatása szükséges. Ki tudja ugyanakkor garantálni a rákos betegség gyógyulását, mely ellentételezhetné a drámai életminőség romlást? Egyéb ritkább okok Klinikánkon is találkoztunk az irodalomból ismert, súlyos komplikációkkal. A colon diverticulum perforatio esélyét növelheti szteroid, vagy NSAID szedése. Az egyébként is súlyos kórkép veszélyét esetünkben növeli, hogy az alkalmazott immunszupresszív szerek miatt a hasűri perforáció tünetei nem olyan hevesek, mint más betegekben. Előfordult, hogy a teljesen panaszmentes beteg rutin mellkasi röntgenje mutatta ki a szabad levegőt, és műtétnél derült ki, hogy ennek oka colon perforáció. Tartósan intenzív osztályon kezelt betegnél észleltünk spontán pneumoperitoneumot, melynek műtétnél sem derült ki az eredete, és a beteg meggyógyult. Intenzív osztályon kezelt, esetleg tartósan lélegeztetett, szeptikus betegek állapotát rontja a tartós parenterális táplálás okozta csökkent bél és epehólyag motilitás, zsírmáj. Csontvelő transzplantáció után gyakori, (25-70%) a graft versus host disease (GVHD), aminek gyakori a GI manifesztációja is. Parenchymás szervek transzplantációja után ugyanakkor alig ismert, vagy legalábbis alig felismert. Egyes közlemények májátültetés után 1 %-ban adják meg a gyakoriságát, de szinte bizonyos, hogy a klinikai gyakorlatban alul értékeljük ezt a kórképet. Mi a teendő? 1. Megelőzés: A transzplantált betegek kezelésének a kezdetek óta része az ulcus profilaxis. Kezdetben ez savlekötő tablettákat jelentett, a korszerűbb savgátló gyógyszerek bevezetése óta azokat alkalmazzuk. A jelenlegi rutin szerint első lépcsőnek H2 blokkolót rendelünk, ranitidint, vagy famotidint 2x20-40 mg adagban. Ez utóbbi szervátültetetteknek, vagy közgyógyellátotti igazolásra 100% támogatással rendelhető. Az alap gyógyszerezéshez tartozik, pótlására elsősorban a háziorvos kollégákhoz fordulnak betegeink. Gondolni kell azonban arra, hogy különösen más, hasonló mellékhatású szerek egyidejű szedése mellett, leukopeniát okozhat. Profilaxis gyanánt protonpumpa gátló (PPI) szedése nem indokolt. 2. Diagnózis: Mint mindig, most is oki kezelést kellene biztosítani. Ezen betegek kivizsgálásában és kezelésében klinikánk készséggel áll rendelkezésre. Sürgős esetben, pl. GI vérzés esetén, természetesen a beteget a legközelebbi ügyeletes, megfelelő endoscopos centrumba kell irányítani. Általában azonban javasoljuk klinikánk ambulanciájának igénybevételét, ahol a szervtranszplantált betegek endoscopos vizsgálata napi rutin munkánk része. Egyébként csaknem biztosan endoscopiára kerül sor, hiszen sosem lehetünk biztosak abban, hogy nem korai rák okozta panaszokkal állunk-e szemben. Másrészt klinikánkon minden esetben elvégezzük pl. gyomorból nem csak a Helicobacter plyori, hanem a másutt hozzáférhetetlen CMV-PCR vizsgálatot is. Rutinszerűen rendelkezésre áll a lehetőség gomba okozta elváltozásokból mintavételre, gombatenyésztésre is. 3. Kezelés: A kezelés elvei nem különböznek más betegekétől. Bármilyen, hyperaciditással összefüggésbe hozható eltérés (fekély, erosio, reflux, stb.) esetén továbblépünk H2 blokkolóról valamelyik PPI-re. Szerencsére ezek nem nephrotoxicusak, és nem is halmózódnak, adagolásuk megegyezik az egyébként szokásossal. H.pylori pozitivitás esetén, melyet szövettani vizsgálat, mondunk ki, minden esetben eradikációt végzünk. Nincsenek még egyértelmű szakmai állásfoglalások arra, hogy a gyomorbél rendszerből kimutatott, de szisztémás betegséget nem okozó Cytomegalovírus esetén mi legyen a követendő terápia.
GI szövődmények 5 Gyakran valamilyen gyógyszer esetleg csak átmeneti elhagyása jelenti a megfelelő beavatkozást. Sebészi betegségnél a műtéti elvek ugyanazok mint bármely más esetben, azonban mindig tudatában kell lennünk, hogy ennek a betegcsoportnak a műtétei, még stabil, jó graft funkcióval is extrém rizikót jelentenek. Nem számszerűsíthető, de közös tapasztalatunk, hogy a tartósan szteroidot szedő betegek szövetei műtétnél szakadékonyabbak, sérülékenyebbek, könnyebben kialakul műtéti melléksérülés, melynek ellátása nehezebb. Bármilyen infekció kialakulása lényegesen nagyobb veszélyt hordoz, mint másoknál. Más, ritkább okok esetén pedig mindig egyedileg, széleskörű konzultációk után határozunk valamilyen kezelésről, vagy éppen várakozásról. Összefoglalás Szervátültetés után a kisebb-nagyobb GI szövődmények gyakoriak, és a betegeknek sok, az életüket zavaró panaszt okoznak. Fontos, hogy ebből a szempontból is rendszeres gondozás alatt álljanak. A gondozást végző gasztroenterológusnak gondolnia kell az e betegcsoportban látott, de egyébként igen ritkán előforduló kórképekre (CMV gastroenteritis, Kaposi sarcoma, stb.). A diagnosztikának, és a kezelésnek ugyanakkor gyorsnak, és agresszívnak kell lennie, mert az immunszuprimált, többszörös kísérőbetegségben szenvedő betegeinknél minden kórállapot progressziója gyorsabb, súlyosabb, és gyakrabban fatális kimenetelű. Irodalom 1.Logan AJ. Morris-Stiff GJ. Bowrey DJ. Jurewicz WA. Upper gastrointestinal complications after renal transplantation: a 3-yr sequential study. Clinical Transplantation. 16(3):163-7, 2002 Jun. 2.Sterling Management of gastrointestinal disease in liver transplant recipients. [Review] [73 refs] Gastrointestinal Endoscopy Clinics of North America. 11(1):185-97, 2001 Jan. 3.Helderman Prophylaxis and treatment of gastrointestinal complications following transplantation. [Review] [50 refs] Clinical Transplantation. 15 Suppl 4:29-35, 2001. 4.Goodgame Viral infections of the gastrointestinal tract. [Review] [63 refs] Current Gastroenterology Reports. 1(4):292-300, 1999 Aug. 5. Shrestha BM. Parton D. Gray A. Shephard D. Griffith D. Westmoreland D. Griffin P. Lord R. Salaman JR. Moore RH. Cytomegalovirus involving gastrointestinal tract in renal transplant recipients. Clinical Transplantation. 10(2):170-5, 1996 Apr. 6. Telkes G., Péter A., Remport Á., Varga M. Helicobacter pylori infection of organ transplanted patients. Budapest experinces. GUT Vol.51 Suppl.No.II. :A38 Sept. 2002 7. Péter A., Telkes G., Varga M., Sárváry E., Kovalszky I.,Endoscopic diagnosis of cytomegalovirus infection of upper gastrointestinal tract in solid organ transplant recipients-hungarian single center experience Clinical TRansplantation, közlésre elfogadva 8. Varga M., Görög D., Kári D., Fazakas J., Sárváry E., Sulyok B., Perner F. Szervdonorok virológiai szűrése és a hazai lakosság átfertőzöttsége human cytomegalovírussal Orvosi Hetilap 142. évf. 47. szám, 2631-2633. 2001. nov.25.
GI szövődmények 6 Képek: Praepylorikus fekély Gingiva hyperplasia CMV colitis Candidiasis oesophagei
GI szövődmények 7 Tanácstalanság