Systemás lupus erythematosus (SLE) Rheumatoid arthritis (RA) Scleroderma Myositisek Kevert kötőszöveti betegség Sjögren sy Arteritisek

Kötőszöveti (collagen-vascularis) betegségek Systemás lupus erythematosus (SLE) Rheumatoid arthritis (RA) Scleroderma Myositisek Kevert kötőszöveti betegség Sjögren sy Arteritisek

Kötőszöveti (collagen-vascularis) betegségek Systemás lupus erythematosus (SLE) Rheumatoid arthritis (RA) Scleroderma Myositisek Kevert kötőszöveti betegség Sjögren sy Arteritisek A dg-hoz nélkülözhetetlen a szerologiai vizsgálat eredménye

SLE DNS- és egyéb sejtmagellenes autoantitestek, valamint immuncomplexek (IC-ek) képződésével járó szisztémás betegség

SLE Nő : férfi = 9 : 1 Gyakoriság csúcsa: 20.-30. év között Lefolyás: kiújul - megnyugszik - kiújul Halálos lehet 10 éves túlélés: 70%

Pathomechanismus Elvesztődik az öntolerancia képessége immunválasz a saját antigének ellen Genetikai hajlam - fogékonysági allelt (HLA-DQ locust) hordozók - a komplement rendszer géndefektusai - az apoptosist szenvedett B-lymphocyták clearanceének a defektusa a DNS-t nem védi sejtmembrán, az immunrendszer idegenként azonosíthatja + környezeti tényezők együtt lupus

Pathomechanismus Aggraváló környezeti tényezők: oestrogenek (serkentik az antitest- képzést) virusfertőzés terhesség napfény gyógyszer

Pathomechanismus Polyclonalis B- és T-ly aktiváció A plasmasejtek IgG- és IgM-típusú autoantitesteket termelnek Serum: hypergammaglobulinaemia, keringő autoantitestek, IC-ek; complement 3 Szövetk vetkárosodás

Autoantitestek Sejtmag ellenes Sejtfelszín foszfolipidjei ellen Vér alakos elemei ellen SLE-re nem specifikus SLE-re specifikus

Anti-Nuclearis Antitestek (ANA) SLE-re nem specifikusak Érzékenység: 95% Indirekt IF technikával, sejtmagban gazdag szöveten

SLE-re specifikus autoantitestek Kettős spirálú DNS molekula ellen - nem érzékeny: 40-60% Ribonucleoprotein ellen (anti-smith) - nem érzékeny: 20-30% Histon ellen gyógyszer-kiváltotta SLE: 95%

Anti-foszfolipid autoantitestek A betegek 20-40%-ában Erekben visszatérő rögösödés Láb mélyvénás rögösödése PE Agyi artériás elzáródás emollitio Spontán vetélések Thrombocytopenia

Autoantitestek a vér alakos elemei ellen Anaemia reticulocytosis-sal (az auto-igg-vel fedett vvt-k fokozott megsemmisülése a lépben) és/vagy leukopenia (4000/mm 3 ) és/vagy thrombopenia (100000/mm 3 )

Immunpathológia: IgG, C3, DNS tartalmú IC-ek a kisarteriák, az arteriolák és a capillarisok falában

SLE szervi megjelenései 1. Bőrjelenségek Pillangó erythema az arcon Discoid hegesedés Napfényre érzékenység Alopecia areata: körülírt hajhullás Raynaud-jelenség

Pillangó erythema Dr. Husz Sándor, Bőrklinika

Discoid hegesedés Dr. Husz Sándor, Bőrklinika

Napfényre érzékenység: UV-fénynek kitett helyeken dermatitis Dr. Pokorny Gyula, Rheumatologia

Raynaud-jelenség A kéz- és a lábujjak kisarteriáiban IC vasculitis szűkül a lumen, a véráramlás : az ujjak elhalványodnak, szederjesek

SLE szervi megjelenései 1. Bőrjelenségek 2. Szájüregi fekélyek 3. Nem-erosiv polyarthritis főként a kéz, a térd, a boka izületeiben (az IC synovitis nem pusztítja el az az izületi porcot) 4. Haematológiai eltérések (anaemia, leukopenia, thrombocytopenia) 5. Lupus nephritis: IC-ek okozzák

A lupus nephritis formái a) Diffus LN: a gl-ok több, mint 50%-a beteg b) Focalis LN: a gl-ok kevesebb, mint 50%-a beteg c) Membranosus lupus NP

Aktív laesiók Diffus LN: FM kép Endocapillaris sejtdússág + capillaris necrosis + sejtes félholdak Drótkacs-laesio Hyalin thrombusok IC-ek Kezelhetők

Endocapillaris és mesangialis sejtdússág, interpositio PAS

Fibrinoid necrosis, GBM szakadás Jones-ezüst

PAS Sejtes félhold

Drótkacs-laesio: egybefolyó IC-ek subendothelialisan

Hyalin thrombus (IF: intracapillaris depositum) PAS

EM: elektrondenz depozitumok (nyíl) a mesangiumban és subendothelialisan

Diffus LN: FM kép Aktív laesiók Endocapillaris sejtdússág + capillaris necrosis + sejtes félholdak Drótkacs-laesio IC-ek Hyalin thrombusok Kezelhetők Sclerotizáló laesiók Glomeruláris hegesedés Fibrosus adhaesiók Fibrosus félholdak Nem kezelhetők

Segmentalis hegesedés, ill. fibrosus adhaesio Trikróm Jones

Diffus LN: klinikum Haematuria, proteinuria (nemritkán 3.5 g/d felett), hypertensio, azotaemia: nephroso-nephritis Ha a kezeléssel dacol: idült veseelégtelenség

Focalis LN Gócosan aktív, ill. sclerotizáló laesiók Haematuria, proteinuria Okozhat idült veseelégtelenséget

Membranosus lupus nephropathia FM: A kép primér membranosus NP-hoz hasonlít IF: az IC-ek C1q-t tartalmaznak Klinikum: nephrosis sy Viszonylagosan jó prognosis

SLE szervi megjelenései 6. KIR-i érintettség: anti-foszfolipid antitestek hozzák létre: a kiserekben intima proliferatio görcsroham, vagy psychosis 7. Serositis: IC-ek okozta fibrines pleuritis, pericarditis Steroidra nyomtalanul, vagy adhaesióval gyógyul 8. Libman-Sacks endocarditis: vegetatiók a billenyű tövében - steroidra gyógyul

SLE szervi megjelenései 9. Lymphadenomegalia, splenomegalia Arteriolákban IC vasculitis hagymalevél rajzolatú perivascularis fibrosis 10. Tüdőérintettség acut alveolitis- tüdővérzés idült - tüdőfibrosis

IC-okozta alveolitis: IgG-lerakódás az alveolusok basalis membranja mentén

IC-alveolitis: friss és régebbi tüdővérzés

Halálok SLE-ben Opportunista fertőzés az immunsuppressiv kezelés következményeként Veseelégtelenség Cerebralis lupus Tüdővérzés

Angioinvaziv Angoinvasiv aspergillosis aspergillosis SLE-s betegben

RA (polyarthritis chronica progressiva) Súlyos, az izületi porcot elpusztító arthritis + systemás érintettség (bőr, szív, erek, izmok, tüdő)

RA (polyarthritis chronica progressiva) Súlyos, az izületi porcot elpusztító arthritis + systemás érintettség (subcutis, erek, tüdő, stb.) Serologia: Rheuma faktor+ (RF; autológ IgG Fc része ellen termelődött IgM) - nem elég specifikus ACPA+ (Anti-Citrullinated Protein Antibody) - specificitás: 95%

RA Nő : férfi arány = 5:1 Gyakoriság csúcsa: 3.-4. évtizedben

Pathogenesis Genetikailag fogékony egyének (HLA-DRB1 *0401 és *0404 allelek) + Dohányzás + infectiv arthritis (EBV?, Borrelia?, mycoplasma?) CD4 T-sejt-közvetítette synovitis TNF +

Pathogenesis Genetikailag fogékony egyének (HLA-DRB1 *0401 és *0404 allelek) + környezeti hatások: dohányzás + infectiv arthritis (EBV?, Borrelia?, mycoplasma?) CD4 T-sejt-közvetítette synovitis TNF + polyclonalis B-sejt aktiváció autoantitestek (RF, APCA, ANA, stb.) A RF felerősíti a synoviális gyulladást, rheumatoid csomókat, vasculitist okoz

Az arthritis jellegzetességei Kis izületekben, így a kéz és a láb proximalis interphalangealis és metacarpophalangealis izületeiben alakul ki A nagy izületeket (boka, térd, csukló, könyök, váll) is megbetegítheti

Intraarticularis elváltozások Synovitis chronica villosa proliferativa A synovium kesztyűujjszerű gyulladásos proliferatiója A bolyhokat ly-k, pls-ek, ma-k, ng-k szűrik be A synovium felszínén fibrin

Intraarticularis elváltozások A gyulladásos szövetszaporulat kitölti az izületi üreget (fájdalom!!!!, mozgáskorlátozottság), rákúszik az ízfelszíni porcra (pannusképződés), elpusztítja a porcot (Rtg: erosiv arthritis)

RA: radiologiailag erosiv arthritis Prof. Pokorny Gyula, Rheumatologia

Pannus következményei Granulatiós szövetté alakul Elmeszesedik Az izfelszínek összecsontosodnak: ankylosis megszűnik az izület működése

Extraarticularis elváltozások Periarticularis lágyrészekben oedema + gyulladás: orsószerűen duzzadt izületek Periarticularis myositis izmok sorvadása A kéz kisizületei kalapácsszerű pozicióban, ulnaris deviatióban immobilizálódnak

Prof. Pokorny Gyula, Rheumatologia

Eltérések egyéb szervekben 1) Subcutan rheumatoid csomók a kar és a könyök extensor felszínén A betegek 25%-ánál észlelhetők FM: granulomatosus gyulladás, közepén fibrinoid necrosis

Eltérések egyéb szervekben 2) Acut necrotizáló arteritis (főleg kis arteriák): Raynaud-jelenség lábszáron idült fekély tápcsatornában erosiók

Eltérések egyéb szervekben 3) Fibrines pleuritis és/vagy pericarditis 4) Progressiv tüdőfibrosis

Tüdőfibrosis (lépesméztüdő)

Eltérések egyéb szervekben 5) Sjögren sy: szem- és szájszárazság 6) Anaemia 7) Lymphadenomegalia

Kórlefolyás 15-20 év alatt mozgásképtelenség AA-amyloidosis Gyógykezelés mellékhatásai Steroid: diabetes, osteoporosis, femurfej asepticus necrosisa, peptikus fekély Antirheumaticum (NSAID): peptikus fekély; erosiv gastritis Aranysók: membranosus NP

Halálok Intercurrens, nemritkán opportunista fertőzés a kezelés következményeként AA-amyloidosis veseelégtelenség Arteritis szövődménye Tüdőfibrosis légzési elégtelenség Ágyban fekvés szövődményei

Gyermekkori RA RF+; a betegek 80%-a kinövi 1-4 izület beteg (oligoarticularis - 50%) 5 vagy több izület beteg (polyarticularis -40%) Still-betegség (10%): heveny kezdet, arthritis, bőrpír, serositis, láz, leukocytosis, hepatosplenomegalia, lymphadenomegalia

RF-(seronegativ) spondylarthritisek 4 kórképet említünk

1) Spondylarthritis ankylopoietica Bechterew-kór; Marie-Strümpell betegség A HLA-B27 haplotípusú középkorú férfiakban alakul ki A csigolyák izületeinek és a sacroiliacalis izületnek az idült gyulladásos betegsége

1) Spondylarthritis ankylopoietica Következmény: az izületek csontos ankylosisa megszűnik a gerinc mozgása: flexio, rotatio Betegek 30%-ánál: arthritis egyebütt (csípő, térd, váll) Egyéb szövődmények: uveitis, aortitis, AA-amyloidosis

Bechterew kór: A gerincoszlop izületei és az anulus fibrosus elmeszesedett Pokorny Gyula, Rheumatologia

2) Reiter sy Az alsó végtagok és a csigolyák izületeiben arthritis + conjunctivitis + urethritis Megelőzi: tápcsatornai vagy urogenitalis fertőzés

3) Enteropathiás s arthritis Idiopathiás gyulladásos bélbetegséghez társul migráló polyarthritis (nagyizületek, csigolyák)

4) Psoriasishoz társult t arthritis Főként a kéz és a láb izületeiben; nem olyan súlyos, mint a RA

Scleroderma Excesszív fibrosis jön létre a bőrben + a tápcsatornában, a vesében, a tüdőben, a szívben, az izmokban Nő: férfi arány 3:1 40 év körül kezdődik

A bőrbetegség pathogenesise Bőr T- és B-sejt aktiváció Elindító tényező: nem ismert Bőr kisereiben endothelkárosodás Cytokinek, növekedési faktorok Lumenszűkület; ischaemia Fibroblast aktiváció, kollagénszintézis

Diffus scleroderma (systemás sclerosis) A cutan betegséghez korán viscerális érintettség társul; halálos Serologia: DNS topoizomeráz I-ellenes antitestek

Morfológia 1) Bőr Megvastagodott, feszes; főként a kezek, és az arc FM: dermalis fibrosis; az epidermis és a járulékos képletek sorvadtak

Prof. Pokorny Gyula, Rheumatologia

Sclerodermás beteg maszkszerű arca c cccc Prof. Pokorny Gyula, Rheumatologia

Nagymérvű dermalis fibrosis, a járulékos képletek eltűntek, az epidermis sorvadt.

Morfológia 2) Ujjak A kiserek obliterativ károsodása Raynaud-jelenség gangraena autoamputatio

Lábujjak lassan kialakuló gangraenája; autoamputatio Ondrik Zoltán, Fresenius Dialysis Állomás, Szeged

Morfológia 3) Izületek: nem-erosiv polyarthritis (főként a kezek) 4) Tápcsatorna: az izmos fal kollagenizációja; kisérobliteráció miatt kifekélyesedés. Oesophagus: motilitászavar dysphagia Vékonybelek: malabsorptio

Morfológia 5) Vese: aff. arteriolák: fibrinoid necrosis súlyos hypertensio, veseelégtelenség 6) Tüdő: kiserek fibrosisa IS fibrosis, lépesméztüdő

Morfológia 7) Szív: perivascularis ly-s beszűrődés, IS fibrosis; arrhythmiák 8) Izmok: IS fibrosis, izomrost degeneratio

Halálokok diffúz sclerodermában Hypertensiv krízis: - apoplexia cerebri - heveny bal kamra elégtelenség Veseelégtelenség Tüdőfibrosis: - idült jobb kamra elégtelenség - légzési elégtelenség

Lokalizált scleroderma Enyhe cutan érintettség (ujjak, arc) Pulmonalis hypertensio későn A kórlefolyás kedvező Serologia: anti-centromer antitestek

Myositisek Polymyositis Dermatomyositis Inclusiós test myositis

Felnőttekben Polymyositis Ismeretlen etiológiájú, cytotoxikus T ly-k által létrehozott myositis Serologia: hisztidil-t-rns szintetáz pozitivitás (érzékenység 25%)

Morfológia Korai elváltozások: ly-k szűrik be az izomrostok közötti interstitiumot és az endomysiumot izomrost necrosis Késői elváltozások: izomrost atrophia, interstitiumban: fibrosis, zsírsejtes infiltratio

Polymyositis: súlyos izomatrophia, fibrosis, lipomatosis

Klinikum Lappangva kialakuló kétoldali, szimmetrikus, kezdetben a proximalis izmokban jelentkező gyengeség és myalgia CK Egyre nehezebb a székből felkelni, a lépcsőn járni; dysphagia az esetek 1/3- ában

Kórjóslat Az immunsuppressiv th-ra nem reagáló esetekben: - ágyban fekvés szövődményei - légzőizom elégtelenség - exitus lethalis

Dermatomyositis Polymyositis + a felső szemhéjon bőrpír + szemkörüli oedema Gyermekekben, felnőttekben egyaránt jelentkezik

Dermatomyositis: a bőrpír a felső szemhéjra is ráterjed Pokorny Gyula, Rheumatologia

Dermatomyositis Felnőttek 40%-ában malignus daganat áll fenn (gyomor-, petefészek-, tüdőrák) Jell.: a ly-s beszűrődés az izomfasciculusok kiserei körül a legkifejezettebb

Inclusiós test myositis 50 év felett jelentkezik Myositis + a myocytákban fagyasztott metszeten gyűrűszerű vacuolumok (inklúziók) + az izomrostokban amyloid depositumok

ITM: endomysialisan ly-k A zárványtestek EM-pal megfigyelhetők

Klinikum Kezdetben a distalis izmok érintettek (m. quadriceps femoris, a csukló flexor izmai) Az izomgyengeség lehet aszimmetrikus CK: enyhén, állandóan emelkedett Dg.: biopsia a klinikailag érintett régióból Lassú progressio, halál: 15-20 év múlva

Kevert kötőszöveti betegség SLE: leukopenia, anaemia, láz, nycs, serositis, arthritis (Ø GN, KIR-érintettség) Scleroderma: Raynaud-jelenség, dysphagia Polymyositis ANA: +, ks-dns, anti-sm: - Dg.: U1RNP-ellenes antitest pozitivitás Steroid kitűnő hatású

Szerologiai markerek collagen-vascularis betegségekben: összefoglalás SLE: kettős spirálú-dns ellen, anti-sm RA: rheumatoid faktor, APCA Diffus scleroderma: anti-dns-topoizomeráz-i Lokalizált scleroderma: anti-centromér antitest Polymyositis: anti-hisztidil-t-rns szintetáz Kevert kötőszöveti betegség: U1RNP-ellenes antitest Sjögren sy: anti-ss-a, anti-ss-b Necrotizáló kisérvasculitis: ANCA