A máj- és epeutak daganatai Hritz István
A máj szerepe Glikogén alakban szőlőcukor raktározás Zsírok metabolizmusában döntő szerep Felszívódott aminosavak lebontása/átalakítása Felszívódott mérgező anyagok detoxikálása Funkcionális/strukturális fehérjék szintézise Hemoglobin anyagcsere Epe/epesavak szintézise Immunológiai szerep (Kupffer-sejtek) Magzatban vérképző szerv
Máj topográfia http://www.echografie.tv
A máj anatómiája I. http://healthmetz.com
A máj anatómiája II. Asian Institute of Gastroenterology, Journal Club 2015
A máj szöveti szerkezete http://www.wikipedia.org
Májdaganatok Az ultrahang/képalkotó vizsgálatok elterjedése óta a májdaganatok gyakrabban és korábban kerülnek felismerésre Jó- és rosszindulatúak (primer, metastasis, külső ráterjedés) Hám eredetű, mesenchymalis és tumorszerű elváltozások Ultrahangkép alapján cystosus, solid vagy kevert Echogenitás: echomentes, echoszegény és echodús
A máj térfoglalásai Jóindulatú daganatok Tumorszerű elváltozások Rosszindulatú daganatok Metastaticus daganatok
Jóindulatú májdaganatok I. Haemangioma leggyakoribb májdaganat (1-7%) Hamartoma (hibás érfejlődés); echodús Soliter vagy multiplex; változó nagyság Nők > férfiak Panasz: térfoglalás, megrepedés, haemolysis Diff. dgn: hepatocellularis carcinoma! Követés Hepatocellularis adenoma Nők > férfiak; változó nagyság Antikoncipiens szedése hajlamosít (ösztrogén hatás) Hist: bőséges érhálózat, de nincs portarendszer, epeút, centralis véna, Kupffer-sejt Tok berepedés akut hasi katasztrófa Tc-99 szcintigráfia: aktivitás kiesés (diff. dgn.) Malignizáció veszélye (10%) Műtét
Jóindulatú májdaganatok II. Fokális nodularis hyperplasia hamartosus elváltozás Nők > férfiak (antikoncipiens hatás nem bizonyított) Hist: van epeút, Kupffer-sejt Tc-99 szcintigráfia: aktivitás UH: ~ adenoma + centralis echoeltérés (csillag alakú hegesedés) Nincs malignus transzformáció - követés Epeút adenoma nagyon ritka (incidentaloma) Nők < férfiak Obstrukciós icterus Diff. dgn: cholangiocellularis carcinoma! Intrahepaticus cystadenoma ritka Középkorú nők; nagy méretűre nőhet (10-30 cm) Malignizáció előfordul Műtét
A máj tumorszerű elváltozásai I. Gócos, regenerációs göbök Akut májnecrosis, vírus hepatitisek után jelentkezhetnek Általában multiplex Diff. dgn: hepatocellularis carcinoma! (ALP, GGT, AFP) Követés Soliter cysták > 50 éves kor (3-5%-ban); változó nagyság Általában tünetmentesek - nagy méret esetén UH-vezérelt punctio Követés Polycystás máj epeút dysplasiák csoportjába tartozik Előfordulás: gyakran a vese és pancreas polycystás betegségével Perinatalis súlyos; leggyakrabban felnőttkori (domináns öröklődés) Nagyság és szám változó Kompressziós tünetek esetén punctio, sclerotizatio
A máj tumorszerű elváltozásai II. Echinococcus cysta Echinococcus granulosus (hydatid) Csökkent hygiene (fejlődő országok) Jellegzetes cystosus kép, eosinophilia, pozitív serologia Ruptura: anafilaxiás shock, peritonealis protoscolex disszemináció, epeúti obstrukció Cystectomia + kemotherápia (albendazol) ± ERCP
A máj tumorszerű elváltozásai III. Májtályog bakteriális, parazitás, gombás gyull. foly. beolvadása Soliter vagy multiplex; változó nagyságú Ascendáló cholangitis mpx. tályogok Kiváltó ok kezelése +/- drainage vagy műtét Haematoma Tompa hasi sérülések (közúti balesetek), percutan beavatkozások Anamnesztikus adatok és képalkotó segít a kórisme felállításában Gyakori
Rosszindulatú májdaganatok Primer hepatocellularis carcinoma (HCC) Fibrolamellaris carcinoma Hepatoblastoma Cholangiocarcinoma (CCC) Haemangioendothelioma (Kupffer-sejt sarcoma)
Primer hepatocellularis carcinoma (HCC) Epidemiológia HCC a világon az 5. leggyakoribb (Mo-n 10.) rosszindulatú daganatos megbetegedés és 3. leggyakoribb daganatos halál ok 2008. éves incidencia ~750.000 eset; ~700.000 halál eset (50% Kínában) Magyarország 2007. éves incidencia: 1400 eset ( : 806/594) Férfiakban gyakoribb (~ 2:1) Túlélés korai stadium: 6-9 hónap; előrehaladott stadium: 1-2 hó Adekvát kezelés ellenére 5 éves túlélés ~10% (nincs Mo-i adat) Kockázati tényezők májcirrhosis! (80%) Krónikus HBV fertőzés (~100x rizikó); átlag éves incidencia 0.5% HCV fertőzés; cirrhosis esetén éves incidencia 2-8% Alkoholos májcirrhosis (+/- HCV) Zsírmáj (NAFLD), diabetes mellitus (inzulin rezisztencia) Haemochromatosis, Wilson-kór, PBC, autoimmun hepatitisek Jemal A et al. CA Cancer J Clin. 2011;61(2):69-90.
Primer hepatocellularis carcinoma (HCC) Szűrés Tünetek jelentkezésekor HCC általában előrehaladott Magas kockázatú betegek szűrése indokolt Módszerek: szerológiai (AFP) és radiológiai (UH) 6-12 havonta Kóreredet többlépcsős, hosszú, pontos mechanizmus nem ismert Necro-inflammatoricus folyamatok sejtpusztulás regenerációs proliferáció génhibák morfológiai rendezetlenség microkeringési zavar kötőszövet felhalmozódás hyper- és dysplasticus göbök megjelenése malignus fenotípus létrejötte Hussain SP et al. Oncogene. 2007;26:2166-76.
Primer hepatocellularis carcinoma (HCC) Molekuláris pathogenesis I. Genetikai érzékenység ritka, öröklődő anyagcserebetegségek - glikogéntárolási betegségek (Ia, III, IV, VI) von-gierke kór: glükóz-6-foszfatáz mutáció - alfa-1-antitripszin (A1AT) hiány akut fázis fehérje megrekedése az ER-ben - herediter I-es tip. thyrosinaemia (HTI) fumaril-acetoacetát metabolit felhalmozódás - hypercitrullinaemia (Japán!) - porphyria cutanea tarda - > 50 éves férfiak - herediter haemochromatosis HCC rizikó >200x - Wilson-kór HCC ritka, késői esemény - extrahepatikus betegségek: FAP, Fanconi-anaemia, neurofibromatosis
Primer hepatocellularis carcinoma (HCC) Molekuláris pathogenesis II. Krónikus HBV fertőzés integrációs mutagenesis (topoizomeráz) vírus-dns beépülése a gazdasejt DNS-be: genetikai produktumok (HBx, pre-s2/s) zavart okoznak (MAPK, NFkB, TGFa, IGF2, p53, EGFR, TGFb1, IL-8, VEGF) Krónikus HCV fertőzés genetikai háttér kevéssé ismert nincs integrálódás - core protein és NS4, NS5 révén elősegíti a necro-inflammatoricus folyamatokat (citokinek, oxidatív stressz) Alkohol co-carcinogen és promoter funkció gyulladásos folyamatok és oxidatív stressz fokozása (CYP2E1) acet-aldehid toxikus (DNS-repair gátlás)
Primer hepatocellularis carcinoma (HCC) Molekuláris pathogenesis III. Aflatoxin-B1 Aspergillus flavus, Aspergillus parasiticus definitív carcinogenitás: p53 funkció és DNS-repair csökken Obesitas, diabetes mellitus NASH - májcirrhosis inzulinrezisztencia hyperinsulinaemia májsejt proliferáció oxidatív stressz; zsírfelhalmozódás PPARa aktiválás Gén- és kromoszómahibák etiológiai vonatkozás nélkül mikroszatellita-instabilitas; KRAS mutáció; RAF1-, TGFb-, VEGF fokozott expresszió; E-kadherin csökkenése; b-katenin felhalmozódás
Primer hepatocellularis carcinoma (HCC) Növekedés, terjedés Májcirrhosis: -kis HCC jó körülhatárolt -progresszió esetén expanzívan növekedő sokgöbös tumor, gyakran intrahepatikus metastasisokkal No cirrhosis: -egy nagy masszív tumor (mk. lebenyt érintheti) -többgócúság kb. 12%-ban Többgócúság: -hepatectomia után recidiva 16-74%-ban Méret <5cm: -intrahepatikus met., v. portae tumoros thrombosis, haematogen terjedés ritka Rossz prognózis: v. portae tumoros thrombosis (intrahep. terjedés) betörés v. hepaticába (VCI, jobb szívfél) epeúti betörés (obstrukciós icterus) Bodoky Gy, Kopper L. Gasztroenterológiai onkológia, 2009.
Primer hepatocellularis carcinoma (HCC) Klinikai tünetek Korai stádium: - érdemi panasz nincs (alapbetegségtől függ) Progresszió: - jobb bordaív alatti tompa nyomásérzés - enyhe feszítés; fájdalom tok érintettség esetén - metastasisok kialakulása (tüdő, csont) - paraneoplasztikus tünetek (EPO: erythrocytosis) Általános: - étvágytalanság, ételundor, fogyás, rossz közérzet, fáradékonyság, gyengeség, hányinger Alarmírozó: - hirtelen állapot rosszabbodás (fájdalom, láz, fogyás) - (gócos) májmegnagyobbodás, ascites, icterus Labor: - anaemia, leukocytosis - GOT, GPT és LDH, később GGT és ALP emelkedés - prothrombinidő, bilirubin - AFP (90%), CEA, ferritin
Diagnózis Primer hepatocellularis carcinoma (HCC) Képalkotó vizsgálómódszerek: UH elsőként választandó módszer (+/- kontraszt) - célzott percutan mintavétel CT MR - morfológiai kép - keringés dinamika - ha egyéb módszerrel nincs vagy kétes a diagnózis - jó szövetkarakterizáló képesség Aspirációs cytológia (FNAB): - lesio természetének megállapítása leggyorsabb, hatékony, olcsó - kis megterhelés; ambulanter végezhető - jellegzetes citológiai kép: májsejtekre emlékeztető, de hatalmas, prominens sejtmag; szövetfragmentumok jelenléte, nagy mennyiségű tumor sejtmag a háttérben
Primer hepatocellularis carcinoma (HCC) UH vizsgálat http://ultrasoundcases.info
Primer hepatocellularis carcinoma (HCC) CT vizsgálat http://radiographics.rsna.org
Primer hepatocellularis carcinoma (HCC) MR vizsgálat http://radiopaedia.org
Primer hepatocellularis carcinoma (HCC) Aspirációs cytológia http://rad.usuhs.edu
Primer hepatocellularis carcinoma (HCC) TNM beosztás Bodoky Gy, Kopper L. Gasztroenterológiai onkológia, 2009.
Primer hepatocellularis carcinoma (HCC) Barcelonai (BCLC) klasszifikáció, stádiumbeosztás Bodoky Gy, Kopper L. Gasztroenterológiai onkológia, 2009.
Primer hepatocellularis carcinoma (HCC) Kezelés I. Sebészi kezelés Sebészi resectio (gold standard) betegek kisebb hányada Cél: reziduális egészséges májtömeg >20% (2-3 segmentum ~200g) Daganat >5cm 10-20% operabilis Májtranszplantáció (LTX): cirrhosis okozta májelégtelenség; érinváziót nem mutató, nagy ereket nem érintő daganat Milánói kritériumok: soliter HCC <5cm; 3 tumor <3cm; ált. alkalmas Inoperabilitás: leggyakrabban nem kielégítő májfunkció; kiterjedt, két oldali érintettség; érinfiltratio (v. cava, v. portae, a. hep. com.) Válogatott beteganyag, egy góc, időben opus: 5 éves túlélés ~50% Realitás: 5 éves túlélés kb. 10%
Primer hepatocellularis carcinoma (HCC) Kezelés II. Ablatív kezelés roncsoló kezelés, ha radikalis resectio ellenjavalt Kémiai abláció Percutan etanol injekció (PEI): 96% EtOH coagulatios necrosis kis nodularis HCC; jól diffundál a tumorszövetbe Child-A, cirr. hep., kis HCC: PEI therápia ~ sebészi resectio Acetecetsav injekció PEI alternatíva; hasonló eredmények Thermoabláció hő, vagy hőcsökkenés (fagyás) destruktív hatás Radiofrekvens (RFA): váltakozó elektromos áram ionizáció cirr. hep., HCC, LTX várólista, tumorprogresszió mérséklés Mikrohullám: >909Hz elektromágneses tér irreverz. károsodás rosszul diff. HCC esetén hatékonyabb a PEI-nél Lézerabláció: koherens monokromatikus fénysugár hőcoagulatio nincs RCT; túlélés rosszabb, mint PEI-nél Cryoabláció: cseppfolyós N 2 hűtött elektródák (~ -170 C) 5 éves túlélés ~30%; HCC <5cm 5 éves túlélés ~48%
Primer hepatocellularis carcinoma (HCC) Kezelés III. Klinikai onkológiai kezelés Lokoregionális kezelések HCC vérellátás 90-100%-ban a. hepatica TAC, TAE hátrány: toxicitás, kollaterálisok TACE cisplatin > doxorubicin; postembolizációs szind., nincs RCT Neodjuváns és adjuváns lokoregionális kemoterápiás kezelés TACE, TAC nincs előny HCC kezelésében Adjuváns TARE bíztató eredmények TACE HCC miatt LTX előtt bridging kezelés javasolt Szisztémás kezelés Hagyományos szerek (mono v. komb.): nincs előny HCC kezelésében Adjuváns immunterápia (interferon-a): kis előny HCV, HBV esetén Célzott terápia (monoklonalis antitestek, tirozin-kináz gátlók) sorafenib: nem műthető és lokális terápiával nem kezelhető HCC-s beteg (megfelelő májfunkcióval) első vonalú kezelés
Primer hepatocellularis carcinoma (HCC) Kezelés Llovet JM et al. Lancet. 2003;362:1907-17. Bodoky Gy, Kopper L. Gasztroenterológiai onkológia, 2009.
Rosszindulatú májdaganatok Fibrolamellaris carcinoma ritka (májrák <1%) Fiatal felnőttekben, gyakran cirrhosis nélkül Tumor körülhatárolt (nincs tok), lassabban nő, jobb indulatú Opus, transplantatio kisebb recidiva arány Hepatoblastoma ritka, elsősorban gyermekkorban Cirrhosis mentes májban, általában soliter, gyorsan nő; magas AFP Jól operálható (prognosis jó) Haemangioendothelioma - ritka Infantilis forma jóindulatú; felnőttkori epitheloid alak malignus Endothelsejtekkel bélelt vascularis májdaganat, gyakran több góc Műanyagipar (PVC), arzénexpozíció, anabolikus androgén szteroid Cholangiocarcinoma primer malignus májtumorok 5-10% Epeutakból indul ki (kis- és nagy epeutak)
Metastaticus májdaganatok 20x gyakoribb, mint a primer májrák Malignus betegségben meghalt boncolásakor 30-50%-ban fordul elő Agydaganat kivételével (?!) minden tumor adhat májáttétet Leggyakoribb az emésztőrendszeri tumoráttét (portalis keringés) Tüdő, emlő, melanoma gyakori; pajzsmirigy, prostata ritkább Melléklelet vagy tünetes májmetastasis okaként derül ki a primer daganat (neuroendocrin tumorok: carcinoid) Májtáji fájdalom, hepatomegalia, ascites, icterus Először ALP, GGT, anaemia; majd bilirubin, necroenzimek, LDH emelkedés; később hypalbuminaemia, hypoprothrombinaemia Tumormarker utalhat a primer daganatra (CEA, CA19-9, CA125) Primer tumor eltávolításakor vagy utána metastasectomia indokolt lehet
Epeúti malignus daganatok Cholangiocellularis carcinoma Vater-papilla malignus daganatai
Cholangiocellularis carcinoma (CCC) Az epeutak lokálisan gyorsan infiltráló malignus betegsége, mely elsősorban a környező májszövetbe, a ligamentum hepatoduodenale környékére és a peritoneumra ad áttéteket
Cholangiocellularis carcinoma (CCC) Epidemiológia CCC viszonylag ritka rosszindulatú daganatos megbetegedés USA: 1/100.000 lakos/év; Japán: 5.5/100.000 lakos/év; Israel: 7.3/100.000 lakos/év Magyarország 2007. éves incidencia: 1000 eset ( : 377/623) Férfiakban gyakoribb (~ 3:2), 60-70 éves korosztály USA-ban a gyakoriság 300%-al nőtt az elmúlt 30 évben! Adekvát kezelés ellenére 5 éves túlélés <5% (nincs Mo-i adat) Kockázati tényezők Primer sclerotizáló cholangitis (PSC) IBD (Colitis ulcerosa) Choledochuscysták; epeúti papillomatosis; Caroli betegség Recidiv cholangitis Obesitas nyers hal, magas zsírtartalmú ételek fogyasztása Dohányzás Jemal A et al. CA Cancer J Clin. 2011;61(2):69-90.
Cholangiocellularis carcinoma (CCC) Tünetek Fogyás, anorexia, láz Hasi fájdalom (epigastriális, j.o. felhasi) vagy fájdalmatlan (distalis epeúti CCC Courvoisier tünet) Obstrukciós icterus Bőrviszketés Cholangitis Ascites, emésztőszervi vérzés, hasmenés CEA, CA 19-9 emelkedése
Cholangiocellularis carcinoma (CCC) Diagnózis - lokalizáció Perifériás (7-20%) Intrahepatikus góc Hilaris (Klatskin) (40-60%) Tág itrahepatikus epeutak, gracilis choledochus Distalis (20-30%) Periampulláris tu.
Cholangiocellularis carcinoma (CCC) Lokalizáció - túlélés Oliviera et al. Ann Surg (2007): Johns Hopkins Hospital 1973-2004
Hilaris cholangiocarcinoma (Klatskin) Bismuth-Corlette beosztás Zech CJ et al. Europ Radiol. 2004;14(7):1174-87.
Masselli et al Eu J Radiol (2008) Lee et al. Gastrointest Endosc 2002;56:25 Hilaris cholangiocarcinoma (Klatskin) Preoperatív diagnosztika MRCP-MRI MRCP + MRI a tumor kiterjedés megítélésében azonos az ERCP illetve a PTC + cholangioscopia pontosságával!
Hilaris cholangiocarcinoma (Klatskin) Preoperatív diagnosztika ERCP Előny: Pontos Bismuth klasszifikáció Lehetőség intraductalis biopsiára és kefecytológiára Lehetőség preoperatív stent beültetésre Hátrány: Iatrogen infectio, purulens cholangitis veszélye (17-20%) FM Szent György Kórház, Endoscopos labor Madácsy L. anyagából
Hilaris cholangiocarcinoma (Klatskin) ERCP + kefecytológia FM Szent György Kórház, Endoscopos labor Madácsy L. anyagából
Hilaris cholangiocarcinoma (Klatskin) Negatív cholangiogramm Bismuth I.
Cholangiocellularis carcinoma (CCC) Kezelés Sebészi kezelés - radikális resectio Extrapancreatikus: teljes epevezeték-szakasz eltávolítása Intrapancreatikus v. periampulláris: pancreato-duodenectomia Bismuth III.: d. hepaticus és hemihepatectomia Palliatív megoldás: külső-belső drainage v. intrabiliaris stent Nem műtéti palliatív beavatkozások ERCP stenting PTD Ablációs kezelés RFA percutan vagy endoszkópos Klinikai onkológiai kezelés Hagyományos kezelés: cisplatin + 5FU Hatékonyabb: gemcitabin + cisplatin/5fu/capecitabin Célzott terápia: angiogenesis gátló bevacizumab (kombinációban)
Cholangiocellularis carcinoma (CCC) Irresecabilitas sebészi és onkológiai kritériumai Idős, multimorbid beteg, magas altatási rizikóval Cirrhosis Child C Cirrhosis Child A, B és kevés maradék máj N 2 lymphadenopathia M 1 távoli metastasis Bistmuth IV tumor Vena portae infiltráció a bifurcatio felett Bismuth III tumor ellenoldali vascularis occlusioval vagy infiltracióval Bismuth III tumor ellenoldali májlebeny atrophiával
Cholangiocellularis carcinoma (CCC) Palliatív endoszkópos kezelés Plastic stent vagy öntáguló fémstent (SEMS) Bevont vagy nem bevont SEMS Egy vagy kétoldali stent Radiofrekvens ablatio (RFA)
Hilaris cholangiocarcinoma Bismuth II. Plastic stent 57 éves nő Panaszok/tünetek: epigastrialis fájdalom, fogyás, icterus
Distalis cholangiocarcinoma SEMS FM Szent György Kórház, Endoscopos labor Madácsy L. anyagából
Hilaris cholangiocarcinoma Bismuth I. SEMS FM Szent György Kórház, Endoscopos labor Madácsy L. anyagából
Hilaris cholangiocarcinoma Bismuth IV. SEMS FM Szent György Kórház, Endoscopos labor Madácsy L. anyagából
Középső harmadi cholangiocarcinoma RFA Kezelés előtt RFA kezelés Kezelés után két héttel Monga A et al. Gastrointest Endosc. 2011;74(4):935-7.
Cholangiocellularis carcinoma (CCC) Intrahepaticus (perifériás) forma Térfoglalás (góc) az UH-on vagy CT-n. Lokális progressio, 65%-ban satellita nodulusok, perineuralis terjedés UH- vagy CT-vezérelt biopsia Adenocarcinoma metastasisa kizárandó: vastagbél, pancreas, vagy gyomor tumorból Szövettanilag: papillaris, nodularis és sclerotizáló forma Prognózis a papillaris formánál a legjobb Kezelés: sebészi resectio vagy RFA 5-FU, gemcitabin és célzott radiotherapia
Cholangiocellularis carcinoma (CCC) Prognózis Komplett R0 resection átesett distalis choledochus tumorok 40%-a véglegesen gyógyul; átlagos túlélés 39 hónap Inkomplett R1 resectio és kemo-radiotherápia: 24-30 hónap átlagos túlélés Inoperabilis esetekben, stent (SEMS) és kemo-radiotherapia: 17 27 hónap átlagos túlélés Inoperabilis esetekben, stent (SEMS) önmagában: 6-12 hónap átlagos túlélés
Vater-papilla térfoglalások Adenoma Adenomyoma (myoepithelialis hamartoma) Lipoma, hamartoma, fibroma, neurofibroma, granularis sejtes tumor, lymphangioma, hemangioma Adenocarcinoma Pseuodotumorok (beékelt kő okozta oedema)
Vater-papilla daganatok Adenoma-carcinoma szekvencia Epidemiológia: - 50-60 év közötti betegek - 0.2%-a az összes tápcsatornai daganatnak 1 cm-nél kisebb polyp: 0% carcinoma 1-2 cm közötti polyp: 8.3% carcinoma 2 cm-nél nagyobb polyp: > 30% carcinoma
Vater-papilla daganatok Tünet Fájdalmatlanul kialakuló obstructios icterus, hasi fájdalom, tápcsatornai vérzés, recidív pancreatitis Gyakoriság Igen ritka kórkép, az obstructios icterusos betegek 3%-a Hajlamosító tényezők Colorectalis polyposishoz társulhat, FAP-os betegekek 50-90%-ában alakul ki Vater-papilla adenoma Vater-papilla adenoma/carcinomás betegben mindig végezzünk colonoscopos CRC szűrést!
Vater-papilla daganatok Kezelés Sebészi kezelés 3 cm alatt (~benignus) endoszkópos papillectomia 3 cm felett (~malignus) pylorus megtartásos pancreatoduodenectomia vagy Whipple műtét Inoperabilitás esetén pancreas tumornál alkalmazott kemoterápiás szerek (gemcitabin, cisplatin, capecitabin) adása radioterápiával kombinálható Epeelfolyás biztosítása (ERCP, PTD)
Vater-papilla daganatok Endoscopos hurok papillectomia Beavatkozás Endoscopos hurok resectio (NaCl aláoltás), majd lehetőség szerint PD stent implantáció Előny: vérzés veszélye kicsi, in toto jó minőségű szövettani minta Hátrány: a drainage nem mindig lehetséges, pancreatitis veszély FM Szent György Kórház, Endoscopos labor Madácsy L. anyagából