Orális nemszteroid gyulladásgátló gyógyszerek farmakoökonómiai vonatkozásai rheumatoid arthritisben, különös tekintettel a szelektív COX-2- gátló celecoxibra Doktori tézisek dr. Inotai András Semmelweis Egyetem Gyógyszertudományok Doktori Iskola Témavezetı: Hivatalos bírálók: Dr. Mészáros Ágnes egyetemi adjunktus, Ph.D. Dr. Péntek Márta klinikai fıorvos, Ph.D. Dr. Tóthfalusi László egyetemi docens, Ph.D., Habil. Szigorlati bizottság elnöke: Szigorlati bizottság tagjai: Prof. Dr. Török Tamás egyetemi tanár, D.Sc. Dr. Simon Kis Gábor, C.Sc. Dr. Garami Miklós egyetemi docens, Ph.D., Habil. Budapest 2010.
1. Bevezetés A rheumatoid arthritis (RA) krónikus, progrediáló autoimmun eredető gyulladásos ízületi betegség, amely a betegek mozgáskorlátozottságán és krónikus fájdalmán keresztül életminıségükre komoly hatást gyakorol. Bár kezelésében a bázisterápiás készítmények (és újabban a biológiai terápiák) jelentısége megkerülhetetlen, továbbra is sok beteg szorul nemszteroid gyulladásgátló (NSAID) készítményekre. A szelektív ciklooxigenáz (COX)-2-gátló NSAID-ek bár kisebb gastrointestinalis (GI) mellékhatásbeli kockázatot jelentenek, mint nemszelektív társaik magas áruk és megnövekedett cardiovascularis (CV) kockázatuk miatt nem alkalmazhatóak valamennyi betegcsoportban. Az egészségügyi technológiák rohamos fejlıdésével, a betegségstruktúra átalakulásával (krónikus betegségek számának és betegségterhének növekedése a születéstıl várható élettartam növekedésével) nı az egészségügyi szolgáltatások iránti kereslet. Ennek finanszírozása a legfejlettebb országok számára is kihívást jelent. Az orvosilag lehetséges és gazdaságilag megengedhetı konfliktusának kezelése érdekében megnı a szerepe az 2
átlátható, orvos-szakmailag indokolt, politikailag és morálisan védhetı, az esélyegyenlıség, igazságosság és méltányosság elvére épülı explicit döntéshozatali mechanizmusoknak. A farmakoökonómiai elemzések a fenti kritériumrendszer érvényre jutását segítik a döntéshozatal elıkészítése során. 2. Célkitőzések A disszertáció célkitőzése az orális NSAID-ek, ezen belül kiemelten a szelektív COX-2-gátló celecoxib RAban történı felhasználásának farmakoökonómiai vonatkozásainak elemzése. Ezen célrendszert az alábbi vizsgálatok elvégzésével kívánom elérni: 1. A szelektív COX-2-gátló celecoxib teljeskörő gazdasági elemzése RA-ban: a. Szelektív COX-2-gátló celecoxib inkrementális költséghatékonysági rátájának (ICER) meghatározása a releváns komparátorokkal szemben RA-ban, átlagos GI kockázat mellett, b. A bizonytalan paraméterek döntésre gyakorolt hatásának vizsgálata egyváltozós determinisztikus érzékenységvizsgálat segítésével. 3
2. Életminıség-mérés Rheumatoid arthritisben: a. Biológiai terápiás és hagyományos antireumatikus kezelést kapó betegek életminıségének, betegségaktivitásának és hasznosságának összehasonlítása a vizsgált RA-es betegmintán belül, b. Különbözı életminıség-, betegségaktivitás-, és hasznosságmérı módszerek korrelációjának meghatározása a vizsgált RA-es betegmintán, c. NSAID hatóanyagcsoportok és az életminıség esetleges kapcsolatának vizsgálata a RA-es betegmintán. 3. Gyógyszer-utilizációs vizsgálatok, ezen belül: a. Orális NSAID-ek hazai felhasználásának értékelése a rheumatoid arthritises betegpopuláció vizsgált mintáján, GI és CV kockázati-, valamint farmakoökonómiai szempontból, b. Hazai RA-es betegpopuláció vizsgált mintájának orális NSAID terápiájának összevetése a teljes magyar lakosság nem helyi hatású NSAID felhasználásával, 4
c. A teljes hazai nem helyi hatású NSAID felhasználás adatainak összevetése a cseh, lengyel, lett, litván és szlovák adatokkal. 3. Módszerek 3.1. Egy éves idıtávú döntési fa modell segítségével meghatároztuk a celecoxib ICER-ját hagyományos NSAID-ekhez és NSAID+PPI (protonpumpa-inhibitor) kombinációs terápiákhoz képest RA-ban, átlagos GI kockázatú betegcsoportban. A vizsgált kezelési stratégiák fájdalomcsillapító-gyulladásgátló hatását azonosnak vettük, az egészségnyereség-különbséget az eltérı mellékhatás-profil adja. GI mellékhatás oldalról három kimeneti lehetıséget vettünk figyelembe: tünetmentesség (csak arthritis), dyspepsia (ezen belül peptikus fekély, hospitalizáció), súlyos GI mellékhatás (vérzés, halálozás); az adatok egy korábban publikált szisztematikus irodalmi áttekintésen alapulnak. CV mellékhatások tekintetében miocardialis infarktust (MI) és ennek halálozását különböztettük meg. A finanszírozói nézıpontnak megfelelıen az alábbi költségkategóriákat különítettük el: a kezelési ágak gyógyszerköltségei, 5
mellékhatás bekövetkezését követı hospitalizáció költsége, mellékhatás jelentkezését követı gyógyszeres kezelés költsége, az NSAID-terápia választástól nem függı RA-el kapcsolatos direkt egészségügyi költségek. A hasznosság értékek számítása a szakirodalomban publikált adatok adaptációján alapult. A modell érzékenységét egyváltozós determinisztikus érzékenységvizsgálattal teszteltük, a bemeneti paraméterek +5%-os változtatásával. 3.2. 2009-ben beavatkozással nem járó kérdıíves keresztmetszeti klinikai vizsgálatot végeztünk a Budai Irgalmasrendi Kórház II. Reumatológia Osztályán. Ennek során vizsgáltuk a demográfiai adatok mellett a betegségaktivitást (DAS-28), az általános életminıséget (EQ-5D VAS (Vizuális analóg skála)), a betegségspecifikus életminıséget (RAQoL), valamint a hasznosságot direkt- (TTO (time trade-off, idıalku)) és indirekt (EQ-5D Index) módszerekkel. Pearsonkorrelációval vizsgáltuk az egyes életminıség/hasznosság mérı eszközök és a DAS-28 korrelációját. Felmértük emellett a betegek kórtörténetének GI és CV eseményeit, és a krónikus 6
rendszeres NSAID szedés mintázatát. Az adatok statisztikai elemzéséhez SPSS 15.0 és STATA 10.1 programcsomagot használtunk. 3.3. A hazai RA-es betegminta NSAID felhasználási adatait a saját klinikai vizsgálatból vettük. A WHO ATC/DDD (Anatomical Therapeutical Chemical/Defined Daily Dose) módszertana szerint hat közép-európai országra kiterjedıen vizsgáltuk a nem helyi hatású NSAID-ek felhasználásának trendjeit 2000-2007 között. Nyers adataink az IMS-tıl származnak, az adatsorok az M01A és az N02B ATC csoportok gyógyszereinek fogyását mutatják, DOT-ban. Az eredményeket DDD/1000 lakos/nap-os értékben adtuk meg. Az értékelést három szinten végeztük, a teljes NSAID felhasználáson belül vizsgáltuk az egyes hatóanyagcsoportok (szelektív COX-2-gátlók; a COX-2-t erıteljesebben gátló nimesulide és meloxicam; valamint a hagyományos NSAID-ek) és egyes hatóanyagok fogyását is. A hat ország átlagos NSAID felhasználását az egyes országok felhasználásának lakosságszámmal súlyozott átlagából képeztük. 7
4. Eredmények 4.1.a. Modellünk alapján az NSAID vs. NSAID+PPI ICER értéke 4 776 145 Ft/QALY (Quality adjusted life years, életminıséggel korrigált életév), míg az NSAID vs. Celecoxib ICER értéke 20 609 334 Ft/QALY lett. Elıbbi költség-hatékonysága modellünk alapján valószínősíthetı Magyarországon, átlagos GI kockázatú betegpopulációban, az egy fıre esı GDP 2-3x értékét implicit küszöbértéknek elfogadva. Az NSAID+PPI a celecoxibhoz képest többlet egészségnyereséget biztosít kevesebb költségért, vagyis domináns stratégiának tekinthetı. 4.1.b. Az NSAID vs. NSAID+PPI érzékenységvizsgálata szerint az ICER-re legnagyobb hatást a mellékhatás nélküli RA és a dyspepsia hasznosság értékei gyakorolnak, amelyek szélsıértéket felvéve akár a nem költséghatékony tartományba is áttolhatják az NSAID+PPI terápiát. További érzékeny paraméter az NSAID és az NSAID+PPI esetén a GI mellékhatás nélküli betegek aránya és a peptikus fekély hasznosság értéke. Az NSAID+PPI-t vélhetı költséghatékonysága 8
miatt standard terápiának tekintve a celecoxib dominált státusza az érzékenységvizsgálat alatt végig fennállt. 4.2.a. A legalább 6 hónapja biológiai terápiát kapó betegcsoport (n=85) hasznossága az adatok korra, nemre és betegség fennállásának hosszára történı korrigálása után magasabb (EQ-5D index különbség: 0,11, p=0,012, TTO különbség: 0,039, ns.), a DAS-28 értéke alacsonyabb (különbség: 0,61, p=0,003) volt, mint a hagyományos antireumatikus terápián lévı betegeké (n=168). Minimálisan rosszabb volt ugyanakkor a betegségspecifikus életminıség (RAQoL különbség: 1,15, ns.). 4.2.b. A vizsgált életminıség/hasznosság mérı eszközök és a DAS-28 között valamennyi esetben szignifikáns (p=0,01) korrelációt (0,2<r<0,7) állapítottunk meg. 4.2.c. Nem sikerült klinikailag szignifikáns különbséget kimutatni az egyes NSAID hatóanyagcsoportok között életminıség-mutatók tekintetében. 4.3.a. A vizsgált RA-es betegcsoportból (n=253) 143 fı volt tartós NSAID terápián. Azon betegek között, akiknek kórtörténetében volt/jelenleg is van GI mellékhatás (n=36), a GI szempontból 9
biztonságosabbnak tekintett NSAID-ek százalékos aránya magasabb, mint ahol még nem volt ilyen esemény (n=107): Meloxicam 52,8% vs. 33,6%, celecoxib: 5,6% vs. 0,9%, etoricoxib: 11,1% vs. 5,6%. A kevésbé biztonságosnak tekinthetı diclofenac-nál a tendencia fordított volt (5,6% vs. 26,2%). A jelenleg COX-2- gátlókat szedık körében szignifikánsan gyakoribb volt a kórtörténetben elıforduló GI esemény (p=0,02). A vizsgálatban résztvevı 8, MI-on átesett beteg közül egy sem volt coxib terápiára állítva. Celecoxib terápiára mindössze három fıt (2,1%) állítottak, ketten közülük GI eseményekkel rendelkeznek kórtörténetükben. 4.3.b. A vizsgált RA-es betegcsoport NSAID felhasználása jelentısen eltért a teljes lakosságétól: A GI szempontból biztonságosabbnak tekinthetı, a COX-2-t erısebben gátló nimesulide és meloxicam, valamint a coxibok felhasználása nagyobb arányú volt, mint a teljes lakosságnál (nimesulide: 9,8% vs. 6,1%, meloxicam: 38,5% vs. 9%, coxibok: 9,1% vs. 0,3%). Fordított a trend a hagyományos NSAID-ek esetén (diclofenac: 21% vs. 39,4%, ibuprofen: 1,4% vs. 13%). 10
4.3.c. A vizsgált országokban a teljes NSAID felhasználás jellemzıen 30 és 70 DDD/1000 lakos/nap érték között alakult 2000 és 2007 között, az átlagos növekedés mértéke 2002 és 2007 között összesen 25%-os volt. Ezen belül a hagyományos NSAID-ek teszik ki a felhasználás zömét, a hatóanyagcsoport 2002-2007 között átlagosan összesen 10,4%-al növekedett. A nimesulide és meloxicam felhasználása egy nagyságrenddel kisebb értéket képvisel, azonban ennek a csoportnak volt a legdinamikusabb a növekedése (2004-2005 között 50,1%-os éves átlagos növekedés, 2002-2007 között 325%). A szelektív COX-2-gátlók erıteljes növekedést mutattak 2004-ig, felhasználásuk azonban így is hozzávetıleg két nagyságrenddel elmaradt a teljes NSAID fogyástól. A rofecoxib 2004-es, piacról történı visszavonásával azonban a coxibok átlagos felhasználása 0,41-rıl 0,15 DDD/1000 lakos/nap értékre esett vissza, a celecoxib felhasználásra is kihatva. A közép-európai országokban a coxibok felhasználásának volumene jelentısen elmarad a legfejlettebb országok volumenétıl. 11
5. Következtetések 5.1. A celecoxib az általunk kifejlesztett modell alapján átlagos GI kockázatú RA-es betegek körében a hagyományos NSAID terápiához képest erısen valószínősíthetıen nem költség-hatékony, az NSAID+PPI kombinációs terápia pedig dominálja. Az ICER értéke (4,77 M Ft/QALY) alapján az NSAID+PPI kombinációs terápia valószínősíthetıen költség-hatékony a hagyományos NSAID-ekhez képest (átlagos GI kockázat esetén) RA-ban Magyarországon, ha az egy fıre jutó GDP 2-3x-osát implicit küszöbértéknek tekintjük. Ez alapján megfontolandó lehet a hagyományos NSAID-ek mellé rendelt PPI terápia kiterjesztése szélesebb betegkör számára. A celecoxib racionális választásként ily módon a kombinációs terápia hatástalansága, egyes komponenseire való gyógyszerallergia esetén, valamint korlátozott betegpopulációban, magas GI kockázat esetén, PPI-al való kombinációban jöhet szóba, ez utóbbi költséghatékonyságát önálló vizsgálattal lehet alátámasztani. Konklúziónk részben eltér a modell alapjául szolgáló külföldi technológiaelemzés 12
eredményétıl, ennek oka az eltérı egészségügyi rendszer, a hospitalizációs és gyógyszerköltségek, az elemzés nézıpontja, és az eltérı modellstruktúra lehet. Eredményeink igazolják, hogy a kellıen alapos, kritikus modelladaptáció nélkül egy másik országban végzett technológiaelemzés hazai felhasználása torz következtetésekhez vezethet. 5.2.a. Mind a TTO, mind az EQ-5D igazolja, hogy az általunk összevetett két betegcsoportból a biológiai terápiát kapó betegcsoport rendelkezik jobb általános életminıséggel és magasabb hasznossággal. A biológiai terápiát kapó betegek kezdeti (az elsı dózis biológiai terápia adásánál mért) DAS-28 átlagértéke azt mutatja, hogy kezdeti betegségi állapotuk súlyosabb volt, mint hagyományos antireumatikus kezelésben részesült betegcsoport állapota a vizsgálatunkkor. A hagyományos antireumatikus kezelésben részesülı betegcsoport (amihez a biológiai terápiás betegeket hasonlítottuk) jobb életminısége egy 2004-es, többcentrumú vizsgálathoz képest még inkább kiemeli a biológiai terápiák kedvezı hatását az életminıségre. 13
5.2.b. A vizsgált beteg beszámolón alapuló kimenetelek közötti korrelációt korábban publikált vizsgálatokhoz hasonlóan igazolni tudtuk. Az idıalku módszerrel eddig azonban nem álltak rendelkezésre hazai korrelációs adatok RA-ban. Méréseink ebben az esetben is mérsékelt erısségő korrelációt mutatnak. 5.2.c. Nem találtunk bizonyítékot arra vonatkozóan, hogy az eltérı NSAID hatóanyagcsoportok betegeinek életminıségében lényeges különbség lenne. 5.3.a. Eredményeink azt mutatják, hogy a GI és CV kockázati tényezıket figyelembe veszik az NSAID terápia kiválasztásánál, a magasabb GI kockázatú betegcsoport esetén ugyanis GI szempontból biztonságosabb hatóanyagokat alkalmaznak, a coxibokat pedig nem kapták súlyos CV eseményen (MI) átesett betegek. Adataink példát mutatnak az indikáció okozta zavaró hatás farmakoepidemiológiai jelenségére, amely szerint a legeredményesebbnek vélt gyógyszereket (esetünkben coxibokat) a legsúlyosabb állapotú (fokozott GI kockázatú) betegek kapják. Nem paralel elrendezéső, nem randomizált vizsgálat esetén az eleve fokozottabb kockázatú betegek miatt ezeknél a készítményeknél az 14
eredményesség látszólag rosszabb lehet, mint a kevésbé biztonságosnak tekintett, ám enyhébb kockázatú betegcsoporton alkalmazott készítményé. Vizsgálatunk során a celecoxib korlátozott, speciális rizikófaktorú betegkörben történı felhasználását láthattuk, ami a farmakoökonómiai szempontok figyelembevételét mutatja, továbbá konzisztens a költséghasznosságelemzésünk megállapításaival. 5.3.b. A vizsgált betegpopuláció és a teljes lakosság NSAID felhasználásában meglévı szembetőnı különbségek mögött a felhasználói körben való eltérések és a különbözı napi terápiás költségek állhatnak. A döntıen COX-1-gátló hagyományos NSAID-ek napi terápiás költségei (NTK) tekinthetık a legalacsonyabbnak (mind a finanszírozó, mind a beteg szemszögébıl nézve); azonban ezek GI tolerálhatósága nem éri el a coxibokét/a COX-2-t erısebben gátló hatóanyagokét. Az országos fogyási adatok vélhetıen mind krónikus, mind akut NSAID szedési eseteket reprezentálnak, míg a vizsgált RA-es betegpopuláció döntıen krónikus felhasználója az orális NSAID terápiáknak. Ebbıl az következik, hogy mivel az NSAID- 15
ek okozta GI mellékhatások dózis és terápiás idı függıek, ezért rövid szedési idıt és általános kockázati tényezıket feltételezve (teljes lakosság aggregált adatai) az alacsonyabb NTK-ő hagyományos NSAID-ek tőnnek racionális választásnak. A RA-es betegcsoportban azonban a krónikus felhasználás miatt komolyabb a GI mellékhatások elıfordulásának valószínősége, ami a betegek fokozottabb átállítását indokolja a hosszútávon jobb GI tolerálhatóságú, magasabb NTK-el rendelkezı erısebb COX-2-gátlóra, valamint a coxibokra. 5.3.c. A teljes NSAID felhasználás, az egyes hatóanyagcsoportok és hatóanyagok tekintetében a régió vizsgált országaihoz képest nem tapasztaltunk jelentıs eltéréseket Magyarországon, a legfontosabb tendenciák azonosak. A legjelentısebb hatóanyagcsoport a hagyományos NSAID-eké, ahol a vizsgált országokban az ibuprofen és a diclofenac felhasználása a legjelentısebb. Legerıteljesebben a COX-2-t erısebben gátló nimesulide és meloxicam fogyása nıtt, ezek viszonylag alacsony napi terápiás költség mellett nyújtanak kedvezıbb mellékhatásprofilt, a nem COX-2- szelektív hatóanyagok között tehát a GI szempontból 16
biztonságosabb szerek térnyerése figyelhetı meg. A szelektív COX-2-gátlók legfejlettebb országokhoz képest mért kis felhasználási volumene mögött a rofecoxib miatti szkepticizmus mellett a térség országainak alacsonyabb vásárlóereje állhat. Adataink tehát azt mutatják, hogy az NSAID hatóanyagcsoportra jellemzı közép-európai trendek Magyarországon is érvényesek. A hazai teljeskörő egészség-gazdaságtani elemzések eredményeire alapozva fokozható a közpénzek felhasználásának allokatív hatékonysága, költséghasznosság elemzésünk ezért kiemelt jelentıséggel bír. A betegcsoportok gyógyszerelésének racionalitása kis költséggel igazolható az általunk végzetthez hasonló, beavatkozással nem járó klinikai vizsgálatban, a tágabb piaci környezet megismerését pedig a nemzetközi gyógyszer-utilizációs vizsgálatok segítik, hozzájárulva a gyógyszerelés hatékonyságának növekedéséhez. 17
6. Saját publikációk jegyzéke 6.1. Az értekezéshez kapcsolódó publikációk, absztraktok nélkül 1. Inotai A, Bodrogi J. (2007) Költség-kontroll technikák a magyar gyógyszer-finanszírozásban [Cost control techniques in Hungarian medicine reimbursement] Acta Pharm Hung, 77: 190-196. 2. Inotai A, Vincze Z. (2008) NSAID szerek költség-értékelése rheumatoid arthritisben az érvényben lévı terápiás protokoll alapján [Cost study of NSAID use in rheumatoid arthritis based on recent therapeutic protocols] Acta Pharm Hung, 78: 79-86. 3. Inotai A, Mészáros Á. (2008) A celecoxib költség-hatékonysági vizsgálata rheumatoid arthritisben. IME Az egészségügyi vezetık szaklapja, 7: 48-50. 4. Inotai A, Mészáros Á. (2009) Economic evaluation of NSAID strategies in rheumatoid arthritis. Cost-effectiveness of celecoxib in Hungary. Int J Technol Assess Health Care, 25: 190-195. IF: 1,794 5. Inotai A, Kaló Z, Mészáros Á. (2009) Egészséggazdaságtani modellek szerepe a döntéshozatal elıkészítésében [Decision analytic modeling and their impact on health care decision making] Acta Pharm Hung, 79: 63-69. 6. Inotai A, Hankó B, Mészáros Á. (2010) Trends in the non-steroidal anti-inflammatory drug market in six Central-Eastern European countries based on retail information. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 19: 183-190. IF: 2,527 7. Inotai A, Rojkovich B, Mészáros Á. (2010) Orális nem-szteroid gyulladás-gátló gyógyszerek 18
felhasználásának vizsgálata a Budai Irgalmasrendi Kórház II. Reumatológia osztályának rheumatoid arthritises betegei között [The assessment of oral NSAID use in patients with rheumatoid arthritis in Hungary-a cross sectional non interventional study] Acta Pharm Hung, 80: 47-54. 6.2. Hazai könyv/könyvfejezet 1. Kaló Z, Inotai A, Nagyjánosi L.(szerk.) (2009) Egészség-gazdaságtani fogalomtár I. Egészségügyi technológiák gazdasági elemzése. Professional Publishing Hungary Kft, Medical Tribune Divízió. ISBN: 978-963-87660-8-3 6.3. Az értekezés témájában megjelent idézhetı absztraktok 1. Mészáros Á, Inotai A. (2008) A rheumatoid arthritis nem-szteroid gyulladás-gátlókkal történı kezelésének költséghatékonysági szempontjai. Gyógyszerészet, (Suppl): 26-27. 2. Inotai A, Mészáros Á. (2008) Cost-effectiveness of celecoxib compared to conventional NSAIDs and NSAID+PPI combination therapy in the treatment of rheumatoid arthritis. Value Health, 11: A549. (IF: 3,009) 3. Inotai A, Mészáros Á, Rojkovich B, Fülöp A. (2009) Rheumatoid arthritises betegek életminısége a Budai Irgalmasrendi Kórház II. Reumatológia Osztályán végzett kérdıíves felmérés alapján. Gyógyszerészet, 11(Suppl 1): S122. 4. Inotai A, Mészáros Á. (2009) Hat Közép-Európai ország NSAID felhasználásának gyógyszer-utilizációs 19
vizsgálata nagykereskedelmi kiszállítások alapján. Gyógyszerészet, 11(Suppl 1): S121-S122. 5. Kaló Z, Pékli M, Inotai A. (2009) Quality assurance of fourth hurdle in Hungary a methodological approach. Value Health, 12(7): A239. (IF: 3,032) 6. Rojkovich B, Inotai A, Mészáros Á, Jászay E, Imre K, Mészáros Gy. (2010) Patient and physicians global assessment on disease activity of rheumatoid arthritis. Magy Reumatol, 51: 190-191. 6.4. Az értekezés témájától független publikációk 1. Inotai A, Kaló Z. (2010) Az egészségügyi ágazat, mint közszolgáltatás kutatási, fejlesztési és innovációs stratégiája és az ágazat innovációs folyamatainak vizsgálata. Egészségügyi Gazdasági Szemle, 48: 33-38. Köszönetnyilvánítás Vizsgálatainkat profitorientált piaci szereplı támogatása nélkül végeztük, ahhoz semmilyen külsı anyagi erıforrást nem vettünk igénybe. Köszönetet mondok témavezetımnek Dr. Mészáros Ágnesnek és Prof. Dr. Zelkó Romána intézetigazgatónak. Köszönettel tartozom a BIK II. Reumatológia Osztályán dolgozóknak, hogy önzetlen segítségüket adták ehhez a finanszírozás nélküli klinikai vizsgálathoz. Végezetül köszönetemet fejezem ki oktatóimnak, munkatársaimnak, kollégáimnak, korábbi és jelenlegi munkahelyi vezetıimnek, barátaimnak és családomnak a doktori képzés folyamán nyújtott támogatásukért. 20