Leukémiák Dr. Szücs Nikolette Semmelweis Egyetem II. sz. Belklinika
Acut myeloid leukémiák AML a myeloid rendszer klonális megbetegedése, melyben a kóros sejtek haemopoeticus őssejtből, vagy valamely myeloid sejtvonal irányába elkötelezett őssejtből származnak Éretlen myeloid elemek (blastok) felszaporodása és az érett sejtek számának jelentős csökkenése jellemzi Diagnosztikus kritérium: csontvelőben és/vagy perifériás vérben a blastok vagy blastekvivalens (promyelocyta, promonocyta) sejtek aránya 20% vagy annál nagyobb
Előfordulás Magyarországon évente 250-300 új AML Többségük idős, átlagos életkor 65 év körül Férfiak:nők 1:1 Felnőttkorban akut leukémiák 70-80% Gyermekkorban 15% Családi halmozódás ritka Betegség oka ismeretlen (kivéve daganatellenes terápiában részesülők) A betegek többsége az első évben meghal, vagy meggyógyul
Etiopatogenezis Ismeretlen döntően Vegyszerek (benzol) Sugárártalom Kemo/radioterápia után
Tünettan-akut leukémiák Érett vérsejtek csökkenése (pancytopénia) Anaemia Lázas állapot Infectio Vérzés Csontvelőfájdalom Gingiva-hyperplasia Meningealis leukémia
Leukémiás bőrelváltozás az alkaron.
Gingivális infiltráció
Morfológia Diagnózis alapja a periférás vér és csontvelő aspirátum citológiai vizsgálata Biopsiára ritkán van szüksége ( ha a fentiek nem elégségesek) Diagnosztikus kritérium blastok 20% felett 20 % alatt, ha blastok leukémia specifikus kromoszóma-eltérést hordoznak Auer pálca (myeloid leukémiára jellemző specifikus eltérés) Pseudo-Chediac-Hirgashi féle citoplazmatikus granuláció-óriás granulumok, azurophil granulomok Csontvelő szövettani vizsgálat- hipocellularis AML és aplasticus anaemia differenciál diagnosztikája Ritkán perifériás vérben blastok hiánya (aleukémiás leukémia) Egy részét kifejezett myelofibrosis kíséri- punctio sicca Ritkán tumorszerűen növekvő extramedullartis lokalizáció- chloroma, myelosarcoma (normális csv), későbbiekben csv és perifériás vér is érintett
AML periféria
AML perifériás képe Auer pálcák
Citokémia (jelentősége csökken) Myeloperoxidáz (MPO) Myeloid sejtek azonosítására a legspecifikusabb reakció Citoplazmaris granulomok barna reakciót adnak Auer pálcál MPO pos Monocyták negativak vagy gyengén pozitivak, lymphocyták negativak Szudánfekete B(SBB) Myeloid sejtek citoplazmája fekete színreakciót ad Specificitás kisebb Monocyták negativ, vagy gyengén poz, lymphocyták gyengén poz. Kloroacetát-észteráz Myeloid sejtek citoplazmája piros színreakciót ad Monoblastos leukémiák egy része is pozitív Alfa-naftil-acetát-észteráz (ANAE) Monoblastos és megakaryblastok citoplazmája diffuz pozitivitást ad Lympobalstok citoplazmája ritkán pozitív Lizozim Granulopeiticus sejtekben és prekurzoraikban gyenge reakció Monocyták és monoblastokban erős pozitivitás Thrombocytaperoxidáz Elektromikroszkopos vizsgálat megakarycyták kimutatására- ER
Immunfenotipus Sejtfelszíni és citoplazmatikus differenciálódási antigén monoklonális antitestekkel való vizsgálatadifferenciáldiagnosztika Áramláscitometria Immunhisztokémia
Akut myeloid leukámiák által gyaran expresszált gének Myeloblast MPO, HLA-DR, CD13, CD15, CD33, CD34, wcd45 Promyelocyta MPO, CD11c, CD13, CD15, CD33, CD45 Monoblast HLA-DR, CD11c, CD13, CD15, CD33, CD45, vcd4, vcd14, vcd34 Promonocyta HLA-DR, CD4, CD13, CD14, CD33, CD45 Erythroblast Glikoforin A, hemoglobin A, CD45 Megakaryoblast HLA-DR, CD41, CD45, CD61, vcd13, vcd33, vcd34
Genotipus Leukámiás sejtek által hordozott citogenetikai és molekuláris aberációk meghatározása Prognosztikai csoportok Specifikus kezelés Klasszikus kromoszómasávozási módszerek, FISH vizsgálat, PCR reakciók
Osztályozás Heterogén patogenetikai hátterű kórképek Tumorsejtek morphológiája, immunfenotipusa és genetikai jellegzetességei széles határok közt változnak WHO besorolás-homogén patogenezisű csoportok állíthatók fel Morphológiai megjelenés, citokémiai reakció, immunfenotipus, genotipus, molekukáris genetikai eltérések Egyik legfontosabb a citogenetikai eltérés Összefüggés a betegség klinikai lefolyása, kezelés, túlélés
Osztályozás-WHO 1. Akut myeloid leukémia visszatérő genetikai eltérésekkel Akut mieloid leukémia t(8;21)(q22;q22) (AML-1/ETO vagy RUNX1/RUNX1T1 Akut mieloid leukémia inv(16)(p13;q22) (CBFβ/MYH11 transzlokáció) Akut promielocitás leukémia t(15;17)(q22;q12) (PML/RARA transzlokáció) Akut mieloid leukémia t(9;11)(p22;q23) (MLLT3/MLL transzlokáció) 2. Akut myeloid leukémia több sejtvonal dysplásiájával MDS, MPD transzformációja 3. Kemoterápia által indukált akut myeloid leukémia és myelodyplasiás szindróma Alkilálószerek adása után kialakuló Topoizomeráz II-gátló adása után kialakuló 4. Akut myelod leukémia, másképpen nem osztályozott Minimálisan differenciált akut mieloid leukémia Akut mieloid leukémia, granulocita érés nélkül Akut mieloid leukémia, granulocita éréssel Akut mielomonocitás leukémia Akut monocitás/monoblasztos leukémia Akut eritroid leukémia (tisztán eritroid vagy eritroleukémia) Akut megakarioblasztos leukémia Akut bazofil leukémia Akut panmielózis mielofibrózissal Mieloid szarkóma 5. Bizonytalan sejteredetű akut leukémiák
Kezelés Pontos diagnózis birtokában Nehéz Nagyon költséges Csak speciális centrumokban Idős nagyon elesett betegeknél elfogadható palliatív vagy csak szupportív kezelés
Kezelés fázisai Indukció Célja a komplett remisszió elérése: a sejtes csontvelő a blastok aránya 5% alatt, periférás vérképben nincs blast, neutrophil granulocyták száma meghaladja 1000/ul, thr 100.000/ul Postremissziós kezelés Indukció alatt alkalmazott vagy hasonló szerek kombinációja, vagy egy citosztatikus szer adása, csontvelő transzplantáció Fenntartó kezelés Két éven át tartó kis dózisú per os citosztatikus kezelése (ALL, akut promyelocytás leukémiában) Kp. Idgerendszerre való terjedésnél irradiáció, intrathecalis kemotherápia ALL esetén here!!
APL (acut promyelocytas leukémia) Gyakran életet veszélyeztető vérzések miatt csupa-transz-retinsav (ATRA) Anthracyclin (idarubicin, daunorubicin) 6-mercaptopurin+metothtrexat Cytarabin (konszolidáció kezelése) Betegek 80% meggyogyulhat
Jó prognozisú nem APL Cytarabin+anthracyclin kombináció 7+3 kezelés (80% komplett remisszio) Cytarabin postremissziós kezelés (50% meggyógyul) 6-thiguoanin, etoposid Gentuzumab ozogamycin+ ATRA Csontvelő transzplantáció
Intermedier vagy rossz genetikájú betegek kezelése 7+3 kezelés Sok terápiarezisztens Csontvelő transzplantáció Palliativ kezelés
Idős betegek AML Beteg kora Általános állapota Genetikája Citosztatikus kezelést rosszul viselik a mellékhatások miatt Palliatív kezelés
Kiegészítő kezelések Transzfuzió Antimikróbás kezelés- antibiotikum, antifugális kezelés Thrombocyta transzfuziók Hemopoeticus növekedési faktorok
ALL B és T sejtes akut lymphoblastos leukémiák klonális megbetegedések, tumorsejtek éretlen differenciálatlan B vagy T sejt prekurzorokból származnak Kiindulhat csontvelőből érintik a perifériás vért vagy esetenként extramedullarisan Klinikai lefolyás során extramedullaris manifesztáció Heterogén citogenetikai profil, immunfenotipus, biológiai tulajdonság Lymphoblastok genotipusa és immunfenotipusa alapján alacsony, magas rizikójú Gyermekkorban gyakoribb akut leukémiák 75% 50 éves korban kezd emelkedni a gyakoriság
Tünettan-akut lymphoid leukémiák Érett vérsejtek csökkenése (pancytopénia) Anaemia Lázas állapot Infectio Vérzés Csontvelőfájdalom Gingiva-hyperplasia Bőr-nyirokcsomo-infiltratumok Meningealis leukémia Mediastinalis nycs megnagyobbodás VCS szindróma
Morphológia Perifériás vér lymphoblastok citológiai megjelenése változó Csontvelő: lymphoblastok teljesen kitöltik a csontvelőt, zsírvelő eltünik Időnként punctio sicca Nyirokcsomó alapszerkezet eltűnik, blastproliferáció
Morphológia Perifériás vér: kis vagy közepes nagyságú lymphoid sejtek-másfél, 2x nagyobbak a normális ly-nál Csontvelő: diagnózis döntően csontvelő biopsiára épül, lehet focalis,fde előrehaladott esetben diffúz Lép: a kóros sejtek a vörös pulpát infiltrálják, fehér pulpa atrophiás Érintheti a májat, lépet Tartarátrezisztens savanyú foszfatáz pozitivak (TRAP)
Citokémia Myeloperoxidáz negativ Sudánfekete csak igen ritkán pozitiv Alfa-natil-acetátészteráz változó mértékben pozitiv T lymphoblastok fokalis savanyú foszfatáz pozitivitás
Immunfenotipus, Genotipus B-ALL 4- csoport T-ALL 4 csoport 80-90% genetikai eltérés Hyperdiploid kromoszóma számok emelkedése
ALL kezelése Indukció alapja vincristin, anthraciklinek, szteroidok, l-aszparagináz 90% hematológiai remisszióba kerül, de csak 25-40% gyógyul meg Új szerek : TKI, rituximab, cladrinin, clofarabin, nelalabrin Acut érett B-sejtes leukémia-burkitt-50-60% gyogyulás, cychlophosphamid, metothrexat, cytarabin, steroid
Plazmasejtes daganatok B sejt differenciáció terminális fázisát érintik Monoklonális Ig termelés, szérum és vizelet elektroforézise során M komponens felszaporodás Szervi érintettség: medullaris, extramedullaris, leukémiás Laboratóriumi jelek: könnyű és/vagy nehézlánc szekréció
Klinikai megjelenés Anaemia Lyticus csontfolyamataok Hypercalaemia Veselégtelenség Immundeficiencia Csontfájdalom
Epidemiológia Időskor megbetegedése (60-70 év körül) Nyugati világban 4 új eset/100.000, de afroamerikaik között több mint 2x, Mo évente 300-350 új beteg Férfiakban valamivel gyakoribb Malignus hematológiai betegségek 10%- egyik leggyakoribb daganat Gyakorisága másfél szeresére emelkedett
Etiológia Pontos etiológia nem ismert Kockázati tényezők Tartós immunstimulus Immunbetegség Ionizáló sugárzás Kémiai égensek (dioxin, rovarirtók, gyomirtók, festékek, oldószerek) Virusok (HIV, HHV-8) Örökletes tényezők
Laboratóriumi vizsgálatok Gyorsult süllyedés (We: 100 felett) Vérkép, CRP, BUN, creatinin, LDH, albumin, HS, Ca, P, β2-mikroglobulin) Szérum és vizelet elektroforezis Csontvelői szaporulat Csontok radiológiai eltérései (koponya, gerinc) Monoklonalis fehérje szaporult M komponens Paraprotein megjelenése (nehézlánc: γα, ritkán δ,ε,μ, vagy egy tipusú könnyűlánc: κ vagy λ)
WHO osztályozás Plazmasejtes myeloma Nonszekrétroros myeloma Indolens myeloma Parászló myeloma Plazmasejtes leukémia Plasmocytoma Szolitzer csontplasmocytoma Extramedullaris plasmocytoma Immunglobulin-depoziciós betegségek Primer amyloidosis Szisztémás könnyű és nehézlánc-depoziciós betegségek Osteoscleroticus myeloma (POEMS-szindróma-polyneuropathia, organomegalia, endocrinopathia, monoklonalis gammopathia, bőreltérések) Nehézlánc betegségek Gamma-nehézlánc betegség Mű-nehézlánc betegség Alpha-nehézláns-betegség
Kezelés Csak aktív és progresszív szakban levő beteget kell kezelni Tünetmentes betegnél stabil állapot sokáig lehetséges Csonteltérés esetén kezelést meg kell kezdeni Primer indukciós kezelés Nagy dózisú kemoterápia és őssejtátültetés Fenntartó-konszolidáló kezelés
Indukciós kezelés Régen:Melphalan+prednisolon vagy cyclophosphamid+prednisolon Thalidomid Bortezomib Lenalidomid Nagy dózisú dexamethason
Nagy dózisú kemoterápia és őssejtáltültetés Nagy dózisú melphalan 65 éve alatt vagy jó állapotú 65 éve felett is őssejttranszplantáció
Fenntartó-konszolidációs kezelés Kis tumortömeg mellett lehet hatékony Cél a progresszióig eltelt idő meghosszabítása Myelotoxicus kezelés ellenjavallt Kortikoszteroid (kétnaponta 50 mg)-ritkán Alpha interferon-sok mellékhatás (1.5-3 MU sc) Thalidomid 50-200 mg Lenalidomid- költséges Bortezomib+thalidomid+dexamethason-költséges
Speciális kezelések Vesekárosodás Hypercalcaemia kezelése NSAID kerülni Transzfuzió Osteoporosis kezelése Hyperviscositás szindróma
CML Chronikus myeloproliferativ megbetegedés Pluripotens hemopeticus őssejt daganatos megbetegedése BCR/ABL fúziós gén által kódolt fehérjék fokozott tirozinkináz-aktivitása áll BCR/ABL génátrendeződés minden myeloid sejtben (ritkán lymphoid sejtvonal)
Előfordulás Középkorúak megbetegedése (50 év) 1-2 beteg 100.000 lakos Férfiakban másfélszer gyakoribb
Klinikai megjelenés Első fázisban véletlen diagnózis Splenomegalia Anaemia Hőemelkedés Éjszakai izzadás Fogyás, étvágytalanság Acut leukémia tünetei
Lefolyás Nyugodt, gyakran tünetmentesen zajló krónikus fázis 20-150 G/l fvs Különböző érési stádiumban levő neutrophilek Blastok aránya 10% alatt Absolut basophilia esetleg eosinophilia Thr szám normális vagy emelkedett 1 M, óriásthrombocyták Csontvelő hypercellularis/e 10:1 Hepato-splenomegalia- infiltráció Accelerált fázis- egyre több panasz Blastok aránya 10-19% Perifériás vérben basophil sejtek 20 % Thr szám 100.000 alatt Kezelésre nem reagáló 1 M feletti thr Kezelés ellenére fvs szám és/vagy lép méret nő A t(9;22) mellett egyéb klonális eltérések Végül blastos fázis- acut leukémiás kép Akut leukéiának megfelelő blast szaporulat Gyakran extramedullarisan
Citokémia Granulocyták AP csökkent (GAPA) Myeloperoxidáz pozitivak (accelerált fázisban elvesztik) Csontbiopsia kloracetát-észteráz pos
Immunfenotipus, Genotipus CD13, CD14, CD15m CD33 AG 95% hordozza a t(9;22)(q34;q11) reciprok kromoszomatranszlokációt 22-es chr Philadelphia chr Transzlokáció- 9-es chr hosszú karján fúzionál a 22 chr hosszú karján levő BCR génnel- kóros tirozin kináz aktivitás Gyakran csak FISH módszerrel
Kezelés Elsődleges cél a teljes gyógyulás Másodlagos cél hematológiai és citogenetikai válasz, progresszió megakadályozása Kezelést diagnózis felállításakor meg kell kezdeni Tirozin kináz- imatinib- Glivec Nilotinib, Dasatinib Korábban interferon +Ara-C Allogén csontvelőátültetés
CLL Érett B sejtes non-hodgkin- lymphomák (16 entitás) Különböző mértékben differenciált perifériás B sejtek daganatos megbetegedése B-sejtes chr lymphocytas leukémia (CLL) és kis lymphocytas lymphoma (SLL) prognosztikailag és klinikai megjelenése hasonló Csontvelőből indul ki, leukémiás vérkép alakul ki
Előfordulás 3.5/100.000, magyarországon évente 400 új beteg Férfiak/nők 1.5:1 Átlagéletkor a diagnóziskor 55 év Familiaris halmozódás
Klinikai megjelenés Tünetszegény 40 év felett 3%-ban mutathatók ki immunológiai és molekuláris eltérések, DE mégsem alakul ki a betegségbizonytalan jelentőségű monoklonális lymphocytosis Nyaki supraclaviculáris nyirokcsomó megnagyobbodás A betegség előrehaladásával több régióra is kiterjed Hepato-splenomegalia Anaemia, thrombotcytopénia, csak előrehalad esetben Hypogammaglobulinaemia, visszatérő fertőzések Gyakran vvt és thr elleni antitestek, de AIHA, ITP ritka Hosszantartó betegség esetén gyakoriak másodlagos daganatok
Prognosztikai tényezők- RAI klasszifikáció stadium tünetek Átlagos túlélés év Kis rizikójú 0 Lymphocytosis 15 Közepes rizikójú I. Lymphocytosis, lymphadenomegalia 9 II. Lymphocytosis, hepatoplenomegalia 5 Nagy rizikójú III. Lymphocytosis, anaemia IV. Lymphocytosis, thrombocytopénia 2 2
Morphológia Perifériás vér: abszolút lymphocytosis 5-500 G/l Kis kesekeny citoplazmájú, kerek magvú lymphocyta Prolymphocyták 2%-nál kevesebb Gumprecht rögök- károsodott lymphocyták szétkenődött maradványai Egyes esetben atipusos sejtek Csontvelő: infiltráció mértéke változó (10-90%), myeloperoxidáz negativ, infiltráció lehet noduláris, intersticiális, diffuz Nyirokcsomó: follicularis alapszerkezet eltűnik, lymphocyták infiltrálják Hepato/splenomegalia
Immunfenotipus, Genotipus CD5, CD19, CD20, CD23 Moniklonalis Ig könnyűlánc- gyakrannam kappa Zeta asszociált protein expressziója összefüggést mutat a prognózissal (tirozinkináz aktivitású fehérje) Heterogén genetikai szrveződést tekintve FISH technika- betegség prognózisa (12 chr triszomia, 6q21 deléció)
Transzformáció A betegek 5-30%-a éretlenebb lymphomává transzformálódik Prolymphocytás transzformáció Richter szindróma (diffúz nagy B sejtes lymphoma) Acut lymphobalstos leukémia Hodgkin-lymphoma
CLL kezelése Kis kockázatú betegek (ECOG0-1): go-go betegek- első vonalban erélyesen kezelendők Közepes kockázatú betegek(ecog: 2): slow-go, kezelés kevésbé erélyes Nagy kockázatú ECOG3-4: no-go- citoreductiv kezelés. Transzfuzió, GMCS-F
Kezelést indokló aktivációs jelek Csontvelő elégtelenség Masszív splenomegalia Autoimmun anemia vagy thrombocytopénia (steroid rezisztens) Tesúly csökkenése 10%, jelentős fáradtság, láz, éjszakai izzadás
Gyógyszeres kezelés-régebben Chlorambucil (CR csak 5-10%) Fludarabine- idősebb betegekben Cyclophosphamide- ritkán Kombinált kezelés COP (cyclophosphamide, oncovorin, prednisolon) CHOP ( doxorubicin, C+vincristin+prednisolon CAP (doxorubicin, prednisolon, C) Adenosis analógok Fludarabin (antimetabolit, DNS, RNS szintézis gátlás
CLL kezelés 2. CD 20 felszini antigénje ellen rituximab- csak nagy dózisban Rituximab+fludarabin Rituximab+fludarabine+cyclophosphamide Alemtutumabe (recombináns, humanizált IgG1 altipusú monokolonalis antitest, CD52 kötődik)- csak ha eddigi terápia nem sikeres ((Őssejtranszplantáció)) Új monoklonalis antitestek- ofatumumab, lumiliximab, R-lenolamid
Hajas sejtes leukémia Döntően a csontvelőt és a lépet érintő chronicus lymphoproliferativ megbetegedés Finom felszíni nyúlványokkal rendelkező CD11c/CD22/CD25/CD103 pozitív B sejtek daganatos proliferációja Ritka NHL lymphomák 2% Magyarországon évente 20 eset Középkorú férfiak (54 éve körül), férfiakban 4x gyakoribb